Пероральний препарат

Реферат: Винахід стосується перорального лікарського препарату, який містить лікарський засіб - 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1Н-хінолін-2-он або його сіль, цукровий спирт; один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, гелеутворюючий агент і воду. UA 113646 C2 (12) UA 113646 C2 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується перорального лікарського препарату, здатного покращувати легкість введення, та субстрату для перорального лікарського препарату. Передумови створення винаходу Легкість введення перорального лікарського препарату є одним з важливих факторів фармакотерапії. Наприклад, пероральні препарати, такі як порошок, таблетка і т. п., іноді важко приймати через дозу, розмір і т. п. препарату. В деяких випадках смак лікарського засобу, зокрема некомфортний смак, такий як гіркий смак тощо, запах і подібне, викликають відмову від прийому лікарського засобу. Оскільки введення препарату може запобігти лікуванню захворювань, бажаним є пероральний лікарський препарат, який легко приймати. Суть винаходу Проблеми, які вирішуються за допомогою винаходу Автори даного винаходу виявили, що пероральний лікарський препарат, який містить лікарський засіб, цукровий спирт, гелеутворювач і воду, може легко прийматись і може поліпшити дотримання лікування. Тим не менш, вони виявили, що препарат пов'язаний з проблемою осадження цукрового спирту в залежності від його виду і/або відносного вмісту в препараті або на його поверхні під час зберігання препарату. Тому завданням даного винаходу є створення перорального лікарського препарату, який можна легко приймати і який може поліпшити дотримання лікування і демонструє хорошу стабільність при зберіганні. Засоби вирішення проблем Автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження в спробі досягти вищезгаданої мети і виявили, що осадження цукрового спирту під час зберігання препарату може пригнічуватись шляхом додавання одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, до вищевказаного препарату, що привело до виконання завдання даного винаходу. Відповідно, даний винахід забезпечує таке. [1] Пероральний препарат, що містить лікарський засіб, цукровий спирт; один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, гелеутворюючий агент і воду. [2] Пероральний препарат за вищевказаним пунктом [1], де цукровий спирт містить один або декілька видів, вибраних з групи, яка складається з мальтиту, сорбіту і ксиліту. [3] Пероральний препарат за вищевказаним пунктом [2], де цукровий спирт містить мальтит, сорбіт і ксиліт. [4] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[3], де один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибираних з групи, яка складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, містить, принаймні, мальтодекстрин. [5] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[4], де вміст одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибираних з групи, яка складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, складає 0,1-10 мас. %. [6] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[5], де гелеутворюючий агент містить, принаймні, желатин. [7] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[6], де вміст води складає 2-30 мас. %. [8] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[7], де вміст цукрового спирту складає 50-95 мас. %. [9] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[8], де вміст гелеутворюючого агента складає 1-20 мас. %. [10] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[9], де гелеутворюючий агент складається лише з желатину. [11] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[10], де лікарський засіб є основним лікарським засобом. [12] Пероральний препарат за вищевказаним пунктом [11], де основним лікарським засобом є 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль, або арипіпразол або його сіль. [13] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[12], який додатково містить один або декілька видів добавок, вибраних з групи, що складається з ароматизатора, барвника, консерванту і регулятора рН. [14] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[13], де рН доводять до значення 5-8. 1 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [15] Субстрат для перорального препарату, який містить цукровий спирт, один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, гелеутворюючий агент і воду. [16] Пероральний препарат за вищевказаним пунктом [11], де основним лікарським засобом є 7-[4-(4-бензо[b]тіофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1H-хінолін-2-он або його сіль. [17] Пероральний препарат за будь-яким з вищевказаних пунктів [1]-[12], який додатково містить регулятор pH. [18] Пероральний препарат за вищевказаним пунктом [17], де регулятором pH є дигідрат тринатрій цитрату. Ефект винаходу Так як пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом демонструє хорошу комфортність під час використання, це мотивує пацієнтів приймати препарат, що в свою чергу може поліпшити прихильності до лікування. Крім того, пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом пригнічує осадження цукрового спирту впродовж зберігання шляхом додавання одного або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину. Таким чином, згідно з даним винаходом пероральний препарат здатний забезпечувати ефекти поліпшення дотримання лікування і може забезпечувати хорошу стабільність при зберіганні. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом можна вводити без води і він позбавлений неприємного смаку та запаху лікарського засобу, коли розсмоктується або розжовується у роті, може легко прийматись, в результаті чого може поліпшуватись дотримання лікування. Крім того, так як пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом можна приймати без води, то його можна зручно приймати швидко, незалежно від місця, часу і т. п. Більше того, так як пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом можна приймати без води, то це є корисним для пацієнтів, які потребують обмеження споживання води у зв'язку з іншими захворюваннями. Субстрат для перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом є корисним як стартовий матеріал перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом. Опис варіантів втілення винаходу В пероральному препараті згідно з даним винаходом лікарський засіб не має особливих обмежень, і, наприклад, можуть бути згадані анксіолітичні агенти (наприклад, діазепам, нітразепам, етиллофлазепат, клоразепат дикалію, тофізопам, триазолам, бромазепам, оксазолам, оксазепам, клоксазолам, барбітал), протиепілептичні агенти (наприклад, фенітоїн, вальпроат натрію, фенобарбітал, нітразепам), знеболюючі жарознижуючі засоби (наприклад, ацетамінофен, ібупрофен, кетопрофен, індометацин, мефенамова кислота, флуфенамова кислота, алюміній флуфенамова кислота, аспірин, аспірин алюмінію, етензамід, ізопропілантипірин, сульпірин, диклофенак натрію, локсопрофен натрію, гідрохлорид тіараміду, еморфазон, саліциламід, сасапурин), психоневротичні агенти (наприклад, перфеназин, левомепромазин, гідрохлорид аміназину, хлорпротиксен, мепробамат, гідроксизин гідрохлориду, іміпрамін, амоксапін, сульпірид, клотіазепам, етізолам, бромвалерилсечовина, алілізопропілацетилсечовина, гідрохлорид дифенідолу, арипіпразол), спазмолітичні засоби (наприклад, бутилскополаміну бромід, флопропіон, екстракт скополії, метилбенактизіуму бромід, тімепідіуму бромід, метилскополаміну бромід, скополаміну гідробромід), кардіотонічні засоби (наприклад, етилефріну гідрохлорид, убідекаренон, кофеїн, денопамін, веснарінон), антиаритмічні засоби (наприклад, картеололу гідрохлорид, піндолол, гідрохлорид пропранололу, амісалін, інденололу гідрохлорид, атенолол, дизопірамід, мексилетин, гідрохлорид верапамілу, апріндін, гідрохлорид пропафенону, цибензоліну сукцинат), діуретики (наприклад, спіронолактон, фуросемід, трихлорметіазид, політіазид, триамтерен, хлорталідон, піретанід, метолазон, мефрузид, толваптан, мозаваптану гідрохлорид), антигіпертензивні засоби (наприклад, тобралазину гідрохлорид, метилдопа, ресцинамін, гідрохлорид теразозину, гідрохлорид празозину, піндолол, нікардипіну гідрохлорид, манідипіну гідрохлорид, нісолдипін, нітрендипін, нілвадіпін, алацеприл, делаприлу гідрохлорид, каптоприл, еналаприлу малеат), антигіперліпідемічні засоби (наприклад, гама-оризанол, нікомол, натрію правастатин, симвастатин, пробукол), протикашльові і відхаркуючі засоби (наприклад, пентоксиверину цитрат, бромгексину гідрохлорид, кодеїну фосфат, сульфат орципреналіну, сульфат сальбутамолу, гідрохлорид триметохінолу, кетотифену фумарат, азеластину гідрохлорид, оксатомід, терфенадин, дигідрокодеїну фосфат, гідрокодеїнфосфат секісанолу, декстрометорфану фенолфталинат, декстрометорфану гідробромід, типептидину цитрат, типептидину гібензат, носкапін, носкапіну гідрохлорид, гуафенізин, гваяколсульфонат калію), 2 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стероїди (наприклад, местанолон, преднізолон, естріол, прогестерон, триамцинолону ацетат, дексаметазон, бетаметазон), засоби проти подагри (наприклад, алопуринол, колхіцин, пробенецид), протидіабетичні засоби (наприклад, буформіну гідрохлорид, толбутамід, гликлазид), антигістамінні агенти (наприклад, клемастину фумарат, малеат клемастину, гідрохлорид дифенгідраміну, дифенгідраміну саліцилат, дифенгідраміну танат, dхлорфеніраміну малеат, хлорфеніраміну малеат, меквітазин, гідрохлорид трипролідину, диметиндену малеат, алімемазину тартрат, меклізину гідрохлорид, дименгідринат, прометазину гідрохлорид, карбіноксаміну малеат, гідрохлорид дифенілпіраліну), протиалергічні засоби (наприклад, траніласт, транексамова кислота, кетотифену фумарат, репіринаст, оксатомід, натрію кромогликат, гліціретинова кислота, гліциризинова кислота, гліціризинат дикалію, гліціризинат амонію, моноамонію гліціризинат, метилефедрину гідрохлорид, фенілпропаноламін, гідрохлорид фенілефрину, гідрохлорид нафазолину, тетризолін, метоксіфенаміну гідрохлорид), противиразкові засоби (цетраксату гідрохлорид, софалкон, тепренон, ірсогладину малеат, ребаміпід, циметидин, фамотидин, ранітидину гідрохлорид, омепразол), засоби проти паління (наприклад, нікотин), засоби для зубів і ротової порожнини (наприклад, цетилпіридинійхлорид, сульфонат натрію, азулен, деквалінію гідрохлорид, екстракт платикодону, екстракт ромашки, гідрохлорид хлоргексидину), агенти, що поліпшують ускладнення церебрального інфаркту (наприклад, дигідроерготоксину мезилат), бронхолітичні агенти (еуфілін, дипрофілін, теофілін, проксифілін, гідрохлоридпрокатеролу гідрат), антациди (синтетичний силікат алюмінію, синтетичний гідротальцит, гідрокарбонат натрію, осаджений карбонат кальцію, алюмометасилікат магнію, оксид магнію, карбонат магнію, гідроксид магнію, гель гідроксиду алюмінію), кислотні речовини (бетаїну гідрохлорид, гідрохлорид глутамінової кислоти), регулятори шлунково-кишкової функцій (хлорид карнітину, хлорид бетанехолу), агенти проти закрепу (хлорид берберину, берберину танат, вісмуту субнітрат, вісмуту субгалат, альбуміну танат), агенти для відновлиння слизової оболонки (алдіокса, міднонатрієвий хлорофілін, міднокалієвийі хлорофілін, метилметіоніну сульфонійхлорид), проносні засоби (сенозидів, сенозидів [альфа], [бета], бісакодил, феновалін, фенолфталеїн, диоктилнатрійсульфосукцинат), глистогінні протипротозойні агенти (сантонін, метронідазол), вітаміни (ретинолу ацетат, печінковий жир, ергокальциферол, альфакальцидолом, тіаміну гідрохлорид, сульфат тіаміну, фурсултіамін, октатіамін, рибофлавін, піридоксину гідрохлорид, нікотинова кислота, пантотенат кальцію, кобамамід, біотин, аскорбінова кислота, токоферолу ацетат, менатетренон), антитромбоцитарні агенти (наприклад, цілостазол), терапевтичні засоби для лікування дефіциту карнітину (левокарнітин, хлорид левокарнітину), 7-[4-(4-бензо[b] тіофен4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1Н-хінолін-2-он (в даному документі названий як сполука (I)) і т. п. Приклади основного лікарського засобу, які будуть використовуватися для перорального препарату згідно з даним винаходом, включають сполуку (I) або її сіль, і арипіпразол або його сіль. Сполука (I) та її солі можуть бути отримані способом, описаним в JP-A-2006-316052, або аналогічним йому способом. Так як сіль сполуки (I), що буде використовуватися в даному винаході, особливо не обмежується, тільки б вона була фармакологічно прийнятною сіллю, то можуть бути вказані, наприклад, солі неорганічних кислот, такі як сульфат, нітрат, гідрохлорид, фосфат, гідробромід тощо, солі органічних кислот, такі як ацетат, сульфонати (наприклад, п-толуолсульфонат, метансульфонат, етансульфонат тощо), оксалат, малеат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат тощо. Як сіль арипіпразолу, що використовуватиметься в даному винаході, можуть бути вказані солі, подібні до вищезгаданих солей сполуки (I). В даному описі, крім іншого, "сполука (I) або її сіль" включає різні кристалічні форми, такі як ангідрид, сольват (наприклад, гідрат), ангідрид і сольват сполуки (I) або її солі, а також їх суміші. В даному описі, крім іншого, "арипіпразол або його сіль" включає різні кристалічні форми, такі як ангідрид, сольват (наприклад, гідрат), ангідрид і сольват арипіпразолу або його солі та їх суміші. Вміст лікарського засобу в пероральному препараті згідно з даним винаходом змінюється в залежності від виду лікарського засобу і може бути вибрана прийнятна кількість. Вона, як правило, становить не більше 50 мас. %, переважно 0,01-50 мас. %. Коли як лікарський засіб згідно з даним винаходом застосовують сполуку (I) або її сіль, то вміст сполуки (I) або її солі переважно становить 0,01-20 мас. %, більш переважно 0,01-10 мас. %, ще більш переважно 0,01-5 мас. %. Коли арипіпразол або його сіль застосовують як лікарський засіб згідно з даним винаходом, вміст арипіпразолу або його солі переважно становить 0,01-20 мас. %, більш переважно 0,01-10 мас. %, ще більш переважно 0,01-5 мас. %. Коли на етапі одержання перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом використовують прес-форму, виготовлену з пластику, алюмінію і т. п., то кількісне співвідношення відповідних компонентів в момент часу заповнення сумішшю перед 3 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 затвердінням, яку одержують шляхом змішування і нагрівання відповідних компонентів, пресформи (наприклад, коли як прес-форму використовують контейнер PTP (пресування через упаковку), в момент часу заповнення сумішшю перед затвердінням контейнера PTP) істотно не відрізняється від кількісного співвідношення відповідних компонентів в препараті, одержаному шляхом затвердівання, так як вода в цілому не суттєво зменшується на стадії затвердіння суміші при охолодженні до кімнатної температури. Крім того, оскільки пероральний препарат згідно з даним винаходом підтримується в герметичному стані, що зазвичай досягається завдяки упаковці PTP, так само як і під час зберігання і процесу дистрибуції, то кількісне співвідношення відповідних компонентів суттєво не змінюється протягом такого періоду. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом містить гелеутворюючий агент. Приклади гелеутворюючого агента включають желатин, крохмаль, пектин, карагінан, агар і т. п. Один або декілька видів гелеутворюючих агентів можуть використовуватись у комбінації. З аспектів комфортного використання пероральної форми, гелеутворюючий агент переважно містить, принаймні, желатин (наприклад, не менше ніж 1 мас. % желатину в гелеутворювачі). Гелеутворювач, що містить желатин як основний компонент (наприклад, не менше 50 мас. % желатину в гелеутворювачі), є переважним, а гелеутворювач, що складається виключно з желатину, є ще більш переважним. В даному описі "містить, принаймні, желатин", "желатин як основний компонент" означає, що желатин та інші гелеутворюючі агенти (наприклад, крохмаль, пектин, карагінан, агар тощо) містяться як гелеутворюючий агент. Вміст гелеутворюючого агента в пероральному препараті згідно з даним винаходом становить переважно 1-20 мас. %, більш переважно 1-15 мас. %, ще більш переважно 1-12 мас. %. Коли гелеутворювача менше ніж 1 мас. %, то, як правило, важко підтримувати властивість препарату, а якщо його вміст перевищує 20 мас. %, то комфортність під час використання має тенденцію до зниження. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом містить цукровий спирт. Приклади цукрового спирту включають сорбіт, мальтит, лактитол, ксиліт, еритрит, відновлена паратиноза, відновлений крохмальний цукор тощо. Один або декілька видів цукрового спирту можуть бути використані в комбінації. Цукровий спирт являє собою неферментуючий або стійкий щодо розпаду вуглевод, який може вигідно виробляти пероральний препарат, що запобігає руйнуванню зубів. Вміст цукрового спирту в пероральному препараті згідно з даним винаходом складає переважно 50-95 мас. %, більш переважно 50-90 мас. %, ще більш переважно 50-85 мас. %. Коли цукрового спирту менше 50 мас. %, то комфортність під час використання має тенденцію до зниження, а коли його вміст перевищує 95 мас. %, то, як правило, властивість препарату важко підтримувати. Як цукровий сприт в даному винаході два або більше видів, вибраних з мальтиту, сорбіту, ксиліту, переважно використовують в комбінації. З аспектів комфортності під час використання, переважним є, щоб він містив, принаймні, мальтит. Крім того, для підвищення комфортності перорального препарату під час використання і зберігання стабільності, мальтит, сорбіт та ксиліт більш переважно використовувати в комбінації. Коли мальтит, сорбіт та ксиліт застосовують в комбінації, то вміст складає, наприклад, мальтиту 10-50 мас. % (більш переважно 10-40 мас. %, ще більш переважно 10-35 мас. %), сорбіту 10-50 мас. % (більш переважно 10-40 мас. %, ще більш переважно 10-35 мас. %), ксиліту 10-50 мас. % (більш переважно 10-45 мас. %, ще більш переважно 10-40 мас. %). Співвідношення в суміші (масове співвідношення) мальтиту, сорбіту та ксиліту (мальтит: сорбіт: ксиліт), переважно складає 1: 0,2-5,0: 0,2-5,0, більш переважно 1: 0,2-3: 0,2-3, ще більш переважно 1: 0,2-2: 0,2-2. Коли пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом містить мальтит, сорбіт та ксиліт і задовольняє вказаному вище масовому співвідношенню, то може бути досягнутий пероральний препарат, який демонструє хорошу комфортність під час використання, пригнічує залежні від часу зміни властивостей (твердість і т. д.), і має високу стабільність при тривалому зберіганні. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом містить один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину. Ці гідрофільні полісахариди функціонують як агенти, що попереджають осадження цукрового спирту в даному винаході. Як гідрофільний полісахарид для застосування в даному винаході переважним є 4 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мальтодекстрин. Як мальтодекстрин для застосування в даному винаході переважним є мальтодекстрин, що має значення DE (декстрозного еквіваленту) 5-20, більш переважним є мальтодекстрин, що має значення DE 10-20, ще більш переважним є мальтодекстрин, що має значення DE 13-20. Мальтодекстрин визначається як, наприклад, "продукт в проміжній стадії, що є результатом гідролізу або желатинізації крохмалю, і гідролізу з кислотою або ферментом для одержання низькомолекулярної мальтози". Як мальтодекстрин, комерційно доступний продукт також може буде використаний і, наприклад, може бути вказаний Pinedex #1 (значення DE: 8), Pinedex #2 (значення DE: 11), TK16 (значення DE: 18), Pinedex #4 (значення DE: 19) (усі від Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.); Amycol No.10 (значення DE: 15-16, NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.). В пероральному лікарському препараті згідно з даним винаходом вміст одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, складає переважно 0,1-10 мас. %, більш переважно 0,5-0 мас. %, ще більш переважно 1-10 мас. %. Коли одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, менше ніж 0,1 мас. %, то цукровий спирт має тенденцію до осадження, а коли їх вміст перевищує 10 мас. %, то властивість препарату має тенденцію не підтримуватись. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом містить воду. Вміст води в пероральному лікарському препараті згідно з даним винаходом складає переважно 2-30 мас. %, більш переважно 2-25 мас. %, ще більш переважно 5 – 25 мас. %. Коли води менше, ніж 2 мас. %, то важко підтримувати властивість препарату, а коли її вміст перевищує 30 мас. %, то важко підтримувати властивість препарату або комфортність під час використання має тенденцію до зниження. Переважний варіант втілення перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом являє собою препарат, що містить лікарський засіб в прийнятній кількості, 50-95 мас. % цукрового спирту, 0,1-10 мас. % одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, 1-20 мас. % гелеутворюючого агента, 2-30 мас. % води та, необов'язково, вказані нижче добавки (загальна кількість становить 100 мас. %). Крім того, переважний варіант втілення перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом являє собою препарат, що містить 0,01-20 мас. % сполуки (I) або її солі (або арипіпразолу або його солі), 50-95 мас. % цукрового спирту, 0,1-10 мас. % одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, 1-20 мас. % гелеутворюючого агента, 2-30 мас. % води та, необов'язково, вказані нижче добавки (загальна кількість становить 100 мас. %). В пероральному лікарському препараті згідно з даним винаходом, коли як лікарський засіб використовують основний лікарський засіб (наприклад, сполуку (I) або її сіль, арипіпразол або його сіль), то пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом переважно має pH 58. Як правило, основні лікарські засоби можуть надавати гіркий смак при розчиненні. Автори даного винаходу виявили, що гіркий смак перорального препарату згідно з даним винаходом може бути поліпшений шляхом встановлення значення рН, яке підпадає під вищезгаданий діапазон, що пригнічує розчинення основного лікарського засобу (наприклад, сполуки (I) або її солі, арипіпразолу або його солі). Згідно з даним винаходом, навіть тоді, коли в препараті міститься основний лікарський засіб, для того, щоб його легко було приймати, що може поліпшити дотримання лікування, і для поліпшення гіркого смаку pH може бути доведене до згаданого вище діапазону. Значення рН можна регулювати за допомогою способу, відомого в галузі фармацевтичних композицій, і, наприклад, може бути вказаний спосіб з використанням регулятора рН. Приклади регуляторів рН включають соляну кислоту, фосфорну кислоту, вугільну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту, яблучну кислоту, молочну кислоту, оцтову кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, аскорбінову кислоту, цитрат натрію (наприклад, мононатрію цитрат, динатрію цитрат, тринатрію цитрат, тринатрію цитрату дигідрат), карбонат кальцію, дигідрофосфат натрію цитрату, гліцин, тартрат натрію, гідроксид натрію, гідроксид магнію, гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, лактат кальцію, лактат натрію, гідрокарбонат натрію фосфату, фосфат натрію, фосфат кальцію, меглумін тощо. Як регулятор рН для використання в даному винаході, переважним є цитрат натрію (наприклад, мононатрію цитрат, динатрію цитрат, тринатрію цитрат, тринатрію цитрату 5 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дигідрат), кальцію карбонат, дигідрофосфат натрію цитрату, динатрію цитрат, гліцин, тартрат натрію, гідроксид натрію, гідроксид магнію, гідрокарбонат натрію, карбонат натрію, лактат кальцію, лактат натрію, гідрофосфат натрію, фосфат натрію, фосфат кальцію або меглумін, більш переважним є тринатрію цитрату дигідрат. В пероральному лікарському препараті згідно з даним винаходом, прийнятним вмістом регулятора рН є кількість, здатна довести рН до згаданого вище діапазону, який, як правило, становить приблизно 0,1-5,0 мас. %. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом за необхідності може містити фармацевтично прийнятну добавку, таку як барвник, ароматизатор, консервант і т. п. Приклади барвника включають червону капусту (червоний), сафлоровий жовтий (жовтий), гарденія синя (синій), оксид заліза (наприклад, червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза), алюмінієподібний, карамель, бета-каротин, різні харчові барвники (жовтий харчовий барвник № 1, червоний харчовий барвник № 2 і т. д.) тощо. Приклади консервантів включають бензойну кислоту, бензоат натрію, сорбат натрію, метилп-гідроксибензоат, пропіл-п-гідроксибензоат тощо. Приклади ароматизатора включають апельсиновий аромат, аромат маракуйї, полуничний аромат, вишневий аромат, аромат яблука, лимонний аромат, виноградний аромат, аромат кави, аромат чорного чаю, аромат м'яти, аромат шоколаду тощо. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом має липкоподібну комфортність при використанні. В даному описі, "липка", як правило, стосується гелевої композиції, де композицію, що в основному складається з вуглеводів і води, загущують за допомогою гелеутворюючого агента, і являє собою концепцію, що охоплює кондитерські вироби, широко відомі як липучки, липкі цукерки і т. п. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом може бути одержаний, наприклад, за допомогою наступного способу. Змішали цукровий спирт (наприклад, мальтит, сорбіт, ксиліт тощо) і очищену воду і розчинили при нагріванні. До отриманої суміші додали лікарський засіб (наприклад, сполуку (I) або її сіль, арипіпразол або його сіль і т. д.), а суміш змішали до однорідності при енергійному перемішуванні з нагріванням. Додали розчин цукрового спирту, гелеутворювач (наприклад, желатин тощо), попередньо набухлий з очищеною водою, регулятор рН (наприклад, цитрат натрію і т. п.) і гідрофільні полісахариди, суміш змішали при енергійному перемішуванні з нагріванням. До суміші додали, необов'язково, добавки (наприклад, ароматизатор і т. п.), і суміш додатково змішали енергійним перемішуванням при нагріванні для отримання суміші, що містить лікарський засіб (суміш перед отверджуванням). Суміш, яка містить лікарський засіб, отверджували за допомогою охолодження для одержання перорального препарату. У вищезгаданому способі, стадію затвердіння суміші, яка містить лікарський засіб, здійснюють при охолодженні, наприклад, як показано нижче. Суміш, яка містить лікарський засіб, поміщають в контейнер, отриманий шляхом формування впадини в пластиковому листі вінілхлориду тощо або в алюмінієвому листі, суміш, яка містить лікарський засіб, залишають в спокої для затвердіння, в результаті чого може бути отриманий пероральний препарат. Там, де це необхідно, змащувач для форми, такий як середньоланцюговий тригліцерид тощо, також може бути застосований до внутрішньої частини контейнера. Змащувач для форми може містити ковзну речовину, таку як легка безводна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію тощо, якщо це необхідно. Цей метод має перевагу в тому, що пластиковий або алюміній контейнер може бути безпосередньо оброблений у вигляді упаковки PTP. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом можна безпечно вводити перорально людині. Переважно, його вводять без води шляхом розсмоктування або розкушування в роті. Пероральний лікарський препарат згідно з даним винаходом, що містить сполуку (I) або її сіль (або арипіпразол або його сіль), може бути використаний для лікування ЦНС (центральної нервової системи) - споріднених розладів, таких як шизофренія, депресія, біполярні розлади, недоумство тощо у хворих людей. Доза перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом змінюється в залежності від виду лікарського засобу, виду і тяжкості захворювання тощо. Коли сполуку (I) або її сіль (або арипіпразол або його сіль) використовують як лікарський засіб, доза, як правило, становить 0,05-50 мг як сполуки (I) або її солі (або арипіпразолу або його солі) в день. Розмір і форма перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом не мають особливих обмежень. Наприклад, може бути вказаний пероральний препарат, що, як правило, 6 UA 113646 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 має масу приблизно 300-10000 мг, зокрема приблизно 500-6000 мг на препарат. Як пакувальна форма перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом, пакування в герметичний контейнер є переважним і, наприклад, може бути вказана упаковка PTP (наприклад, алюмінієва упаковка PTP). Крім того, даний винахід також стосується субстрату для перорального препарату, який містить цукровий спирт; один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, гелеутворюючий агент і воду. Приклади і вміст кожного компонента (цукрового спирту; одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину; гелеутворювача і води) є такими, що подібні прикладам і вмісту для вищевказаного перорального препарату згідно з даним винаходом. Субстрат для перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом може бути одержаний за допомогою вказаного вище способу одержання перорального лікарського препарату згідно з даним винаходом за винятком того, що лікарський засіб відсутній, або аналогічним способом. Приклади Даний винахід буде пояснено більш детально нижче з посиланням на приклади і експериментальні приклади, які не повинні бути витлумачені як обмежуючі. Приклади 1-8 Відповідно до співвідношень компаундування, показаних в Таблиці 1, цукровий спирт (мальтит, сорбіт, ксиліт) і очищену воду змішували, а суміш розчиняли при нагріванні при температурі близько 140 °C. Додавали сполуку (I) і суміш змішували при енергійному перемішуванні до однорідності. Желатин піддавали набуханню в очищеній воді, яка містить дигідрат тринатрію цитрату, мальтодекстрин, метил-п-гідроксибензоат і пропіл-пгідроксибензоат, розчиняли при нагріванні при температурі приблизно 70 °C і додавали до суміші, що містить лікарський засіб і цукровий спирт, суміш змішували при енергійному перемішуванні. До суміші додавали червоний оксид заліза, жовтий оксид заліза і ароматизатор, суміш додатково змішували при енергійному перемішуванні до отримання суміші, яка містить лікарський засіб, що має відсотковий склад суміші, представлений в Таблиці 1. Отриманою сумішшю, що містить лікарський засіб, заповнювали алюмінієвий контейнер PTP при 750 мг на контейнер і отверджували шляхом охолодження при кімнатній температурі протягом 24 годин або довше, щоб одержати пероральні препарати згідно з Прикладами 1-6. Таким самим чином, як в Прикладах 1-6, за винятком того, що арипіпразол використовували як лікарський засіб відповідно до співвідношення компаундування, показаного в Таблиці 1, був отриманий пероральний препарат згідно з Прикладом 7. Таким самим чином, як в Прикладах 1-6, за винятком того, що лікарський препарат не був використаний відповідно до співвідношень компаундування, показаних в Таблиці 1, був отриманий субстрат для перорального препарату згідно з Прикладом 8. За допомогою рН-тестового паперу було підтверджено, що пероральні препарати згідно з Прикладами 1-7 і субстрат для перорального препарату згідно з Прикладом 8 мають рН 5-8. Таблиця 1 мг/одиницю сполука (І) арипіпразол желатин мальтит сорбіт ксиліт мальтодекстрин дигідрат тринатрію цитрату метил-пгідроксибензоат Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 4 4 4 4 4 4 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 90 90 60 60 75 75 60 60 120 138,75 135 150 105 120 150 150 120 138,75 210 210 165 195 210 210 195 195 225 225 225 210 225 225 75 37,5 30 15 60 30 15 15 4 4 4 4 4 4 4 4 0,150 0,150 0,090 0,090 0,120 0,120 0,180 0,180 7 UA 113646 C2 Продовження Таблиці 1 пропіл-пгідроксибензоат червоний оксид заліза жовтий оксид заліза ароматизатор Вода загальний вміст 5 10 15 20 25 0,0225 0,0225 0,0135 0,0135 0,0180 0,0180 0,0300 0,0300 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,0225 0,1275 0,75 140,93 750 0,1275 0,75 140,93 750 0,1275 0,75 81,00 750 0,1275 0,75 81,00 750 0,1275 0,75 110,96 750 0,1275 0,75 110,96 750 0,1275 0,60 82,04 750 0,1275 0,60 85,04 750 Експериментальний приклад 1 Субстрат для перорального препарату згідно з Прикладом 8 оцінювали щодо легкості введення за допомогою наступних 3 критеріїв при жуванні в роті з посиланням на твердість комерційно доступної липучки як стандарту. Як результат, введення було добрим, добре: скоріше гарна твердість, чим погана: деяка недостатність твердості погано: м'який. Експериментальний приклад 2 Відповідно до співвідношень компаундування, представлених в Таблиці 2, цукровий спирт (мальтит, сорбіт) і очищену воду змішували, а суміш розчиняли при нагріванні при 140 °C і кип'ятили, зменшуючи вміст води. Желатин піддавали набуханню в очищеній воді, яка містить дигідрат тринатрію цитрату і мальтодекстрин, розчиняли при нагріванні при 70 °C і додавали до розчину цукрового спирту, суміш змішували при енергійному перемішуванні для одержання змішаного розчину, що має співвідношення суміші, показане в Таблиці 2. Отриманим змішаним розчином заповнювали албмінієвий контейнер PTP при 750 мг на контейнер і отверджували шляхом охолодження при кімнатній температурі протягом 24 годин або довше, щоб одержати субстрати для пероральних препаратів згідно з Прикладами 9 і 10. Таким самим чином, як і в Прикладах 9 та 10 за винятком того, що не додавали мальтодекстрин відповідно до співвідношень компаундування, представлених в Таблиці 2, був отриманий субстрат порівняльного прикладу 1. За допомогою рН-тестового паперу було підтверджено, що субстрати для пероральних препаратів згідно з Прикладами 9 і 10 та порівняльним прикладом 1 мали pH 5-8. Кожен з отриманих субстратів зберігали при 40 °C протягом 3-х тижнів. Як результат, субстрат згідно з порівняльним прикладом 1, який не містив мальтодекстрину, показав осадження цукрового спирту, але осади не були помічені в субстратах згідно з Прикладами 9 і 10, що містили мальтодекстрин. Таблиця 2 Препарат % желатин мальтит сорбіт мальтодекстрин (*1) мальтодекстрин (*2) дигідрат тринатрію цитрату Вода загальний вміст Приклад 9 Приклад 10 6 38 38 4 0 0,5 13,5 100 6 38 38 0 4 0,5 13,5 100 Порівняльний приклад 1 6 40 40 0 0 0,5 13,5 100 *1: TK-16 (торгівельна назва, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) * 2: амікол № 10 (торгівельна назва, STARCH CHEMICAL CO, LTD). 30 ПРОМИСЛОВА ПРИДАТНІСТЬ Згідно з даним винаходом передбачений пероральний лікарський препарат, що може легко прийматися навіть без води і може поліпшити дотримання лікування, і субстрат для перорального препарату. Дана заявка заснована на попередній патентній заявці США № 61/640474 і 61/783163, зміст яких включено в повному обсязі в даний документ. 8 UA 113646 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 1. Пероральний препарат, що містить лікарський засіб, цукровий спирт; один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, що складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, гелеутворюючий агент і воду, де лікарський засіб являє собою 7-[4-(4бензо[b]тіофен-4-іл-піперазин-1-іл)бутокси]-1Н-хінолін-2-он або його сіль. 2. Пероральний препарат за п. 1, в якому цукровий спирт містить один або декілька видів, вибраних з групи, яка складається з мальтиту, сорбіту і ксиліту. 3. Пероральний препарат за п. 2, в якому цукровий спирт містить мальтит, сорбіт і ксиліт. 4. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-3, в якому один або декілька видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, яка складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, містить принаймні мальтодекстрин. 5. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-4, в якому вміст одного або декількох видів гідрофільних полісахаридів, вибраних з групи, яка складається з аравійської камеді, пулулану і мальтодекстрину, складає 0,1-10 мас. %. 6. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-5, в якому гелеутворюючий агент містить принаймні желатин. 7. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-6, в якому вміст води складає 2-30 мас. %. 8. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-7, в якому вміст цукрового спирту складає 50-95 мас. %. 9. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-8, в якому вміст гелеутворюючого агента складає 1-20 мас. %. 10. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-9, в якому гелеутворюючий агент складається лише з желатину. 11. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-10, який додатково містить один або декілька видів добавок, вибраних з групи, що складається з ароматизатора, барвника, консерванту і регулятора рН. 12. Пероральний препарат за будь-яким з пп. 1-11, в якому рН доводять до значення 5-8. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9