Комбінований лікарський засіб анксіолітичної, стрес-протективної, ноотропної і антиоксидантної дії

Реферат: UA 112513 C2 (12) UA 112513 C2 Винахід стосується комбінованого лікарського засобу анксіолітичної, стрес-протективної, ноотропної та антиоксидантної дії і містить триптофан і тіотриазолін. UA 112513 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується фармації і медицини, і може бути використаним у фармацевтичній промисловості при виготовленні медикаментозних засобів із комбінованим складом активних компонентів, які застосовуються для лікування і профілактики захворювань центральної нервової системи, що супроводжуються такими станами організму, як тривога, занепокоєння, страх, емоційне напруження, в основі яких лежить стрес. Також дія пропонованого засобу буде спрямована на усунення психосоматичних розладів при неврозах, неврозоподібних станах, абстиненції, алкоголізмі, наркоманії. Зменшення тривалості, а також погіршення якості життя прямо пов'язане зі збільшенням кількості хворих із захворюваннями ЦНС, в етіогенезі яких лежить стрес [10]. У зв'язку з цим, розробка засобів для фармакологічної корекції емоційного стресу є однією з актуальних задач сучасної медицини. Відомо [1,2,10,11], що однією з ланок патогенезу емоційного стресу є гіперпродукція активних форм кисню (АФК) біоенергетичними і нейрохімічними системами головного мозку. Надлишок АФК в умовах антиоксидантної недостатності призводить до окислювальної модифікації ліпідів, нуклеїнових кислот і білків. Окислювальна модифікація білкових фрагментів рецепторів, іонних каналів, синаптичних структур нейрону призводить до порушення генерації, утворення, провідності нервового імпульсу, порушує синаптичну передачу і, як наслідок, призводить до погіршення когнітивно-мнестичних функцій головного мозку [1,2,13]. Відомо також, що під дією АФК в клітині відбувається активація експресії редоксчутливих генів, одні з яких необхідні для захисту клітин від токсичних ефектів окисного стресу, а інші, при надлишку АФК, ініціюють апоптоз [1,15]. У зв'язку з вищевикладеним, перспективним напрямком фармакокорекції стресу і його наслідків є застосування антиоксидантів, ноотропів, анксіолітиків [2,3]. Широке застосування в клінічній практиці в якості стреспротекторів і анксіолітиків знайшли структурні аналоги нейротрансмітерів - Ноофен, гліцин, ГАМК, триптофан [2]. Останнім часом також простежується тенденція створення комбінованих лікарських засобів з ноотропною дією, здатних відновлювати порушені мнестичні і розумові функції, знижувати неврологічні дефіцити, а також захищати мозок і підвищувати резистентність організму до екстремальних впливів. Однак сучасний арсенал анксіолітичних, ноотропних, стрес-протекторних, антиоксидантних засобів не завжди відповідає всім вимогам клініцистів. Найчастіше такі препарати призначаються у вигляді окремих лікарських форм, що призводить до поліпрагмазії, знижує комплаєнс пацієнтів. Іноді препарати бувають недостатньо ефективними. Все це обумовлює необхідність створення нових комбінованих високоефективних і малотоксичних препаратів, які б поєднували в собі позитивні ефекти активних діючих речовин або ж навіть посилювали б їх терапевтичний ефект. Відомий комбінований препарат Тіоцетам, який в своєму складі містить тіотриазолін і пірацетам (0,05 г тіотриазоліну і 0,2 г пірацетаму). Препарат має виражену антиоксидантну, протиішемічну, ноотропну і церебропротектівну дію [2,6,8,9]. Однак Тіоцетам не володіє анксіолітичними властивостями і у нього недостатньо виражена стрес-протекторна активність. Відомий також засіб Ноофен (активна речовина - фенібут, (γ-аміно--фенілмасляна кислота) для перорального застосування (Компендиум - лекарственные препараты online http://compendium.com.ua/info/262/olajnfarm/noofen-sup-sup-500-mg-i-poroshok-i-), який має антигіпоксичну, антиамнестичну і анксіолітичну (транквілізуючу) дію. Ноофен стимулює процеси навчання, покращує пам'ять, підвищує фізичну і розумову діяльність. Також Ноофен має транквілізуючі особливості: усуває психоемоційне напруження, тривожність, страх, емоційну лабільність, дратівливість, покращує сон; подовжує та посилює дію снодійних, наркотичних, нейролептичних і протисудомних засобів. Під впливом Ноофену поліпшуються показники вищої нервової діяльності (увага, пам'ять, швидкість і точність сенсорно-моторних реакцій). Препарат подовжує латентний період і скорочує тривалість і вираженість ністагму, володіє протиепілептичним ефектом. Не впливає на холіно- і адренорецептори. Ноофен помітно зменшує прояви астенії та вазовегетативні симптоми, в тому числі головний біль, відчуття тяжкості в голові. У хворих з астенією і в емоційно лабільних осіб вже з перших днів терапії препаратом поліпшується самопочуття, підвищується інтерес та ініціативність, мотивація до активної діяльності без седативного ефекту чи збудження. Встановлено, що при прийомі Ноофену при черепно-мозковій травмі збільшується кількість мітохондрій в клітинах перифокальних тканин і поліпшуються біоенергетичні процеси в мозку. При наявності порушень діяльності серця і шлунка Ноофен нормалізує процеси пероксидації ліпідів. Однак спектр ноотропної дії Ноофену досить вузький - препарат проявляє тільки антиамнестичну дію (впливаючи на короткочасну пам'ять), не впливаючи на довготривалу пам'ять, на рівень суджень, кортикальний контроль (http://gomelpsyhosp.by/?p=1080). Ноофен 1 UA 112513 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проявляє ряд побічних ефектів, що обмежує його застосування в клінічній практиці, особливо педіатричній і геронтологічній. Препарат може викликати залежність, має синдром відміни (http://otravleniya.net/ximicheskie-otravleniya/fenibut-privykanie.html). Є дані, що Ноофен при тривалому застосуванні може негативно впливати на печінку. Відомий засіб Триптофан (http://www.likar.info/lekarstva/Triptofan/) який є попередником нейротрансмітера серотоніну. Триптофан сприяє підвищенню настрою, усуненню тривожності, гіперактивності, нав'язливих станів і синдрому хронічної втоми, усуває відчуття страху і напруги, сприяє гарному засипанню і нормальному сну. Однак триптофан не має вираженого самостійного ноотропного, стреспротективного і антиоксидантного ефекту. Безперечний інтерес представляє пошук можливостей посилення протекторних властивостей триптофану за рахунок комбінування з речовинами, здатними покращувати енергозабезпечення головного мозку, проявляти антиоксидантну дію і гальмувати оксидативний стрес і тим самим відновлювати чутливість рецепторів нейрона. До таких речовин відносять тіотриазолін. Тіотриазолін здатний підсилити анксіолітичну дію триптофану, регулюючи Red/Oxiзалежні механізми підвищення афінності до серотонінових рецепторів. Триптофан, в свою чергу, може підсилити антиоксидантну дію тіотриазоліну. Так, триптофан, за допомогою перетворення в організмі в мелатонін, зможе утворити з тіотриазоліном своєрідний тандем з утилізації таких зловісних кисневих радикалів, як гідроксил-радикал і пероксинітрит. Триптофан сумісно з тіотриазоліном здатні впливати на механізми пам'яті, як короткочасної - за рахунок пригамовування амнезії, викликаної надлишком вільних радикалів, так і довготривалої - за рахунок сумісного впливу на АТФ-залежні механізми синтезу білків пам'яті. Подібну сумісну дію триптофану і тіотриазоліну, спрямовану на регуляцію Red/Oxi-залежних механізмів афінності серотонінових рецепторів, відновлення функції цієї системи (зниження тривоги, страху, порушення сну, занепокоєння), а також на посилення антиоксидантної і енерготропної дії (процеси пам'яті), можна використовувати в профілактиці і лікуванні захворювань, важливою ланкою патогенезу яких є стрес, а це - захворювання центральної нервової і серцево-судинної системи. В основу винаходу поставлено задачу розробки комбінованого лікарського засобу, який буде мати більш високу анксіолітичну і антиоксидантну активність у порівнянні з відомими засобами, і додатково буде надавати ноотропний і стрес-протективний ефект. Поставлена задача вирішується тим, що в комбінованому лікарському засобі анксіолітичної, стрес-протективної, ноотропної і антиоксидантної дії, що містить триптофан, новим є те, що він додатково містить тіотриазолін. Новим також є те, що комбінований лікарський засіб анксіолітичної, стрес-протективної, ноотропної і антиоксидантної дії містить триптофан і тіотриазолін в наступному співвідношенні: триптофан - в межах від 1 до 7 масових часток, тіотриазолін - 1 масова частка. Новим також є те, що комбінований лікарський засіб анксіолітичної, стрес-протективної, ноотропної і антиоксидантної дії має форму таблеток, капсул, ін'єкційних та інфузійних розчинів. Виходячи з вивчених нами механізмів дії обох компонентів пропонованого комбінованого засобу, що містить триптофан і тіотриазолін, і припустивши можливість того, що пропонований комбінований засіб може мати більш ефективну анксіолітичну і антиоксидантну дію і додатковий ноотропний, стрес-протективний ефект, нами було проведено експериментальне дослідження в цьому напрямку. При проведенні нами експериментальних досліджень, які підтвердили наше припущення, нами було виявлена додаткова неочевидна властивість комбінації триптофану з тіотриазоліном - її ноотропна і стрес-протективна дія, а також підсилення анксіолітичного і антиоксидантного ефекту. Нами були вивчені різні комбінації триптофану з тіотриазоліном - 1:1; 2:1; 4:1; 5:1; 7:1 відповідно, в умовах тесту "підвішування за хвіст". Була виявлена оптимальна комбінація триптофану з тіотриазоліном - 4:1 відповідно. Нижче в таблиці 1 ми наводимо дані, які це підтверджують. Анксіолітичну дію комбінованого засобу у різних співвідношеннях активних компонентів вивчали на 50 білих нелінійних щурах обох статей масою 170-230 г. Бліц-тестом, застосування якого можливе для визначення рівня тривожності і з'ясування анксіопрофіля препаратів, є підвішування тварин за хвіст. Метод заснований на спостереженні, що тварини, при їх підвішуванні за хвіст, демонструватимуть відповідний період іммобільності, за тривалістю якого можна судити про рівень тривожності, страху і відчаю. Комбінації тіотриазоліну з триптофаном вводили в дозі 250 мг/кг внутрішньошлунково у вигляді водного розчину за допомогою металевого зонду за 60 хвилин до тестування. Після введення комбінацій, що вивчались, 2 UA 112513 C2 тварин витягували з клітки і притримували за хвіст біля тулуба у висячому положенні головою вниз. Реєструвався час, протягом якого тварина буде залишатися іммобільною (тобто до того моменту, поки морда тварини не досягне основи хвоста) [10,14]. 5 10 15 20 25 30 35 40 Найбільш активною виявилася комбінація триптофану і тіотриазоліну в співвідношенні 4:1 відповідно, але при цьому комбінації із співвідношенням 1:1; 2:1; 5:1; і 7:1 також є терапевтично ефективними. Як відомо (Кукес В.Г. Клиническая фармакология, 4 издание, Москва, "ГЕОТАР-медиа", 2008, с. 164-169; Гилман А.Г. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, Москва, "Практика", 2006, с. 57), фармакодинамічна взаємодія лікарських засобів може бути спрямована як у бік посилення їх фармакологічних ефектів, так і на їх ослаблення. Тому, хоча тіотриазолін і триптофан надають кожен окремо широкий спектр позитивних фармакологічних ефектів, для спеціаліста не є очевидною можливість використовувати тіотриазолін або триптофан в поєднанні з будь-якими іншими лікарськими засобами. Також лікарські засоби можуть мати фізичну несумісність. Вона обумовлена фізичними властивостями інгредієнтів, які входять до складу ліків, і може викликатися нерозчинністю, відволожуванням інгредієнтів, іншими процесами. Компоненти можливого комбінованого лікарського засобу можуть бути також хімічно несумісними, що обумовлено їх хімічною взаємодією. Це призводить, як правило, до зниження або повної втрати терапевтичної активності лікарського засобу. Лікарські речовини можуть діяти антагоністично або взаємно посилювати побічну або токсичну дію один одного, і, таким чином, мати фармакологічну несумісність. Фармакологічна несумісність лікарських речовин у багатьох випадках унеможливлює їх одночасне застосування. Несумісні поєднання компонентів роблять фіксовану лікарську комбінацію неповноцінною в терапевтичному відношенні, а в деяких випадках навіть небезпечною для життя пацієнта. Також не є очевидним те, що, якщо призначати в схемі лікування лікарські засоби з різними діючими речовинами в різних лікарських формах, і призначити засіб, який містить ці ж діючі речовини, скомбіновані в одній лікарській формі, то ефект буде однаковим. Таким чином, можливість створення певного комбінованого лікарського засобу може підтвердити або спростувати лише експериментальне дослідження. У нашому випадку - це поєднання триптофану з тіотриазоліном. Говорити про позитивний результат взаємодії згаданих компонентів комбінованого лікарського засобу можна тільки на підставі проведених експериментальних досліджень. Без вивчення результатів таких досліджень думка про можливий високий терапевтичний ефект комбінованого засобу є лише теоретичною передумовою. В нашій заявці наведені результати наших оригінальних досліджень запропонованої комбінації, які підтверджують високу анксіолітичну, стрес-протекторну, ноотропну та антиоксидантну активність комбінованого препарату, що містить в своєму складі тіотриазолін і триптофан. Приклад 1. Антитривожна (анксіолітична) дія 3 UA 112513 C2 5 10 Анксіолітичну дію препаратів і їх комбінацій вивчали на 50 білих нелінійних щурах обох статей масою 170-230 г. Використовувався бліц-тест для визначення рівня тривожності і з'ясування анксіопрофіля препаратів (підвішування тварин за хвіст). Комбінований засіб тіотриазоліну з триптофаном (1:4) вводили в дозі 250 мг/кг, таблетки Ноофен - у дозі 250 мг/кг, в цій серії досліджень також вивчали як референс-препарат триптофан, який вводили в дозі 250 мг/кг. Після введення препаратів (за 60 хвилин до тестування) тварин витягували з клітки і притримували за хвіст біля тулуба у висячому положенні головою вниз. Реєструвався час, протягом якого тварина буде залишатися іммобільною (тобто до того моменту, поки морда тварини не досягне основи хвоста) [10,14]. В результаті проведених досліджень було встановлено, що при введенні комбінованого засобу тіотриазоліну і триптофану (1:4) тварини довше перебували при проведенні експерименту в іммобільному стані на 48,7 % (р