Пероральний розчин, що містить галантамін та підсолоджувач, спосіб його одержання та застосування

1. Пероральний розчин, що містить галантамін або його фармацевтично прийнятну адитивну сіль, який відрізняється тим, що містить від 0,005 до 3 % (вага/об'єм) високоактивного підсолоджувача та об„ємний рідкий носій, що є водним. 2. Пероральний розчин за п. 1, який відрізняється тим, що високоактивний підсолоджувач принаймні у 10 разів більш солодкий ніж сахароза. 3. Пероральний розчин за п. 1 або 2 який відрізняється тим, що об'ємний рідкий носій є небуферизованим водним розчином. 4. Пероральний розчин за пп. 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятна адитивна сіль галантаміну є галантаміну гідробромід. 5. Пероральний розчин за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що концентрація підсолоджувача знаходиться в межах від 0,01 до 1 % (вага/об'єм). 6. Пероральний розчин за п. 5, який відрізняється тим, що підсолоджувач є дигідратом сахарину натрію. 7. Пероральний розчин за п. 1, який відрізняється тим, що рН розчину доведено до рівня у межах від 4 до 8. C2 2 (19) 1 3 76095 4 woronowi. II. Isolation of a new alkaloid (російською ренію, запальні хвороби суглобів, хронічний синдмовою), Журнал общей химии, 22, 1899-1902]. ром втоми, невралгію лицевого нерва, розлади Його було також виділено з проліска снігового концентрації уваги, обструктивне апное під час Galanthus nivalis (Boit, 1954). сну, порушення добового ритму організму, алкогольну залежність, нікотинову залежність, манію, трисомію, тяжку міастенію, синдром ІтонаЛамберта. Завдяки легкості введення даний винахід також стосується способу лікування теплокровних тварин, що страждають на хворобу Альцгеймера та споріднену деменцію, судинну деменцію, змішану (Альцгеймера та судинну) деменцію, помірне ослаблення пізнавання (МСІ), соматичну хворобу Льюї (LBD), хворобу Паркінсона, шизофренію, запальні хвороби суглобів, хронічний синдром втоми, невралгію лицевого нерва, розлади концентрації уваги, обструктивне апное під час сну, порушення добового ритму організму, алкогоХімічна назва галантаміну [4аSльну залежність, нікотинову залежність, манію, (4а ,6 ,8аR*)]-4а,5,9,10,11,12-гексагідро-3трисомію, тяжку міастенію, синдром Ітонаметокси-11метил-6Н-бензофуро[3а,3,2Ламберта. Тверді пероральні дозовані форми, еf][2]бензазепін-6-ол; як основна сполука, так і її типу таблеток або капсул не є найбільш придатгідробромід є лівообертальними. Галантамін є ними дозованими формами для лікування згададобре відомим інгібітором ацетилхолінестерази, них станів, тому що їх введення може бути проякий виявляє активність щодо ділянок нікотинових блематичним (опір або затруднения при ковтанні). рецепторів, але не взаємодіє з ділянками мускаПероральний прийом є бажаним по відношенню ринових рецепторів. Він здатний проникати крізь до парентерального введення, тому що останній є гематоенцефалічний бар'єр у людини і не спричинезручним та болісним й призводить до того, що няє тяжких побічних ефектів у терапевтично ефекпацієнт не дотримується режиму та схеми лікувантивних дозах. ня. Галантамін широко використовувався як антаТаким чином, даний винахід стосується перогоніст кураре в анестезіологічній практиці країн рального розчину, що включає галантамін або Східного блоку [див. огляд Paskow, 1986], і також його фармацевтично прийнятну адитивну сіль і експериментально на Заході [див. Bretagne and характеризується тим, що він містить від 0,005 до Valetta, 1965; Wislicki, 1967; Consanitis, 1971]. 3% (вага/об'єм) підсолоджувача. Галантамін випускається на ринку фірмою При розчиненні у водному середовищі галанWaldheim (Sanochemia Gruppe) під назвою тамін виявляє злегка неприємний смак. ВиявиNivalin у Німеччині та Австрії з 1970-х років для лось, що цей неприємний смак може бути цілком застосування при таких показаннях, як невралгія замаскований шляхом включення підсолоджувача, лицьового нерва. від 0,005 до 3% (вага/об'єм; вага виходячи з повВикористання галантаміну чи аналога або його ного об'єму рецептури), краще від 0,01 до 1% (вафармацевтично прийнятної кислотно-адитивної га/об'єм), ще краще від 0,01 до 0,1% (w/v) та найсолі для виготовлення препарату лікарського закраще 0,05% (вага/об'єм). Отже, не потрібні ніякі собу для лікування хвороби Альцгеймера (AD) та додаткові смакові речовини. Прийнятні підсолоспоріднених деменцій було описано у ЕР-0236684 джувачі - краще високоактивні підсолоджувачі, (US-4663318). Цей патент містить лише загальний тобто речовини з високою здатністю до підсолоопис можливих дозованих лікарських форм галандження, у порівняні із сахарозою (наприклад, притаміну, більш конкретно - пероральних суспензій наймні 10 разів більш солодкі ніж сахароза). Приабо розчинів у водному етанолі. йнятні високоактивні підсолоджувачі включають Патент ЕР 0,449,247 загалом описує розчини аспартам, сахарин, сахарин натрію, або калію, або або суспензії галантаміну або його фармацевтичкальцію, ацесульфам калію, сукралоза, алітам, но прийнятної адитивної солі в органічних або нецикламат, неомат, неогесперіден дигідрохалькон органічних середовищах, таких як олії або вода, або їх суміші, тауматін, палатініт, стевіозід та рещо призначені для лікування нікотинової залежбаудіозід, сахарин натрію є кращим. ності. Галантамін або його фармацевтично прийнятМіжнародна публікація WO 97/26887 описує на адитивна сіль, розчинені у водному середовиочні, пероральні та парентеральні водяні розчини, щі, є найбільш стійкими в умовах слабкої кислоти що включають галантамін або його фармацевтич(рН=± 5), не дивлячись на те, що вони розкладано прийнятну адитивну сіль для лікування глаукоються в кислотному та лужному середовищі. ми, трисомії або тяжкої міастенії. Такі рідкі дозоваДля комерційного продажу пероральні розчини ні форми описані тільки загалом. звичайно вміщують у скляні контейнери. Відомим Пероральне введення рідкої дозованої форми явищем є те, що скло може вилуговувати гідрокси галантаміну пропонує привабливий спосіб лікуіони, у такий спосіб впливаючи на рН та, можливо, вання пацієнтів, що страждають на хворобу Альцна стабільність вмісту. Загальною практикою є геймера та споріднену деменцію, судинну демензабезпечення стійкого рН шляхом включення буцію, змішану (Альцгеймера та судинну) деменцію, ферних речовин до рецептур, особливо при їх упапомірне ослаблення пізнавання (МСІ), соматичну ковуванні в обробленні скляні контейнери. Проте, хворобу Льюї (LBD), хворобу Паркінсона, шизоф 5 76095 6 включення додаткових наповнювачів до рецептури містити анти-оксиданти, такі як, наприклад, натрій збільшує ризик взаємодії наповнювач - лікарський метабісульфіт, натрій бісульфіт, натрій сульфіт, засіб або наповнювач - наповнювач. Це також збінатрій тіосульфат, аскорбінова кислота або складльшує ризик несприятливих побічних ефектів, які ні формувальні агенти типу EDTA, лимонної кисвідчувають пацієнти, що приймають лікування. З лоти, винної кислоти,. гексаметафосфата натрію комерційного погляду, це збільшує вартість кінцетощо. Концентрація консервантів знаходиться в вого продукту. межах від 0% до 2% (вага/вага) у залежності від При заповненні пляшки фармакопейного типу консерванту, що фактично використовується. III із жовтого скла рН пероральним розчином, за Кращі консерванти у композиції за даним винаходаним винаходом, було доказано, що він залишадом - парабенові консерванти, більш конкретно вся в межах, бажаних для зберігання умов (рН 4суміш метилу парагідроксибензоату і пропилу гіа8), без додавання буферних речовин. Таким чирагідроксибензоату. Концентрація антиоксидантів ном, об'ємний рідкий носій розчину, за даним вивзагалі доходить до 0,2% (вага/об'єм) та кількість находом, є простим водним розчином, тобто не складних формувальних агентів до 3% (вабуферізованим водним розчином. га/об'єм). Термін "об'ємний рідкий носій" означає більшу Хоча ароматизатор не потрібен для маскуванчастину розчину, краще - в межах від приблизно ня неприємного смаку галантаміну в розчині за 70 до приблизно 99% (вага/об'єм; вага виходячи із даним винаходом, один або більше ароматизатозагальної ваги рецептури), найкраще - в межах від рів можуть бути довільно додани до розчину за приблизно 80 до приблизно 99% (вага/об'єм). Воданим винаходом, щоб додатково оптимізувати да, що утворює об'ємний рідкий носій, є переважйого приємний смак. Придатні ароматизатори но очищеною водою або демінералізованою вофруктові ароматизатори, такі як вишневий, малидою; застосування очищеної води є кращим. новий, чорно-порічковий, або суничний, або більш Шляхом додавання відповідних фармацевтичсильні ароматизатори, такі як шоколадноно прийнятних кислот або основ рН розчину за карамельний ароматизатор, ароматизатор із смаданим винаходом може бути доведено до рівня у ком прохолодної м'яти, фантазійний ароматизамежах від 4 до 8, краще від 4 до 6, ще краще від 5 тор, тощо. Вигідно використовувати комбінації до 6 та найкраще - 5. Відповідні фармацевтично ароматизаторів. Повна концентрація ароматизаприйнятні кислоти включають мінеральні кислоти, торів може знаходитися в межах від 0,01% до такі як галоводнева кислота, наприклад, хлорвод0,5%, краще від 0,03% до 0,2% і найкраще від нева або бромводнева кислоти, сірчана, азотна, 0,05% до 0,1%. фосфорна і т.п. кислоти або органічні кислоти, такі Пероральний розчин за даним винаходоммояк, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, же також необов'язково включати засоби, що ремолочна, піровиноградна, щавлева, малонова, гулюють в'язкість, наприклад, алкілцелюлози, такі бурштинова, малеїнова, фумарова, оксибурштияк метилцелюлоза; гідроксиалкілцелюлози, такі як нова, винна, лимонна, аскорбінова і т.п. кислоти. гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, Прийнятні основи включають органічні та негідроксипропилцелюлоза і гідроксибутилцелюлоза; органічні основи, наприклад, оцтокислий амоній, гідроксиалкіл алкілцелюлози, такі як метилцелюаміак, гідрооксиди лужних або лужноземельних лоза оксиетилу і метилцелюлоза гідроксипропилу; металів, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбоксиалкілцелюлози, такі як карбоксиметилцефосфат натрію і т.п. люлоза; солі лужного металу карбоксиалкілцелюДля збільшення терміну придатності розчину лози, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію; карза даним винаходом, який, можливо, буде викорибоксиалкілалкілцелюлози, такі як стовуватися неодноразово, можна попередити ріст карбоксиметилетилцелюлоза; складні ефіри кармікроорганізмів у рецептурі, таких як бактерії, дрібоксиалкілцелюлози; крахмалі; пектини такі як жджі та грибки, за допомогою додавання одного карбоксиметиламілопектин натрію; похідні хітину, або більше консервантів. Фармацевтично прийнятакі як хитозан; ди-, оліго- та полісахариди, такі як тні консерванти включають солі четвертинного трегалоза, циклодекстрини та їх похідні, альгінова амонію, такі як хлорид лауралконію, хлорид бенкислота, лужний метал та його амонієві солі, каразалконію, хлорид бензододецинію, хлорид цетилгенан, галактоманани, трагакант, агар-агар, арапіридину, цетримід, доміфен бромід; спирти, такі війська камедь, гуарова камедь та ксантанова як бензиловий спирт, хлоробутанол, о-крезол, смола; поліакрилові кислоти і їх солі; многометакхлорокрезол, фенол, етилфеніловий спирт, оргарилові кислоти, їх солі і складні ефіри, сополімери нічні кислоти або солі та їх похідні, такі як бензойметакрилату; полівінілалкоголь; полівінілпірроліна кислота, бензоат натрію, сорбінова кислота, дон або його сополімери; поліалкіленові оксиди, солі сорбинової кислоти калію, параамінобензойні такі як поліетиленоксид і поліпропиленоксид і сокислоти, такі як, метил парагідроксибензоату або полімери етиленоксида й пропиленоксида. пропил парагідроксибензоату, водні консерванти; Цікаві композиції за даним винаходом вклюфенілмеркурі нітрат, -борат, -ацетат; хлооргексичають, по вазі від загального об'єму композиції: дин диацетат, -диглюконат. Рецептура може також 7 Галантамін або його фармацевтично прийнятну адитивну сіль від 0,1 до 2% Консерванти від 0 до 2% Високоактивний підсолоджувач від 0,005 до 3% Кислоту чи основу qs.*ad pH 4-8 Очищену воду q.s.*ad 100% q.s.*ad=quantum satis ad= стільки, скільки необхідно до. Даний винахід також стосується способу приготування перорального розчину за даним винаходом, що включає стадії: - змішування галантаміну або його фармацевтично прийнятної адитивной солі, високоактивного підсолоджувача, при необхідності, інших фармацевтично прийнятних наповнювачів та об'ємного рідкого носія до повного розчинення; - при необхідності, доведення рН остаточного розчину до 4-8; - розведення очищеною водою вихідного розчину до бажаного остаточного об'єму. Описаний вище загальний шлях приготування перорального розчину, за даним винаходом, може бути змінений спеціалістом, який має кваліфікацію у цій галузі техніки, наприклад, шляхом додавання деяких інгредієнтів на інших стадіях, ніж зазначено вище. Наприклад, спочатку може бути розчинений високоактивний підсолоджувач з наступним розчиненням галантаміну. Додатковий аспект існуючого винаходу стосується використання описаної вище рецептури як ліків, особливо використання для виробництва медикаменту для лікування пацієнтів, що страждають на хворобу Альцгеймера та споріднену деменцію, судинну деменцію, змішану (Альцгеймера та судинну) деменцію, помірне ослаблення пізнавання (МСІ), соматичну хворобу Льюї (LBD), хворобу Паркінсона, шизофренію, запальні хвороби суглобів, хронічний синдром втоми, невралгію лицевого нерва, розлади концентрації уваги, обструктивне апное під час сну, порушення добового ритму організму, алкогольну залежність, нікотинову залежність, манію, трисомію, тяжку міастенію, синдром Ітона-Ламберта. Даний винахід також стосується способу лікування теплокровних тварин, що страждають на хворобу Альцгеймера та споріднену деменцію, судинну деменцію, змішану (Альцгеймера та судинну) деменцію, помірне ослаблення пізнавання (МСІ), соматичну хворобу Льюї (LBD), хворобу Паркінсона, шизофренію, запальні хвороби суглобів, хронічний синдром втоми, невралгію лицевого нерва, розлади концентрації уваги, обструктивне апное під час сну, порушення добового ритму організму, алкогольну залежність, нікотинову залежність, манію, трисомію, тяжку міастенію, синдром Ітона-Ламберта, шляхом призначення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості перорального розчину за даним винаходом. Щоденну необхідну дозу галантаміну або його фармацевтично прийнятної адитивної солі, кількість на окрему дозу та частоту дозування змінюють у залежності від стану, що потребує лікування, 76095 8 серйозності згаданого стану та від пацієнта, якого піддають лікуванню. Щоденна доза може знаходитися в межах від 5 до 1000мг, краще від 5 до 45мг, ще краще від 10 до 35мг і найкраще від 15 до 25мг. Експериментальна частина (a) композиція Галантаміну гідробромід 5,124мг (4мг галантамінової основи) Метил парагідроксибензоат 1,800мг Пропил парагідроксибензоат 0,200мг Дигідрат сахарину натрію 0,500мг Гідрохлорид натрію q.s.*ad pH 4,9-5,1 Очищена вода q.s.*ad 1,0мл. q.s.*ad = quantum satis ad = стільки, скільки необхідно до. (b) Приготування партії у 300л 150л очищеної води було заправлено у рідинну технологічну установку з нержавіючої сталі та нагріто до температури 45-50°С з одночасним перемішуванням. Додавали метил парагідроксибензоат (0,54кг) та пропил парагідроксибензоат (0,06кг) і остаточну суміш перемішували до повного розчинення. Додавали 135л очищеної води та отриманий об'єм перемішували до однорідного стану і потім охолоджували до 20-30°С. Додавали галантамін гідробромід та суміш перемішували до повного розчинення. Додавали дигідрат сахарину натрію та отриманий таким чином об'єм перемішували до повного розчинення. Додавали 0,1N водного розчину гідроксиду натрію для доведення рН розчину до 4,9-5,1. Додавали очищену воду для доведення повного об'єму до 300л з одночасним перемішуванням до однорідного стану. Вихідний розчин відфільтровували крізь 25-мкм поліпропиленовий фільтр. (с) Стабільність розчину галантаміну гідроброміду як функція рН 10мг/мл водяного розчину галантаміну гідроброміду зберігали в кислих, нейтральних та лужних умовах при 80°С протягом від 1 до 24 часів. Після збереження розчини досліджували, використовуючи рідинну хроматографію високого тиску, на наявність продуктів розпаду. Нижченаведена таблиця показує отримані результати. Середовище Кислотне (1N соляна кислота) Нейтральне (вода рН 5,2) Лужне (1N гідроксид натрію) Термін збереження Продукти розкладання 1 година 18,4% 24 години ніякого розпаду 24 години 0,2% Галантаміну гідробромід залишився стабільним у водному середовищі з рН 5,2 у той час, як він розкладався у кислому та лужному середовищі. 9 76095 (d) Вивчення рН стабільності існуючого розчину, поміщеного в скляні флакони Розчином галантаміну гідроброміду, як описано в пункті (а), було заповнено 100мл пляшки з жовтого скла фармакопейного типу III та поміщено для збереження в 10 різноманітних умовах. рН розчину було визначено після заздалегідь визначених проміжків часу. Наведена нижче таблиця дає стислий огляд отриманих значень рН при різноманітних умовах. Умови зберігання 4°С 25°С/60% ВВ* Час (місяці) 3 1 3 6 9 12 3 6 9 12 1 3 6 1 3 0,3 днів 30°С/ 40% ВВ 40°С 50°С Світло рН 5,5 5,5 5,6 5,7 5,5 5,6 5,6 5,7 5,6 5,6 5,7 5,6 5,6 5,7 5,6 5,5 ВВ* = Відносна вологість Комп‟ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601