Спосіб лікування прееклампсії та загрози передчасних пологів у вагітної самки ссавця та композиція для його здійснення

1. Способ лечения по меньшей мере одного из проявлений преэклампсии и угрозы преждевременных родов у беременной млекопитающей, включающий применение (a) прогестина и (б) синтазы окиси азота, донора окиси азота или, по возможности, того и другого в дальнейшей комбинации с одним или несколькими ингибиторами циклооксигеназы, PGI2 - миметиком, ингибитором тромбокcана (ТХА2), соединением, обладающим TXA2-агонистическими и ТХА2-тормозящими свойствами, соединением, обладающим ТХА2-антагонистической и РGl2-миметической активностью, и ТХА2-антагонистом. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (а) используется в количестве, которое биоэквивалентно 50 - 300 мг введенного парентерально прогестерона и (б) в количестве, которое способно поднять уровень циркулирующего в крови Lаргинина по меньшей мере приблизительно на 1 мм выше нормальных уровней, равных 2 - 3 мм. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина, страдающая преэклампсией. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина, которая проявляет признаки или подвержена угрозе преждевременных родов. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что млекопитающей является женщина и тем, что (б) представляет собой субстрат синтазы окиси азота. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субстратом является L-аргинин. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что (б) представляет собой донор окиси азота. C2 (54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ПРЕЕКЛАМП СІЇ ТА ЗАГРОЗИ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ У ВАГІТНОЇ САМКИ ССАВЦЯ ТА КОМПОЗ ИЦІЯ ДЛЯ ЙОГО ЗДІЙСНЕННЯ 39206 17. Композиция по пп. 15-16, отличающаяся тем, что субстратом синтазы окиси азота является Lаргинин. 18. Композиция по пп. 15-17, отличающаяся тем, что (б) представляет собой донор окиси азота. 19. Композиция по пп. 15-18, отличающаяся тем, что донором окиси азота является нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерилтринит рит, SIN-1, изосорбидмононитрит или изосорбиддинитрит. 20. Композиция по пп. 15-18, содержащая ингибитор циклооксигеназы. 21. Композиция по пп. 15-18, содержащая PGI2миметик. 22. Композиция по пп. 15-18, содержащая ингибитор тромбоксана. ______________________________ Изобретение относится к способу ле чения преэклампсии и угрозы преждевременных родов композицией агента, способствующего сохранению беременности, и субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, в чистом виде или также в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGl2 миметика, инги биторов тромбоксана (ТХА2), соединения, обладающего ТХА2-а гонисти ческими и ТХА2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего ТХА2-ан тагонистической и РGl2-миметической активностью, и ТХА2 анта гониста, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такую комбинацию. Преэклампсия, эклампсия или токсикоз беременности могут значительно осложнить состояние здоровья во время беременности и являются причинами задержки развития плода, его заболеваемости и смертности, материнской смертности и преждевременных родов. Этиология заболевания фактически неизвестна и эффективного лечения нет. Преэклампсия беременности ха рактеризуется триадой гипертензии, водянки и протеинурии. Это заболевание имеет место у 6-10% беременных. Недавно выявлено, что окись азота является релаксирующим фактором (EDRF), полученным из эндотелия кровеносных сосудов. Окись азота считается основным посредником в контроле реактивности сосудов. Окись азота синтезируют из L-аргинина синтазой окиси азота, находя щейся в эндотелиальных клетках. Окись азота можно также получить использованием различных доноров окиси азота, таких, как нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерил тринитрит, SIN-1, изосорбид динитрит и други х. Лечение беременных крыс ингибиторами синта зы окиси азота, которые являются аналогами L-аргинина (такими, как L-NAME, N-G нитро-L-аргинин метил эстер) приводит к повышенному кровяному давлению, задержке развития плода и протеинурии. Таким образом, торможение синтеза окиси азота приводит к состояниям и симптомам, идентичным преэклампсии беременности и говорит о том, что преэклампсия является прямым результатом снижения синте за окиси азота и/или изменения в регуляции сосудистого тонуса. Эти состояния порождают повышенное кровяное давление, сокращают поток крови к плоду, способствуют задержке развития плода и протеинурии. Следовательно, агенты, которые повышают уровень окиси азота, полезны в лечении преэклампсии беременности. Поскольку до норы окиси азота также снижают сократительную способность матки во время беременности, они также полезны для использования при угрозе преждевременных родов. Действие окиси азота на гладкую мускулатуру зависит от активации гуанилатциклазы и образования сGМР для достижения релаксации и эта стадия зависит от прогесте рона. Итак, комбинации доноров окиси азота и прогестерона особенно эффективны в лечении преэклампсии и преждевременных родов. Европейский патент ЕР 0441119 А2 раскрывает использование L-аргинина в лечении гипертензии и други х сосудистых на руше ний. В заявке высказывается предположение, что L-аргинин эффективен, поскольку он может быть физиологическим предшественником "самого мощного высвобождающего фактора эндотелиального происхождения, окиси азота". Использование L-аргинина в комбинации с другими фармацевти чески активными агента ми не обсуждалось в этой публикации. Цель изобретения - предложить способ профилактики и лечения преэклампсии композицией агента, способствующего со хранению беременности, и субстрата и/или донора окиси азота. Другой целью изобретения является способ, в котором агент, способствующий сохранению беременности, используется в комбинации с субстратом и/или донором окиси азота для профилактики и лечения преэклампсии. Следующая цель изобретения - способ профилактики и лечения угрозы преждевременных родов, использующий агент, способствующий сохранению беременности, в комбинации с субстратом и/или донором окиси азота. И еще одна цель - получе ние фармацевтических композиций, полезных в осуществлении способов этого изобретения. Другие цели будут очевидны специалистам данной области, к которой относится изобретение. Это изобретение относится к способу лечения по меньшей мере одного из проявлений преэклампсии и преждевременных родов у беременной женщины, который включает назначение беременной женщине с проявлением таких симпто мов, (а) агента, способствующего со хранению беременности и (б) одного из субстратов синта зы окиси азота и/или донора окиси азота, или обоих, в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGl2-миметика, ингибитора тромбоксана (ТХА2), соединения, обладающего ТХА2-а гонистическими и ТХА2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего ТХА2-антагонистической и PGl2-миметической активностью, и ТХА2 анта 2 39206 гониста, в количествах, снижающи х эти симптомы, при этом количество назначаемого агента, способствующего со хранению беременности, биоэквивалентно 50-300 мг вводимого инъекцией прогестерона и количество субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, должно быть достаточным, чтобы соответственно поднять уровень циркулирующего в крови L-аргинина у беременной женщи ны, которой назначается композиция, по меньшей мере? до 1 ммоля выше нормального уровня, равного 2-3 ммолям, или поднять уровни донора окиси азота до 1-100 нМ (наномолей). Другим аспектом изобретения является способ лечения угрозы преждевременных родов у беременной женщины, который включает назначение ей (а) агента, способствующего сохранению беременности, и (б) по меньшей мере одного из субстрата синтазы окиси азота и донора окиси азота, в количествах, эффективных для остановки преждевременных родов, в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы; РGl2-миметика, ингибитора тромбоксана (ТХА2), соединения, обладающего ТХА2-агонистическими и ТХА2-тормозящими свойствами, соединения, обладающего ТХА2-антагонисти ческой и PGl2-миметической активностью, и ТХА2-антагониста, при этом количество назначаемого агента, способствующего сохранению беременности, биоэквивалентно 50-300 мг вводимого инъекцией прогестерона и количество субстрата синта зы окиси азота, донора окиси азота или того и другого должно быть достаточным, чтобы соответственно поднять уровень циркулирующего в крови L-аргинина у беременной женщины, которой назначается композиция, по меньшей мере, на 1 мМ выше нормального уровня, равного 2-3 мМ, или поднять уровни донора окиси азота до около 1-1000 нМ. Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая (а) агент, способствующий сохранению беременности, и (б) по меньшей мере или субстрат синтазы окиси азота или донор окиси азота в чистом виде или в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGl2-миметика, ингибитор тромбоксана (ТХА2), соединение, обладающее ТХА2-а гонистическими и ТХА2-тормозящими свойствами, соединение, обладающее ТХА2-антагонистической и РGl2-миметической активностью, и ТХА2-анта гонист, при этом количество агента, способствующего сохранениюбеременности, на однократную до зу биоэквивалентно 50300 мг вводимого прогестерона и количество субстрата синта зы окиси азота, донора окиси азота или того и другого на однократную дозировку должно быть эффективным, чтобы, соответственно, поднять уровень циркулирующего в крови Lаргинина по меньшей мере на 1 мМ вы ше нормального уровня, равного 2-3 мМ, или поднять уровни донора окиси азота до около 1-1000 нМ. Следующим объектом изобретения является использование (а) прогестина и (б) субстрата синтазы окиси азота, донора окиси азота или того и другого, по выбору в комбинации с одним или несколькими из ингибиторов циклооксигеназы, PGl2миметика, ингибитора тромбоксана (ТХА2), сое динения, обладающего ТХА2-а гонистическими и ТХА2-тор мозящими свойствами, соединения, обладающего ТХА-ан тагонисти ческой и PGl2-миметической активностью, и ТХА2 анта гониста, для приготовления лекарственного средства для лечения, по меньшей мере, одного из проявлений преэклампсии и преждевременных родов у беременной женской особи млекопитающего. В предпочтительном варианте компонент (а) используется в количестве, которое биоэквивалентно 50-300 мг вводимого инъекцией прогестерона и компонент (б) в количестве, которое эффективно, чтобы поднять уровень циркулируемого в крови L-аргинина по меньшей мере приблизительно на 1 мМ выше нормального уровня, равного 2-3 мМ. В другом варианте изобретения млекопитающим является женщи на, страдающая преэклампсией. Еще в одном варианте изобретения млекопитающим является женщи на, у которой проявляются признаки преждевременных родов или которой угрожают преждевременные роды. По другому аспекту изобретения млекопитающим является женщи на и (б) представляет собой субстрат синтазы окиси азота. В предпочтительном варианте субстратом является L-арги нин. В соответствии с другим вариантом млекопитающим является женщи на и (б) представляет собой донор окиси азота. Желательно, чтобы донор окиси азота был нитропруссидом натрия, нитроглицерином, глицерилтринитритом, SIN-1, изосорбидмононитритом или изосорбиддинитритом. В другом варианте донор окиси азота назначается орально. В еще одном варианте млекопитающим является женщи на и субстрат или донор окиси азота назначается в комбинации с ингибитором циклооксигеназы. В качестве ингибитора желательно использовать аспирин. В следующем ва рианте изобретения млекопитающим является женщина и субстрат или донор окиси азота назначается в комбинации с PGl2-миметиком. Из РGl2-миметиков предпочтительны илопрост или цикапрост. И в др угом предпочтительном варианте млекопитающим является женщи на, а прогестином - прогестерон. Способы этого изобретения лечат одну или несколько форм преэклампсии и угрозы преждевременных родов у беременных млекопитающи х, предпочтительно женщин, которые проявляют такие симптомы или которые подвержены их проявлению, как показывает развитие настоящей или предшествующей беременности. Поскольку та кие аномальные состояния беременности продиктованы снижением или ухудшением синтеза окиси азота, и субстраты синтазы окиси азота, например, L-аргинин, и доноры окиси азота, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, глицерил тринитрат, SIN-1, изосорбид мононитрат и изосорбид динитрат полезны в снижении этих симпто мов, и в одном из вариантов метода этого изобретения используется комбинация обоих. 3 39206 Синергитическое действие дости гается, если агент, способствующий со хранению беременности, назначается одновременно с субстратом окиси азота и/или донором азотной кислоты. Таким образом, по варианту метода и по варианту фармацевтической композиции изобретение использует комбинацию (а) агента, способствующего со хранению беременности, например, прогестерона, и (б) любого или обоих - донора и субстрата синта зы окиси азота, и возможно (в) одного или нескольких инги биторов циклооксигеназы, например, аспирина; PGl2-миметика, например, илопроста и цикапроста; ин гибитора тромбоксана (ТХА2), например, дазоксибен гидрохлорида (бензойной кислоты, 4-[2-(1Н-имидазоли-ил)этокси]-, моногидрохлорида; UK 37248), дазмергеля (1Н-индол-1-пропановой кислоты, 3-(1Н-имидазол-1-илметил)-2-метил-; UK 3885), озагреля (2-акриловой кислоты, 3-[4-(1-Н-имидазол-1-илметил) фе нила]-; ОКУ-046 (и пирмагреля) имидазо-[1,5а]пиридин-5-капроновой кислоты; CGS-13080); соединения, обладающего ТХА2-а гонистическими и ТХА2-тормозящими свойствами, например, ридогреля (валериановой кислоты, 5-[[[3-пиридинил[3- (трифторметил)фе нил] метилен]-аминоокси]-; R-68070 (и лабогреля) 6-гептеновая кислота, 7фе нил-7-(3-пидридинилл)-; соединения, обладающего ТХА2-антагонистической и РGl2-миметической активностью, например, 5-гептеновой кислоты, 7-[3-[[(ди фенил-ме токси)-и мино]-бицик-ло, [2.2.1] гепт-2-ил]-; ЕР 035-рац) и 5-гепте новой кислоты, 7[3--[[(дифенилметокси)-имино]метил]бицикло-[2.2. 2]-окт-5-ен-2-ил-] (ЕР 157); и ТХА2 антагониста, например, 5-гептеновой кислоты, 7-[3-[[2- (фе ниламино) карбонил]-гидразино]метил]-7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-, 1S[1.альфа., 2.альфа. (Z) , 3.альфа., 4.альфа.]]- (SQ 29548); бензолпропановой кислоты, 2- [[3-4[(пентил-амино)карбонил]-2-оксазолил]-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-илметил (-)ВМS 180291); уксусной кислоты, [4-[2- [(фенилсульфонил) амино]-этил]пенокси]- (султробан, ВМ-13177); бензолук сусной кислоты, 4-[2-[[[4-хлорфе нил(сульфо нил - амино]этил]- (далтробан, ВМ-13505 (S-145 рац); 5-гексeновой кислоты, 6-[3-[[[(4-бромофенил)сульфонил амино метил бицикло [2.2.1]геп-2ил]- , децил эстер [1S[1. альфа. 2 альфа. - (Z) , 3.бета., 4.альфа.]]- (ONO 8809); 9Н-карбазол-9-пропановой кислоты, 3-[[(4-фторофенил) сульфонил]амино]-1,2,3, 4-тетрагидро-, (R) - (bay-u-3405); и (4Z) -6- [(5S) -5- (4-хлорфе нилсульфо нил/аминометил/-циклоэнт-1-енил]4-гексеновая кислота (ZU) 154343. Примеры комбинаций активных агентов, которые могут назначаться одновременно с субстратом и/или донором окиси азота и прогестероном (или другим агентом, способствующим сохранению беременности), включают небольшие дозы (например, 10-100 мг) аспирина (или другого ингибитора циклооксигеназы; РGl2-миметика (например, илопроста, цикапроста); комбинации РGL2миметика и небольшие дозы аспирина. Примерами дозировок типичных NO-субстратов и NO-доноров (причем NO - окись азота (per OS) являются: Общая доза: L-аргинин 500 мг - 10 г р.о. Нитропруссид натрия 500-2000 mг/кг/день Нитроглицерин 0,5-10 мг Изосорбид мононитрат 10-100 мг Изосорбид динитрат 10-100 мг Следующими ти пичными оральными дозировками активных агентов прогестина и возможных других активных агентов, которые назначаются одновременно с субстратом или донором окиси азота, являются следующие: Прогестины: ежедневная доза, биоэквивалентная 50-300 мг прогестерона/день, например, суспензия медроксипрогестерона ацетата для инъекций, чтобы обеспечить недельную дозу в 100-1000 мг, или таблетки или драже с оральной дозой в 5-10 мг/день, раствор гидроксипрогестерона капроата для инъекций, с обеспечением недельной дозы в 250-500 мг; таблетки, капсулы или драже нортиндрона ацетата с обеспечением недельной дозы в 5-20 мг. Цикапрост: 5-100 mг/кг/день р.о. Аспирин: 10-100 мг/кг/день р.о. Фармакологически активные агенты, используемые в этом изобретении, можно назначать в смеси с традиционными наполнителями, т.е. фармацевтически приемлемой жидкостью, полужидкими или твердыми орга ническими или неорганическими носителями, приемлемыми, например, для парентерального или энтерального применения, которые не дают отрицательных реакций в смеси с активным соединением. Подхо дящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваются до воды, солевых растворов, спиртов, растительных масел, полиэтиленгликолей, желатина, лактозы, амилозы, стеарата магния, талька, кремневой кислоты, вязкого парафина, парфюмерного масла, пентаэритритоловых эстеров жирной кислоты, гидроксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и т.п. Фармацевтические препараты могут сте рилизоваться и при желании смешиваться с дополнительными агентами, например, смазывающими, смачивающими агентами, консервантами, стабилизаторами, эмульгаторами, солями для регулирования осмотического давления, буферами, красящими, ароматизирующими агента ми, отдушками и другими веществами, которые не влияют отрицательно на действие активных соединений. Для парентерального применения наиболее приемлемы растворы, особенно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или вводимые внутрь формы, включая суп позитории. Для однократных дозировок приемлемы ампулы. В предпочтительном варианте смесь согласно изобретению предназначена для приема внутрь. При энтеральном применении наиболее приемлемыми являются формы однократных дозировок, например, таблетки, драже или капсулы с тальком и/или карбогидратным носителем или связующим веществом или другим веществом, при этом носитель предпочтительно является лактозой и/или кукурузным крахмалом и/или картофельным крахмалом; измельченные твердые вещества; например, гранулы; и жидкости и полужидкости, например, сиропы и эликсиры или другие жидкости, в которых используется подслащенный носитель. Можно приготовить композиции 4 39206 с постепенным высвобождением, включая те, в которых активное соединение защище но различными способными разрушаться покрытиями, например, микрокапсуляцией, множественными покрытиями и пр. Подхо дящими для орального назначения являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суспензии и растворы. Каждая однократная дозировка, например, каждая чайная ложка жидкости или каждая таблетка или драже содержит, например, 5-5000 мг каждого активного агента. Растворы для парентерального назначения содержат, например, 0,01-1% каждого активного агента в водном или спиртовом растворе. Субстрат и/или донор окиси азота можно назначать в смеси с агентом, способствующим сохранению беременности, и любым другим активным агентом, или как отдельную форму дозировки, либо одновременно с ним, либо в разное время дня по отдельности. Комбинация активных агентов предпочтительно назначается по меньшей мере один раз в день (если не назначено в дозированной форме, которая предполагает прием активных агентов непрерывно), и более предпочтительно несколько раз в день, например, от 2 раз до шести. Типичная доза составляет от около 0,5 до 1000 мг каждого активного агента, хо тя некоторые менее активные агенты, например, L-аргинин, требуют более высоких оральных до зировок, например, 500-10000 мг, и другие, например, нитропруссид натрия, требуют меньши х доз, например, 500-2000 mг/кг/день. Дозы для нитроглицерина орального назначения обычно составляют 2,5 мг 2 раза в день; подъязычно - 0,8 мг 1-4 раза ежедневно; и трансдермально - 0,2-0,4 мг/час. Поскольку ЛД50 большинства эти х активных агентов известны из известного уровня техники, то можно начать со схемы лечения более низкой дозировки и увеличивать ее до достижения положительного эффекта, либо вначале использовать схему ле чения с более высокой дозировкой, например, в кризисной ситуа ции и уменьшать ее по мере снятия симптомов. Людям и L-аргинин, и прогестерон (или биоэквивалент другого прогестина) должны назначаться в соотношении, которое доводит уровень плазмы крови приблизительно до 1-5 мМол/мл и 300-1000 нг/мл (0,9 - 3 mМол/л), соответственно, NО-донор, например, нитропруссид натрия должен назначаться с прогестероном (или биоэквивалентом другого прогестина) в соотношении, обеспечивающем их уровни в плазме крови порядка 1-10 mMол/л и 300-1000 мг/мл (0,9-3 mМол/л), соответственно. На фиг.1 показан график серии регистрации, демонстрирующий действие L-аргинина на непроизвольно сокращающиеся полоски мышц матки крысы на 18 день беременности; на фиг.2 - действие релаксации L-аргинина (0,1 мМ-10 мМ) в зависимости от дозы на непроизвольно сокращающиеся полоски матки крыс на разных стадиях беременности, во время родов и post partum. Ткани были получе ны на 17-22 дни (17,18,19 и 22 дни) беременности, на 22 день во время самопроизвольных родов (с рождением 1-3 детенышей), или на 1 и 2 дня после родов (post partum). Длитель ность полного торможения непроизвольных сокращений матки зависит от до зы. Данные анализируются повторными измерениями АNОNА на семи группах. Действия L-аргинина от концентраций в 1 мМ значительно (Р