Комбінований протитуберкульозний лікарський засіб

Реферат: Винахід належить до галузі медицини, стосується комбінованого протитуберкульозного засобу у вигляді таблетки, який містить ізоніазид і тіотриазолін при співвідношенні 4:1. UA 107884 C2 (12) UA 107884 C2 UA 107884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід стосується фармації і медицини, зокрема, фтизіатрії, і може бути використаним у фармацевтичній промисловості при виготовленні медикаментозних засобів для лікування туберкульозу. Ефективність надання лікарської допомоги населенню залежить від наявності високоефективних конкурентоспроможних лікарських засобів. Зокрема, це стосується засобів для лікування туберкульозу. На сьогодні в Україні туберкульоз є найбільш поширеним інфекційним захворюванням. Україна віднесена до групи країн з високим рівнем захворюваності на туберкульоз. Хіміотерапія посідає чільне місце в лікуванні туберкульозних хворих Клінічна ефективність протитуберкульозних засобів визначається багатьма факторами, серед яких важливими є чутливість або резистентність мікобактерій до застосовуваних ліків, рівень бактеріостатичної концентрації в крові, ступінь проникнення препаратів у ділянки ураження, здатність препаратів діяти на поза- та внутрішньоклітинні (фагоцитовані) мікобактерії. Але не менш важливе значення мають також переносимість лікарських засобів та їх безпечність. Хіміотерапія туберкульозу потребує тривалого застосування протитуберкульозних препаратів, що підвищує ризик виникнення побічних ефектів, вираженого порушення обмінних процесів і функцій печінки, серця, нервової системи та ін. Побічна дія протитуберкульозних засобів - одна з основних причин недостатньої ефективності лікування таких хворих. Виникаючи у процесі моно- або комбінованої хіміотерапії, побічні реакції суттєво обмежують можливості цілеспрямованого впливу лікарських засобів і знижують ефективність лікування хворих на туберкульоз за головними показниками – строками припинення бактеріовиділення та частотою повного видужання. У зв'язку з вищезазначеним проблема попередження побічної дії протитуберкульозних препаратів на організм людини залишається актуальною. Ізоніазид є одним із еталонних препаратів головної групи, але він, крім позитивного фармакотерапевтичного ефекту, чинить токсичний вплив на функції печінки, центральної та периферичної нервової системи, кардіо- і системну гемодинаміку. Відомо, що ізоніазид викликає побічні реакції, патогенетичні механізми розвитку яких не встановлено. Корекція побічних реакцій, що виникли у процесі комбінованої хіміотерапії туберкульозу - пріоритетний напрям вітчизняної фтизіатрії. Актуальним залишається питання попередження токсичної дії ізоніазиду, тому одним з найважливіших завдань фтизіатрії є подальша розробка нових методів попередження та лікування побічних ефектів протитуберкульозних препаратів, а фармацевтичної хімії та технології ліків - розробка ефективних та малотоксичних лікарських засобів. Застосування антиоксидантів в комплексній терапії інфекційних захворювань, туберкульозу в тому числі, має безсумнівні перспективи. Тому в останній час в світовій практиці спостерігається тенденція створення лікарських засобів на основі фіксованих комбінацій, які містять сумісні за фізико-хімічними і фармакологічними характеристиками антиоксидант і препарат базової терапії, що обумовлює їх більш високу, у порівнянні із застосуванням у вигляді окремих компонентів комплексного лікування, терапевтичну ефективність і безпечність. Слід зазначити що в механізмі побічної дії ізоніазиду лежить гіпермодуляція кисневих радикалів, це призводить до гепато-, кардіо- і мембранотоксичності. Тому, доцільним є застосування антиоксидантів для зниження токсичності ізоніазиду, в зв'язку з цим останнім часом значну увагу клініцистів привертають вітчизняні засоби, зокрема, тіотриазолін, який, окрім антиоксидантної дії, має широкий спектр фармакологічної активності. У проведених дослідженнях на лабораторних тваринах доведено захисний вплив синтетичного препарату метаболітотропного характеру дії - тіотриазоліну при дії токсичних доз ізоніазиду. Таким чином, актуальною є розробка засобів протитуберкульозної дії, які б мали сильний протитуберкульозний ефект та низьку токсичність. Відомий комбінований засіб для лікування туберкульозу (Патент РФ № 2406518, МПК А61K36/28 (2006.01), А61K31/4409 (2006.01), А61Р31/06 (2006.01). Противотуберкулезное композиционное средство // Изобретения. Полезные модели. - 20.12.2010). Зазначений протитуберкульозний засіб містить ізоніазид і індивідуальний глікозид рослини Stevia rebaudiana - стевіозид або стевіолбіозид, або суміш глікозидів зазначеної рослини, що представляє собою підсолоджувач, при такому співвідношенні компонентів, мас. %: ізоніазид 2-98 стевіозид або стевіолбіозид, або суміш глікозидів рослини решта. Stevia rebaudiana підсолоджувач 1 UA 107884 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Спільними суттєвими ознаками винаходу та засобу, що заявляється, є наступні: - наявність у складі засобу ізоніазиду, - наявність у засобі речовини, що знижує токсичність ізоніазиду Але вищезазначений засіб має певні недоліки. Одним з недоліків зазначеного засобу-прототипу є те, що глікозиди, які входять до складу Stevia rebaudiana, не тільки не спричинюють антиоксидантну i гепатопротективну дію, але й підсилюють гепатотоксичність ізоніазиду. Крім цього, способи виділення і очищення глікозидів Stevia rebaudiana є достатньо трудомісткі через недосконалість технологій, які, до того ж, вимагають дорогого устаткування і реактивів, більшість з яких токсичні (хлороформ, ефіри, діоксан, н-бутанол і т.д.). Крім того, при використанні цих реагентів передбачається складна система утилізації відходів, спеціальне обладнання та прилади. Не завжди відбувається повне вилучення глікозидів із сировини. Засіб-прототип використовується у вигляді порошку, що є недостатньо комфортним для пацієнтів. В основу винаходу поставлено задачу удосконалення комбінованого протитуберкульозного лікарського засобу шляхом введення до складу засобу іншої активної речовини, що знижує токсичність ізоніазиду, яка має додатковий, більш широкий спектр дії і має сильнішу активність, що забезпечить зниження токсичності засобу у порівнянні з відомими і підвищення його фармакологічної активності. Поставлена задача вирішується тим, що у комбінованому протитуберкульозному лікарському засобі, який містить ізоніазид та речовину, що знижує його токсичність, новим є те, що засіб виготовлений у вигляді таблетки, і як речовину, що знижує токсичність ізоніазиду, містить тіотриазолін. Співвідношення ізоніазиду і тіотриазоліну складає 4:1. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом полягає у такому. Останнім часом активно розробляються лікарські засоби у вигляді фіксованих комбінацій, які містять сумісні за фізико-хімічними і фармакологічними характеристиками антиоксидант і препарат базової терапії. Наявність антиоксиданту у таких засобах визначає значно вищу, в порівнянні із застосуванням у вигляді окремих компонентів комплексного лікування, терапевтичну ефективність і безпеку таких засобів. В доступній нам літературі ми не знайшли опису комплексних твердих лікарських форм з ізоніазидом, які б містили антиоксидант. Відомо, що ізоніазид є достатньо токсичним препаратом і має ряд серйозних побічних ефектів, наприклад, тих, що спрямовані на порушення тонких ланок метаболізму нейроцитів, кардіоцитів і гепатоцитів; ізоніазид проявляє нейрон-, кардіо-, гемато- і гепатотоксичність. Так, ізоніазид негативно впливає на діяльність серцево-судинної, нервової та гепатобіліарної систем і системи кровотворення. Введення тіотриазолину до складу засобу з ізоніазидом значно знижує негативний токсичний вплив останнього на ЦНС, серцево-судинну, гепатобіліарну системи і на кровотворення, і тим самим підвищує безпеку лікування туберкульозу. Подібний ефект має місце внаслідок того, що тіотриазолін має потужні антиоксидантні властивості, знижує гіперпродукцію супероксидрадикалу і пероксинітриту, попереджає окислювальну модифікацію білкових структур рецепторів, іонних каналів, ферментів, чинників транскрипції, активує антиоксидантну систему ферментів. Тіотриазолін має також метаболітотропну дію, направлену на збереження окислювальної продукції енергії, зменшення вираженості мітохондріальної дисфункції і апоптозу. Тіотриазолін є сильним гепатопротектором. Метаболітотропні і гепатопротективні властивості тіотриазоліну забезпечують значне зниження негативного впливу ізоніазиду на організм людини. Пропонована фіксована комбінація ізоніазиду і тіотриазоліну забезпечує значне підвищення безпечності лікування туберкульозу. В результаті наших досліджень було встановлено, що найбільш оптимальним співвідношенням ізоніазиду і тіотриазоліну у пропонованому засобі є 4:1. Приклад Результати наших досліджень, надані нижче в таблиці, свідчать про те, що введення тіотриазоліну до складу таблеток з ізоніазидом приводить до значного зниження гострої токсичності ізоніазиду. Так, значення ЛД50 ізоніазиду при визначенні методом Кербера складає 1500±347 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні білим безпородним щурам масою 140-160 г. Введення тіотриазолину до складу таблеток з ізоніазидом приводить до зниження гострої токсичності ізоніазиду в 2,67 разу (ЛД50 ізоніазиду в складі таблеток з тіотриазоліном складає 4014,6±165 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні). 60 2 UA 107884 C2 Таблиця Показники гострої токсичності ізоніазиду і фіксованої комбінації ізоніазиду і тіотриазоліну після однократного введення (М±m) Групи тварин Інтактні тварини (n=6) Тварини, що отримували ізоніазид (n=6) Тварини, що отримували ізоніазид + тіотриазолін (n=6) Коефіцієнт маси серця Коефіцієнт маси печінки Коефіцієнт маси головного мозку ЛД50, мг/кг 18,1±0,61 1,95±0,09 22,1±1,38 22,7±0,53 +25 % 3,77±0,45* +93 % 28,9±3,41* +31 % 1500±347 1 17,9±1,25 -21,1 % 2,17±0,65 -42,4 % 1 21,8±3,75 -24,5 % 1 6691±275 (в перерахунку на чистий ізоніазид 4014,6±165) * - р≤0,05 відносно групи інтактних тварин; 1 - р≤0,05 відносно групи тварин, що отримували тільки ізоніазид 5 10 15 20 25 30 Введення тіотриазолину до складу таблеток з ізоніазидом приводить до зниження гострої токсичності ізоніазиду в 2,67 разу (ЛД50 ізоніазиду в складі таблеток з тіотриазоліном складає 4014,6±165 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні). ЛД50 комбінованого препарату ізоніазиду з тіотриазоліном у вигляді таблеток складає 6691±275 мг/кг. При вивченні токсичності ізоніазиду було встановлено, що препарат проявляє виражену гепато-, нейро- і кардіотоксичність, підвищуючи коефіцієнт маси (Km) печінки на 93 %, мозку - на 31 % і серця - на 25 %. Лікарська фіксована комбінація ізоніазиду з тіотриазоліном не є гепато-, нейро-, і кардіотоксичною при однократному введенні. Коефіцієнти маси печінки, мозку і серця тварин, що отримували таблетки ізоніазиду з тіотриазоліном, знаходяться в межах фізіологічної норми і є нижчими, ніж в групі тварин, що отримували тільки ізоніазид на 42 %, 24 % і 21 % відповідно. Таким чином, введення тіотриазоліну до складу протитуберкульозного засобу, що містить ізоніазид, приводить до зниження загальної та нейро-, кардіо- і гепатотоксичності останнього, на відміну від прототипу, де знижується лише кардіотоксичність засобу. Таблетки, залежно від клінічного призначення (профілактика рецидивів туберкульозу, лікування активних форм, засоби для дітей тощо) можуть бути виготовленими з різним вмістом активних речовин при збереженні зазначеного співвідношення індометацину з тіотриазоліном 4:1. Наприклад, це можуть бути таблетки з вмістом ізоніазиду 100 мг і тіотриазоліну 25 мг або 200 мг і 50 мг, або 400 мг і 100 мг, або 600 мг і 150 мг відповідно. Таблетки, що містять ізоніазид і тіотриазолін, виготовляють шляхом отримання порошкоподібної суміші активних інгредієнтів ізоніазиду та тіотриазоліну з додаванням достатньої кількості допоміжних речовин та подальшого пресування. До складу таблеток входять різні допоміжні речовини, наприклад, поліфункціональні допоміжні речовини, наповнювачі, розпушувачі, антифрикційні речовини. Таблетований засіб, що заявляється, повністю відповідає фармакопейним вимогам. Завдяки вмісту в ньому антиоксиданту тіотриазоліну, отриманий таблетований засіб забезпечує значне зниження токсичності ізоніазиду і кращі фармакологічні властивості комплексного препарату порівняно із засобом-прототипом, та може бути запропонованим для промислового виробництва протитуберкульозних препаратів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Комбінований протитуберкульозний лікарський засіб, що містить ізоніазид та речовину, що знижує його токсичність, який відрізняється тим, що засіб виготовлений у вигляді таблетки і як речовину, що знижує токсичність ізоніазиду, містить тіотриазолін. 2. Комбінований протитуберкульозний лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що співвідношення ізоніазиду і тіотриазоліну складає 4:1. 3 UA 107884 C2 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4