Спосіб ізомеризації семикарбазонових сполук

Реферат: Дійсний винахід належить до способу ізомеризації Z-ізомеру I-Z семикарбазонової сполуки загальної формули (І) в її Е-ізомер І-Е (R1)m O (R3)q N (R2)p C H2 N H N H , (І) де змінні у формулі (І) мають значення, як визначено в описі. UA 100067 C2 (12) UA 100067 C2 UA 100067 C2 Дійсний винахід належить до способу ізомеризації Z-ізомера I-Z семикарбазонівих сполук загальної формули I в їх E-ізомер I-E (R1)m O N C H2 N H (R3)q (I) N H (R2)p 5 10 15 де змінні у формулі I мають наступні значення: m, p і q кожен незалежно означають ціле число з 0, 1, 2, 3 або 4; 1 2 3 R , R , R кожен незалежно означають галоген; ОН; CN; NO2; C1-C6-алкіл, необов'язково заміщений C1-C4-алкоксигрупою, C1-C4-галоалкоксигрупою або C3-C6-циклоалкілом; C1-C6-галоалкіл; C3-C6-циклоалкіл; C1-C6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену C1-C4-алкоксигрупою або C3-C6-циклоалкілом; C1-C6-галоалкоксигрупу; C1-C6-алкілкарбоніл; C3-C6-циклоалкоксигрупу; C1-C6-алкоксикарбоніл або C1-C6-алкоксикарбонілоксигрупу. Семікарбазонові сполуки загальної формули I, відомі з EP-A-462456, ефективні як агенти для боротьби з шкідниками. Семікарбазони формули I мають два геометричні ізомери відносно C=N-подвійного зв'язку, а саме E-форму I-E і Z-форму I-Z. (R3)q (R3)q H N O N N H (R1)m 20 25 (I-E) O N H HN N (R1)m (R2)p При кімнатній температурі ці геометричні ізомери стабільні відносно E/Z-ізомеризації. Що стосується відповідної пестицидної активності цих сполук, E-форма I-E як правило, активніша, ніж Z-форма I-Z. Тому, сільськогосподарсько і комерційно прийнятні характеристики семикарбазонів I вимагають E/Z-співвідношення щонайменше 9 : 1 і переважно щонайменше 10 : 1. Сполуки формули I можуть бути одержані способом, проілюстрованому в наступній схемі: NH2 CH2 (R1)m (R2)p (IV) 35 40 (R3)q N O 30 (R2)p (I-Z) H2N-NH2 O=C=N CH2 (R1)m (III) (I) (R2)p (II) Цим способом утворюються істотні кількості небажаного Z-ізомера I-Z. Крім того, потрібні значні зусилля для досягнення бажаного E/Z-співвідношення. По-перше, потрібний тривалий час реакції для досягнення високого E/Z-співвідношення в гідразоновому прекурсорі II, необхідного для одержання бажаного E/Z-співвідношення в кінцевому продукті I. По-друге, кристалізація E-ізомера I-E у присутності Z-ізомера I-Z є трудомісткою й складною. Для того, щоб одержати високий вихід бажаного E-ізомера, деяка кількість Z-ізомера також має бути кристалізована з E-ізомером реакційної суміші. Так само, для того, щоб одержати бажане E/Zспіввідношення в кристалізованому продукті, буде потрібно низький вихід E-ізомера, для того, щоб небажаний Z-ізомер повністю розчинився разом з істотною кількістю E-ізомера в реакційній суміші. По-третє, перекристалізація виділеного продукту I, що містить значні кількості небажаного Z-ізомера з метою одержання бажаного E/Z-співвідношення також є трудомісткою й складною. Як і в разі кристалізації реакційної суміші, одержують або низьке кристалізаційне витягання, або високий вміст Z-ізомера в кінцевому продукті. Це передбачає ризики або виділення продукту з низьким виходом, або не одержання необхідного E/Z-співвідношення. WO 2005/047235 A1 розкриває спосіб ізомеризації семикарбазонів I в переважніший Eізомер у присутності йоду, який переважно проводять в твердій або розплавленій фазі. Незручністю даного способу є те, що великомасштабне виробництво E-збагачених 1 UA 100067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 семикарбазонів I вимагає спеціального і дорогого технологічного устаткування для підігрівання твердого матеріалу до бажаної температури. Крім того, застосування йоду не є привабливим з виробничої точки зору унаслідок токсичних і корозійних проблем. Наприклад, відходи йоду повинні розглядатися як токсичні відходи. Виходячи з цього, залишається необхідність надати спосіб ізомеризації Z-ізомера I в її Eізомер I-E, який більш підходящий на практиці і більш виправданий з екологічної і економічної точки зору. Несподівано, було знайдено, що Z-ізомер сполуки I може бути ізомеризований в E-ізомер I реакцією Z-форми I-Z або суміші геометричних ізомерів I-E і I-Z в присутності щонайменше однієї органічної кислоти. Це складає досить дивний результат, враховуючи той факт, що при одержанні гідразонового прекурсору II, прийнятні E/Z-співвідношення з метою застосування як пестициду кінцевого продукту I не може бути досягнуто у присутності органічних кислот. Таким чином, дійсний винахід належить до способу ізомеризації Z-ізомера I-Z сполуки загальної формули I, як визначено вище, в її E-ізомер I-E реакцією Z-ізомера I-Z або суміші геометричних ізомерів I-Z і I-E в присутності щонайменше однієї органічної кислоти. Органічною кислотою, застосовуваною в способі цього винаходу, в принципі, може бути будь-яка органічна кислота. Упереважному варіанті здійснення, органічна кислота вибрана з карбонових кислот і сульфонових кислот. Як використовується в цьому описі, термін "карбонові кислоти" належить до, напр., аліфатичних карбонових кислот і ароматичних карбонових кислот, кожна з яких може бути незаміщеною або заміщеною. Як використовується в цьому описі, термін "сульфонові кислоти" належить до, напр., аліфатичних сульфонових кислот і ароматичних сульфонових кислот, кожна з яких може бути незаміщеною або заміщеною. Переважно, органічна кислота вибрана з аліфатичних карбонових кислот, ароматичних карбонових кислот, аліфатичних сульфонових кислот, ароматичних сульфонових кислот і будьяких їх сумішей, в кожному випадку незаміщених або заміщених. Аліфатична карбонова кислота переважно вибрана з алкілкарбонових кислот, де алкільна група означає C1-C4-алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену. Переважніше, аліфатична карбонова кислота вибрана з алкілкарбонових кислот, де алкільна група означає C1-C4-алкіл, який може бути заміщений одним або більше атомами галогену, незалежно вибраних з фтору, хлору або брому (переважніше з хлору або фтору). Особливо переважно, коли аліфатична карбонова кислота вибрана з алкілкарбонових кислот, де алкільна група означає C1-C2-алкіл, заміщений 1-5 атомами фтору (також званий тут як "C1-C2-фторалкіл"). Прикладами вищезазначених аліфатичних карбонових кислот є мурашина кислота, оцтова кислота, хлороцтова кислота, хлордифтороцтова кислота, дихлороцтова кислота, дифтороцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота і будь-які їх суміші, трифтороцтова кислота є переважно. Ароматична карбонова кислота переважно вибрана з арилкарбонової кислоти, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C6-алкілу, C1-C6-галоалкілу, галогену або нітрогрупи. Переважніше, ароматична карбонова кислота вибрана з арилкарбонової кислоти, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C6-галоалкілу або галогену. У ще переважнішому варіанті здійснення, ароматична карбонова кислота вибрана з арилкарбонової кислоти, де арильна група означає феніл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C4-галоалкілу або галогену. У ще другом переважному варіанті здійснення, ароматична карбонова кислота вибрана з арилкарбонової кислоти, де арильна група означає феніл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C2-фторалкілу або хлору. У ще переважнішому варіанті здійснення, ароматична карбонова кислота вибрана з арилкарбонової кислоти, де арильна група означає феніл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C2-фторалкілу (особливо трифторoметилу) або хлору. Прикладами вищезазначених ароматичних карбонових кислот є бензойна кислота, oметилбензойна кислота, м-метилбензойна кислота, п-метилбензойна кислота, п-третбутилбензойна кислота, o-трифторoметил бензойна кислота, м-трифторoметил бензойна кислота, п-трифторoметил бензойна кислота, o-хлорбензойна кислота, м-хлорбензойна кислота, п-хлорбензойна кислота, o-нітробензойна кислота, м-нітробензойна кислота, пнітробензойна кислота і будь-які їх суміші. Переважні ароматичні карбонові кислоти включають бензойну кислоту, o-трифторoметилбензойну кислоту, м-трифторoметилбензойну кислоту, п 2 UA 100067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трифторoметилбензойну кислоту, о-хлорбензойну кислоту, м-хлорбензойну кислоту, пхлорбензойну кислоту і будь-які їх суміші. Переважніше, ароматична карбонова кислота вибрана з бензойної кислоти, м-трифторoметил бензойної кислоти, o-хлорбензойної кислоти, мхлорбензойної кислоти, п-хлорбензойної кислоти і будь-яких їх сумішей. Термін "арил" як використовується в цьому описі належить до ароматичної карбоциклічної групи, що має щонайменше одне ароматичне кільце (напр., феніл або біфеніл) або багато разів сконденсовані кільця, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним (напр., 1,2,3,4тетрагідронафтил, нафтил, антрил, або фенантрил), кожна з яких може бути заміщеною. Переважними аліфатичними сульфоновими кислотами є алкілсульфонові кислоти, де алкільна група означає C1-C4-алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену, особливо фтором. Переважніше, аліфатичні сульфонові кислоти вибрані з алкілсульфонових кислот, де алкільна група означає C 1-C2-алкіл, який є незаміщеним або заміщеним 1-5 атомами фтору. Підходящими аліфатичними сульфоновими кислотами є, наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота і трифторoметансульфонова кислота, метансульфонова кислота є переважною. Переважно, ароматична сульфонова кислота вибрана з арилсульфонових кислот, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C6-алкілу або галогену. Переважніше, ароматична сульфонова кислота вибрана з арилсульфонових кислот, де арильна група означає феніл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-C6-алкілу або галогену. Ще переважніше, що ароматична сульфонова кислота вибрана з арилсульфонових кислот, де арильна група означає феніл, який може бути незаміщеним або заміщеним від одного до трьох C1-C6-алкілами, переважно одним або двома C 1-C4-алкілами. Прикладами вищезазначених ароматичних сульфонових кислот є бензолсульфонова кислота, о-толуолсульфонова кислота, м-толуолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, 2,5-диметилбензолсульфонова кислота, 3,4-диметилбензолсульфонова кислота, м-ксилолсульфонова кислота, oетилбензолсульфонова кислота, м-етилбензолсульфонова кислота, п-етилбензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота і будь-які їх суміші. Переважними ароматичними сульфоновими кислотами є бензолсульфонова кислота і п-толуолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота є найбільш переважною. У переважному варіанті здійснення, органічна кислота вибрана з алкілкарбонових кислот, де алкільна група означає C1-C4-алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену, арилкарбонової кислоти, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-C6-алкілу, C1-C6галоалкілу, галогену або нітрогрупи, алкілсульфонової кислоти, де алкільна група означає C 1C4-алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену і арилсульфонової кислоти, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-C6-алкілу або галогену. У іншому переважному варіанті здійснення, органічна кислота вибрана з таких кислот, як мурашина кислота, оцтова кислота, хлороцтова кислота, хлордифтороцтова кислота, дихлороцтова кислота, дифтороцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, бензойна кислота, o-метилбензойна кислота, м-метилбензойна кислота, п-метилбензойна кислота, п-трет-бутилбензойна кислота, o-трифторoметил бензойна кислота, м-трифторoметил бензойна кислота, п-трифторoметил бензойна кислота, o-хлорбензойна кислота, мхлорбензойна кислота, п-хлорбензойна кислота, o-нітробензойна кислота, м-нітробензойна кислота, п-нітробензойна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, трифторoметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, о-толуолсульфонова кислота, м-толуолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, 2,5-диметилбензолсульфонова кислота, 3,4-диметилбензолсульфонова кислота, м-ксилолсульфонова кислота, оетилбензолсульфонова кислота, м-етилбензолсульфонова кислота, п-етилбензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота і будь-які їх суміші. У ще переважнішому варіанті здійснення, органічна кислота вибрана з таких кислот, як трифтороцтова кислота, бензойна кислота, м-трифторoметилбензойна кислота, o-хлорбензойна кислота, м-хлорбензойна кислота, п-хлорбензойна кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і будь-які їх суміші. Як правило, для досягнення ізомеризації потрібний щонайменше 0.05 мас. %, переважно щонайменше 0.1 мас. % або переважніше щонайменше 0.2 мас. % щонайменше однієї органічної кислоти, в перерахунку на загальну масу сполуки I. У практичних цілях, кількість органічної кислоти не повинна як правило перевищувати 5 мас. %, особливо не більше 2 мас. % і особливо не більше 1 мас. %, у перерахунку на загальну масу сполуки I. У переважному 3 UA 100067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті здійснення, органічна кислота застосовується в кількості від 0.1 до 5 мас. %, у перерахунку на загальну масу сполуки I. Переважніше, органічна кислота застосовується в кількості від 0.1до 2 мас. %, у перерахунку на загальну масу сполуки I. Переважнішим є, коли спосіб цього винаходу проводять в присутності від 0.1 до 1 мас. % органічної кислоти, в перерахунку на загальну масу сполуки I. Температура, при якій проводять спосіб цього винаходу, має бути щонайменше 30 °C, переважно щонайменше 40 °C і переважніше щонайменше 45 °C. Спосіб цього винаходу переважно проводять при температурах нижче 110 °C, особливо нижче 90 °C і найпереважніше нижче 80 °C. Особливо переважним є, коли ізомеризацію проводять при температурах в діапазоні від 40 °C до 90 °C, особливо в діапазоні від 45 °C до 80 °C і особливо в діапазоні від 45 °C до 70 °C. Зручно, коли в ізомеризації концентрацію і температуру вибирають таким чином, що одержуваний E-ізомер I-E постійно відділяють від реакційного середовища. Спосіб винаходу може бути виконаний при використанні майже чистого Z-ізомера (E/Zспіввідношення 5:95) як вихідний матеріал. У переважному варіанті здійснення дійсного винаходу, суміш геометричних ізомерів I-E і I-Z, що має E/Z-співвідношення, яке змінюється від 1:1 до 15:1, переважно від 2:1 до 15:1 і особливо від 3:1 до 10:1, застосовується як вихідний матеріал. Як правило, ізомеризацію сполуки I проводять до тих пір, поки E/Z співвідношення не складе щонайменше 30:1, переважно щонайменше 50:1 і переважніше щонайменше 80:1. Час реакції, який необхідний для досягнення бажаного E/Z-співвідношення змінюється залежно від кількості і типу органічної кислоти, яка застосовується, і знаходиться в діапазоні від 1 до 20 год., переважно від 1 до 15 год. і переважніше від 2 до 10 год. Ізомеризацію можна проводити в інертному органічному розчиннику або розбавнику. Підходящими органічними розчинниками є ароматичні розчинники, такі як бензол, толуол, ксилоли (тобто м-ксилол, о-ксилол, п-ксилол, і будь-які їх суміші), хлорбензол і дихлорбензол; ациклічні прості ефіри, такі як діетиловий ефір і метил-трет-бутиловий ефір; аліциклічні ефіри, такі як тетрагідрофуран і діоксан; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол і нбутанол; кетон, такі як ацетон і метилетилкетон; нітрил, такі як ацетонітрил і пропіонітрил; карбонати, такі як диметилкарбонат, діетилкарбонат, етиленкарбонат і пропіленкарбонат; аліфатичні і аліциклічні вуглеводні, такі як гексан, ізогексан, гептан і циклогексан; і суміші вищезазначених розчинників. Переважними розчинниками є вищезазначені ароматичні розчинники, особливо алкілбензоли і ще переважніше алкілбензоли, які заміщені однією, двома або трьома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 3 атомів вуглецю, особливо толуол, ксилоли і суміші вищезазначених розчинників, які містять щонайменше 50 % за об'ємом вищезазначених ароматичних розчинників. Для того, щоб провести ізомеризацію в інертному органічному розчиннику або розбавнику, Z-ізомер I-Z або суміш геометричних ізомерів I-E і I-Z може бути розчинена або суспендована в підходящому розчиннику або суміші розчинників і введена в реакцію в присутності щонайменше однієї органічної кислоти, визначеної вище. Особливо переважно, що ізомеризацію проводять в суспензії Z-ізомера I-Z або суміші геометричних ізомерів I-E і I-Z в будь-якому з вищезазначених органічних розчинників або будь-яких їх сумішах. Вказана суспензія може також містити органічну кислоту. Переважно, до суспензії додають органічну кислоту, оскільки це робить можливою швидку і ефективну ізомеризацію. Також можливо провести ізомеризацію або в реакційній суміші, одержаній в реакції гідразона II і ізоціаната III або в маточному розчині, одержаному після кристалізації сполуки I з реакційної суміші. Для того, щоб одержати E-ізомер I-E, необов'язково разом з невеликою кількістю Z-ізомера I-Z, ізомеризацію суміші проводять звичайним способом. Переважно, ізомер I-E, необов'язково разом з невеликою кількістю ізомеру I-Z (як правило, не більше ніж 5 мас. %) виділяють з рідкої реакційної суміші кристалізацією або висадженням. Кристалізація або висадження може бути досягнута або охолоджуванням і/або концентрацією рідкої реакційної суміші і/або додаванням інертного розчинника, який зменшує розчинність сполуки I в реакційній суміші. Підходящим розчинниками для пониження розчинності сполуки I є аліфатичні або аліциклічні вуглеводні, такі як гексан, гептан, ізогексан і циклогексан. Ізомеризацію I-Z можна також проводити без розчинника або розбавника. Іншими словами, ізомеризацію Z-ізомера I-Z проводять в твердій фазі або в розплаві. Так, тверду або розплавлену сполуку I-Z або тверду або розплавлену суміш геометричних ізомерів I-E і I-Z вводили в реакцію з щонайменше однією органічною кислотою, визначеною вище. Після досягнення бажаної міри ізомеризація, щонайменше одна органічна кислота може бути просто 4 UA 100067 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 видалена сублімацією, напр., збільшенням температури і/або застосуванням зниженого тиску. Залишок, що зазвичай містить лише сполуку I, має збільшене E/Z-співвідношення відносно вихідного матеріалу і необов'язково містить домішки, які були у вихідному матеріалі. Залишок зазвичай не містить інших додаткових домішок. Вихідними матеріалами ізомеризації у відсутності розчинника або розбавника можуть бути чистий Z-ізомер або суміші геометричних ізомерів I-E і I-Z. Прикладами таких сумішей є кристалічні продукти, які не відповідають необхідному E/Z-співвідношенню, і залишок, одержаний з маткового розчину кристалізації сполук I під час роботи при одержанні сполук I. Органічні фрагменти, згадані в наведених вище змінних, - як термін галоген - є збиральними термінами для окремо перерахованих індивідуальних членів груп. Приставка C n-Cm вказує в кожному випадку можливе число атомів вуглецю в групі. Термін галоген означає в кожному випадку фтор, бром, хлор або йод, переважно фтор, бром або хлор і особливо фтор або хлор. Прикладами інших значень є: Термін "C1-C6-алкіл" як використовується в цьому описі і алкільні фрагменти C1-C6алкоксигрупи, C1-C6-алкоксикарбонілу, C1-C6-алкілкарбонілу, і C1-C6-алкоксикарбонілоксигрупи належить до насиченої розгалуженої або нерозгалуженої вуглеводневої групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, особливо від 1 до 4 вуглецевих груп, наприклад, метил, етил, пропіл, 1метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-1метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл. C1-C4-алкіл означає наприклад метил, етил, пропіл, 1метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил. У C1-C6-алкілі один водень може бути заміщений радикалом, вибраним з C 1-C4алкоксигрупи, C1-C4-галоалкоксигрупи і C3-C6-циклоалкілу. Термін "C1-C6-галоалкіл" як використовується в цьому описі належить до розгалуженої або нерозгалуженої насиченої алкільної групи, що має 1-6 атомів вуглецю (як згадано вище), де деякі або всі атоми водню в цих групах можуть бути заміщені атомами галогену, як згадано вище, наприклад C1-C4-галоалкіл, такий як хлорoметил, бромметил, дихлорoметил, трихлорoметил, фторoметил, дифторoметил, трифторoметил, хлорoфторoметил, дихлорoфторoметил, хлордифторoметил, 1-хлорoетил, 1-брометил, 1-фторoетил, 2-фторoетил, 2,2-дифторoетил, 2,2,2-трифторoетил, 2-хлорo-2-фторoетил, 2-хлорo-2,2-дифторoетил, 2,2дихлорo-2-фторoетил, 2,2,2-трихлорoетил, пентафторoетил тощо. Термін "C1-C2-фторалкіл" як використовується в цьому описі належить до C1-C2-алкілу, який несе 1, 2, 3, 4 або 5 атомів фтору, наприклад дифторoметил, трифторoметил, 1-фторoетил, 2фторoетил, 2,2-дифторoетил, 2,2,2-трифторoетил, 1,1,2,2-тетрафторoетил або пентафторoетил. Термін "C1-C6-алкоксигрупа" як використовується в цьому описі і алкоксифрагменти C1-C6алкоксикарбонілу, і C1-C6-алкоксикарбонілоксигрупи належить до розгалуженої або нерозгалуженої насиченої алкільної групи, що має 1-6 атомів вуглецю (як згадано вище), які приєднані через атом кисню до залишку молекули. Приклади включають метоксигрупу, етоксигрупу, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, н-бутоксигрупу, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2, OC(CH3)3, н-пентоксигрупу, 1-метилбутоксигрупу, 2-метилбутоксигрупу, 3-метилбутоксигрупу, 1,1диметилпропоксигрупу, 1,2-диметилпропоксигрупу, 2,2-диметил-пропоксигрупу, 1етилпропоксигрупу, н-гексоксигрупу, 1-метилпентоксигрупу, 2-метилпентоксигрупу, 3метилпентоксигрупу, 4-метилпентоксигрупу, 1,1-диметилбутоксигрупу, 1,2диметилбутоксигрупу, 1,3-диметилбутоксигрупу, 2,2-диметилбутоксигрупу, 2,3диметилбутоксигрупу, 3,3-диметилбутоксигрупу, 1-етилбутоксигрупу, 2-етилбутоксигрупу, 1,1,2триметилпропоксигрупу, 1,2,2-триметилпропоксигрупу, 1-етил-1-метилпропоксигрупу, 1-етил-2метилпропоксигрупу тощо. У C1-C6-алкоксигрупі один водень може бути заміщений радикалом, вибраним з C 1-C6алкоксигрупи і C3-C6-циклоалкілу. Термін "C1-C6-галоалкоксигрупа" як використовується в цьому описі належить до C1-C6алкоксигрупи, як згадано вище, яка частково або повністю заміщена фтором, хлором, бромом і/або йодом, тобто, наприклад, C1-C6-галоалкоксигрупи такі як хлорoметоксигрупа, дихлорoметоксигрупа, трихлорoметоксигрупа, фторoметоксигрупа, дифторoметоксигрупа, трифторoметоксигрупа, хлорoфторoметоксигрупа, дихлорoфторoметоксигрупа, хлордифторoметоксигрупа, 2-фторoетоксигрупа, 2-хлорoетоксигрупа, 2-брометоксигрупа, 2йодетоксигрупа, 2,2-дифторoетоксигрупа, 2,2,2-трифторoетоксигрупа, 2-хлорo-2 5 UA 100067 C2 5 10 15 20 25 фторoетоксигрупа, 2-хлорo-2,2-дифторoетоксигрупа, 2,2-дихлорo-2-фторoетоксигрупа, 2,2,2трихлорoетоксигрупа, пентафторoетоксигрупа, 2-фторoпропоксигрупа, 3-фторoпропоксигрупа, 2,2-дифторoпропоксигрупа, 2,3-дифторoпропоксигрупа, 2-хлорoпропоксигрупа, 3хлорoпропоксигрупа, 2,3-дихлорoпропоксигрупа, 2-бромпропоксигрупа, 3-бромпропоксигрупа, 3,3,3-трифторoпропоксигрупа, 3,3,3-трихлорoпропоксигрупа, 2,2,3,3,3пентафторoпропоксигрупа, гептафторoпропоксигрупа, 1-(фторoметил)-2-фторoетоксигрупа, 1(хлорoметил)-2-хлорoетоксигрупа, 1-(бромметил)-2-брометоксигрупа, 4-фторoбутоксигрупа, 4хлорoбутоксигрупа, 4-бромбутоксигрупа, нонафторoбутоксигрупа, 5-фторo-1-пентоксигрупа, 5хлорo-1-пентоксигрупа, 5-бром-1-пентоксигрупа, 5-йод-1-пентоксигрупа, 5,5,5-трихлорo-1пентоксигрупа, ундекафторoпентоксигрупа, 6-фторo-1-гексоксигрупа, 6-хлорo-1-гексоксигрупа, 6-бром-1-гексоксигрупа, 6-йод-1-гексоксигрупа, 6,6,6-трихлорo-1-гексокси або додеканфторoгексоксигрупа, особливо хлорoметоксигрупа, фторoметоксигрупа, дифторoметоксигрупа, трифторoметоксигрупа, 2-фторoетоксигрупа, 2-хлорoетоксигрупа або 2,2,2-трифторoетоксигрупа. Термін "C3-C6-циклоалкіл" як використовується в цьому описі належить до циклоаліфатичного радикалу, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, такому як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільний радикал може бути незаміщеним або може нести 1-6 C1-C4 алкільних радикалів, переважно метильний радикал. Як правило, ізомеризацію можна проводити для будь-яких сполук формули I. У переважному варіанті здійснення винаходу змінні m, p і q кожні дорівнюють 1. 1 2 3 Переважні радикали R , R , R кожен незалежно означають галоген, CN, C1-C6-алкіл, C1-C61 галоалкіл, C1-C6-алкоксигрупу або C1-C6-галоалкоксигрупу. Переважніше R означає галоген або 2 3 C1-C4-галоалкіл, особливо CF3, R означає CN і R означає C1-C4-галоалкоксигрупу, особливо OCF3. 1 Прикладом особливо переважної сполуки I є сполука, де R означає CF3, розташований в 32 положенні фенільного кільця, R означає CN, розташований в 4-положенні фенільного кільця і 3 R означає OCF3, розташований в 4-положенні фенільного кільця. Ця сполука названа як I.1, ізомери названі як I.1-E і I.1-Z: F3CO H N O N N H O OCF3 N H HN N N F3C (I.1-E) 30 35 40 45 50 55 N F3C (I.1-Z) Спосіб дійсного винаходу дозволяє зручну ізомеризацію Z-ізомера I-Z в її E-ізомер I-E. Ізомеризація зазвичай дає високе E/Z-співвідношення, яке перевищує 95 : 5, переважно 97 : 3 і переважніше 98 : 2. Не утворюються значні кількості побічних продуктів, тобто вихід сполук I складає > 99 %. Таким чином, спосіб дійсного винаходу може бути застосований, аби спростити одержання сполук I з бажаним E/Z-співвідношенням ≥ 9 : 1 і збільшити загальний окремий вихід, який особливо вигідний з економічної точки зору. Комбінації конкретних або переважних варіантів здійснення з іншими конкретними або переважними варіантами здійснення входять в об'єм дійсного винаходу. Наступні приклади призначені для ілюстрації дійсного винаходу без обмеження його об'єму. Приклад 1: Обробка сирої сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1, птолуолсульфоновою кислотою в толуолі 2 г порошку, що містить 90 мас.-% сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1 (згідно визначенню ВЕРХ, шляхом визначення площа- %) суспендували в 3.5 г толуолу разом з 0.1 г птолуолсульфонової кислоти і одержану суспензію нагрівали до 50 °C протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Залишок на фільтрі промивали 10 г циклогексану. Таким чином, одержано 18 г вологого осаду. E/Z співвідношення визначали за допомогою ВЕРХ, 204:1 (визначали площа- %). Приклад 2: Обробка сирої сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1, птолуолсульфоновою кислотою в о-ксилолі 2 г порошку, що містить 90 мас.-% сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1 (згідно ВЕРХ, визначали площа- %) суспендували в 3.5 г о-ксилолу разом 0.1 г п-толуолсульфонової кислоти і одержану суспензію нагрівали до 50 °C протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Залишок на фільтрі промивали 10 г циклогексану. таким чином одержано 1.8 г вологого осаду. E/Z співвідношення визначали за допомогою ВЕРХ, 54 : 1 (визначали площа- %). 6 UA 100067 C2 5 10 15 20 25 Приклад 3: Обробка сирої сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1, бензойною кислотою в толуолі 2 г порошку, що містить 90 мас.-% сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1 (згідно ВЕРХ, визначали площа- %) суспендували в 3.5 г толуолу разом з 0.1 г бензойної кислоти і одержану суспензію нагрівали до 50 °C протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Залишок на фільтрі промивали 10 г циклогексану. Таким чином, одержано 1.8 г вологого осаду. E/Z співвідношення визначали за допомогою ВЕРХ, 103 : 1 (визначали площа%). Приклад 4: Обробка сирої сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1, бензойною кислотою в о-ксилолі 2 г порошку, що містить 90 мас.-% сполуки I.1, що має E/Z-співвідношення 4.8 : 1 (згідно ВЕРХ, визначали площа- %) суспендували в 3.5 г о-ксилолу разом з 0.1 г бензойної кислоти і одержану суспензію нагрівали до 50 °C протягом 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували і фільтрували. Залишок на фільтрі промивали 10 г циклогексану. Так одержали 1.9 г вологого осаду. E/Z співвідношення визначали за допомогою ВЕРХ, 24:1 (визначали площа- %). Приклад 5: Обробка реакційної суміші сполуки I.1, одержаної з відповідного гідразону II.1 1 2 (тобто гідразону II, де R означає CF3, розташований в 3-позиції фенільного кільця і R означає 3 CN, розташований в 4-позиції фенільного кільця) і ізоціанату III.1 (тобто ізоціанат III, де R означає OCF3, розташований в 4-позиції фенільного кільця) з п-толуолсульфоновою кислотою. Після взаємодії 217 ммоль гідразону II.1 з надлишком ізоціанату III.1 при 90 °C у 180 г толуолу і руйнування надлишку ізоціанату III.1 додаванням метанолу, реакційну суміш охолоджували до 50 °C. Під час охолоджування продукт випадає. Зразок для ВЕРХ аналізу (визначали мас.- %) був взятий з реакційної суміші безпосередньо перед додаванням птолуолсульфонової кислоти. До реакційної суміші потім додавали 243 міліграм птолуолсульфонової кислоти і суміш витримували при 50 °C протягом 18.5 год. З цієї суміші були узяті зразки для аналізу ВЕРХ (визначали мас.- %) в різні інтервали часу після додавання птолуолсульфонової кислоти. Результати представлені в наступній таблиці: Час* (год.) 0 1.0 2.5 3.5 5.0 Кількість I-E (мас.- %) 3.5 1.14 0.43 0.39 0.39 Кількість I-E (мас.- %) 30.2 34.1 33.6 33.8 33.6 E/Z-співвідношення 8.0:1 30.1:1 77.8:1 87.7:1 87.2:1 * після додавання п-толуолсульфонової кислоти 30 35 Суміш охолоджували до 10 °C і витримували при цій температурі протягом 6 год. Продукт фільтрували, промивали 87 г толуолу і сушили під вакуумом при 80 °C. Вихід: 101 г сполуки I.1 (I-E: 97.5 мас.-%; I-Z: 0.6 мас.-%), тобто 90 % від теоретичного. У наведених вище прикладах 1-5, визначення високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) проводили, застосовуючи наступні умови: колонка: Machery Nagel, CC 150/4,6 Kromasil, 100-3,5 C8; температура камери: 35 °C, елюент: ацетонітрил/вода (забуферений до pH 2.4; 0.05 % трифтороцтова кислота/аміак) градієнт; швидкість потоку: 0.4 мл/хв, детектування: УФ 235 нм ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. Спосіб ізомеризації Z-ізомеру Ι-Ζ сполуки загальної формули І в її Е-ізомер I-Е (R1)m O (R3)q N (R2)p C H2 N H N H , (I) де m, p і q кожен незалежно означають ціле число 0, 1, 2, 3 або 4; 7 UA 100067 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 3 R , R , R кожен незалежно означають галоген; ОН; CN; NO2; С1-С6-алкіл, необов'язково заміщений С1-С4-алкоксигрупою, С1-С4-галоалкоксигрупою або С3-С6циклоалкілом; С1-С6-галоалкіл; С3-С6-циклоалкіл; С1-С6-алкоксигрупу, необов'язково заміщену С1-С4-алкоксигрупою або С3-С6-циклоалкілом; С1-С6-галоалкоксигрупу; С1-С6-алкілкарбоніл; С3-С6-циклоалкоксигрупу; С1-С6-алкоксикарбоніл або С1-С6-алкоксикарбонілоксигрупу; вказаний спосіб, включає реакцію Z-ізомеру Ι-Ζ або суміші стереоізомерів Ι-Ζ і I-Е в присутності щонайменше однієї органічної кислоти. 2. Спосіб за п. 1, в якому органічна кислота вибрана з карбонових кислот і сульфонових кислот. 3. Спосіб за п. 1 або п. 2, в якому органічна кислота вибрана з аліфатичних карбонових кислот, ароматичних карбонових кислот, аліфатичних сульфонових кислот, ароматичних сульфонових кислот і будь-яких їх сумішей, в кожному випадку незаміщених або заміщених. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, в якому органічна кислота вибрана з алкілкарбонових кислот, де алкільна група означає С1-С4-алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену, арилкарбонових кислот, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С 1-С6-алкілу, С1-С6галоалкілу, галогену або нітрогрупи, алкілсульфонових кислот, де алкільна група означає С 1-С4алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену, і арилсульфонових кислот, де арильна група є незаміщеною або заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними з С1-С6-алкілу або галогену. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому органічна кислота вибрана з кислот таких як мурашина кислота, оцтова кислота, хлороцтова кислота, хлордифтороцтова кислота, дихлороцтова кислота, дифтороцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота, бензойна кислота, о-метилбензойна кислота, м-метилбензойна кислота, п-метилбснзойна кислота, птрет-бутилбензойна кислота, о-трифторометил бензойна кислота, м-трифторометил бензойна кислота, п-трифторометил бензойна кислота, о-хлорбензойна кислота, м-хлорбензойна кислота, п-хлорбензойна кислота, о-нітробензойна кислота, м-нітробензойна кислота, пнітробензойна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, трифторометансульфонова кислота, бензол сульфонова кислота, о-толуолсульфонова кислота, м-толуолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, 2,5диметилбензолсульфонова кислота, 3,4-диметилбензолсульфонова кислота, мксилолсульфонова кислота, о-етилбензолсульфонова кислота, м-етилбензолсульфонова кислота, п-етилбензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота і будь-які їх суміші. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, в якому органічна кислота вибрана з кислот таких як трифтороцтова кислота, бензойна кислота, м-трифторометилбензойна кислота, о-хлорбензойна кислота, м-хлорбензойна кислота, п-хлорбензойна кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і будь-які їх суміші. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, в якому органічну кислоту застосовують в кількостях від 0,1 до 5 мас. % у перерахунку на загальну масу сполуки загальної формули І. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, в якому ізомеризацію проводять в інертному органічному розчиннику або розріджувачі. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, в якому реагує суміш ізомерів I-Z і І-Е, що має E/Zспіввідношення в межах від 15:1 до 1:1. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, в якому ізомеризацію проводять при температурі, що змінюється від 40 °С до 90 °С. 1 2 3 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, в якому у формулі І m, p і q кожен рівні 1 і R , R , R кожен незалежно означають галоген, CN, С1-С6-алкіл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкоксигрупу або С1-С6галоалкоксигрупу. 1 12. Спосіб за п. 11, в якому у формулі І R означає CF3, розташований в 3-положенні фенільного 2 3 кільця, R означає CN, розташований в 4-положенні фенільного кільця і R означає OCF3, розташований в 4-положенні фенільного кільця. 8 UA 100067 C2 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9