Спосіб одержання солі клавуланової кислоти

1 Способ получения соли клавулановой кислоты, отличающийся тем, что клавулановая кислота или ее лабильное производное в растворе полностью или частично не смешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне контакта, которая является зоной высокой турбулентности и/или напряжения сдвига, с соединением соли - предшественника, соли, образующей катион с противоположным анионом в растворе или суспензии, причем противоположный анион способен к обмену с клавуланатанионом в присутствии воды так, что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяют на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, на которой указанную соль кпавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что соль является клавуланатом калия 3 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из н-бутилового спирта, этилацетата, н-бутил ацетата и кетонов общей формулы RiCOR2, где Ri и R2 независимо являются С-і-Сю алкильными группами 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что органическим растворителем является метилизобутилкетон 5 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что концентрация раствора клавулановой кислоты составляет приблизительно от 500 до 20000 мкг/мл (0,0025 М к 0,1 М) клавулановой кислоты 6 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что противоположный анион соединения соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната, карбоната или гидрофосфата и анионов слабой органической карбоновой кислоты формулы R-CO2H, где R является С1-С20 алкильным радикалом 7 Способ по п 6, отличающийся тем, что соединение соли-предшественника выбирают из гидрокарбоната натрия или калия, гидрофосфата калия или карбоната кальция и 2-этилгексаната калия 8 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что соединение солипредшественника вводят в контакт с раствором клавулановой кислоты растворением или суспендированием соединения-предшественника в растворителе и смешиванием двух растворов или раствора и суспензии 9 Способ по п 8, отличающийся тем, что 2этилгексанат калия является сольюпредшественником и его используют в растворе в органическом растворителе при концентрации раствора от 0,5 до 5,0 М 2-этилгексаната калия 10 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что воду подают в зону контакта с соединением соли-предшественника, растворенным или суспендированным в воде, содержащей растворенный органический растворитель, и подвергают контактированию с раствором клавулановой кислоты 11 Способ по любому из пп 1-10, отличающийся тем, что воду подают в зону контакта с раствором клавулановой кислоты, содержащим растворенную или суспендированную воду 12 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что вода подается в зону контакта с соединением солипредшественника, растворенным или суспендированным в органическом растворителе, и растворитель содержит растворенную или суспендированную воду 13 Способ по п 12, отличающийся тем, что метил изобутил кетон используют как органический растворитель для клавулановой кислоты и предшественника и он включает от 0,1 до 7,5 об % растворенной воды 14 Способ по любому из предшествующих пунк о 0 0 48944 4 20 Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что воду подают в зону тов, отличающийся тем, что общее время, в теконтакта посредством добавления воды или водчение которого органическая фаза и водная фаза ной среды к раствору клавулановой кислоты и находятся в контакте, составляет 1 ч или менее раствору или суспензии соли-предшественника в 21 Способ по п 21, отличающийся тем, что поорганическом растворителе по мере того, как они лучаемой солью клавулановой кислоты является приводятся в контакт в зоне контакта клавуланат калия и клавуланат калия остается в 15 Способ по любому из предшествующих пункводном растворе в течение 1 ч или менее тов, отличающийся тем, что рабочие условия способа выбирают так, чтобы по возможности 22 Способ по любому из предшествующих пункбольше клавулановой кислоты экстрагировалось тов, отличающийся тем, что более 75% клавулаиз раствора в органическом растворителе в воднат-ионов переносится из органической фазы в ную фазу в виде раствора ее соли и так, чтобы в течение времени, пока органическая фаза и водводной фазе образовался концентрированный ная фаза находятся в контакте раствор соли клавулановой кислоты 23 Способ по любому из предшествующих пунк16 Способ по п 15, отличающийся тем, что сотов, отличающийся тем, что продукт отработанлью клавулановой кислоты является клавуланат ной фазы органического растворителя, содержакалия и концентрация клавуланата калия в водной щий остаточную клавулановую кислоту в фазе составляет приблизительно от 10 до 40 мае растворе, подвергают двух- или более стадийному % (приблизительно от 0,4 до 1,7 М) процессу второй и необязательно последующий раз стадиям смешивания и разделения способа, 17 Способ по любому из предшествующих пунккак заявлено в п 1, чтобы экстрагировать дополтов, отличающийся тем, что объемное отношенительное количество клавулановой кислоты в ние вода органический растворитель в зоне конвиде соли такта устанавливают в диапазоне от 1 50 до 1 300 24 Способ по п 23, отличающийся тем, что в 18 Способ по любому из предшествующих пунктаком двухстадийном способе продукт водной тов, в котором контакт между компонентами досфазы стадии разделения второй стадии, вклютигается использованием действующего миксера чающий водный раствор соли клавулановой китипа, в котором один или более элементов создаслоты и непрореагировавшее остаточное соединия турбулентности расположены в пределах трунение соли-предшественника, подают обратно в бопровода, через который направляют компонензону контакта первой стадии способа как источник ты, или гомогенизатора, или вихревой камеры водной среды типа, включающего камеру, по существу, круглого сечения и имеющую по крайней мере одно тан25 Способ по п 24, отличающийся тем, что согенциальное входное отверстие и осевой выход, единение соли-предшественника и дополнительили впадину, в которой интенсивная турбулентную воду вводят в зону контакта второй стадии ность и/или напряжение сдвига производится тур26 Способ по любому из предшествующих пункбиной или пропеллером тов, отличающийся тем, что водный раствор соли клавулановой кислоты, полученный как продукт 19 Способ по любому из предшествующих пунксо стадии разделения по изобретению, смешиватов, отличающийся тем, что полученной солью ют с органическим растворителем и необязательклавулановой кислоты является клавуланат калия но охлаждают, чтобы осадить соль из раствора в и солью-предшественником является 2виде кристаллов этилгексанат калия, используемый в растворе метилизобутилкетона, а воду добавляют в зону 27 Способ по п 26, отличающийся тем, что сосмешивания, относительно объемные соотношелью клавулановой кислоты является клавуланат ния раствор клавулановой кислоты раствор 2калия, а органический растворитель, с которым этилгексаната калия вода, введенная в смешисмешивают водный раствор, является изопропивающее устройство, могут быть около 180 ± 25 2 ловым спиртом ±0,2 1 ±0,2 Изобретение относится к новому способу получения солей клавулановой кислоты Кпавулановая кислота (7(-2R,5R)-3-(2гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-азобицикло [3 2 0] гептан-2-карбоновая кислота) является ингибитором р-лактамазы, которая коммерчески используется как компонент фармацевтических составов, обычно в форме ее солей Кпавулановая кислота производится промышленностью посредством культуры микроорганизмов Streptomyces ciavuhgerus, например, как описано в патенте Великобритании 1508977 Кпавулановая кислота или ее соли могут быть экстрагированы из культуральной среды различ ными способами, но обычно клетки S ciavuhgerus сначала удаляются из культуральной среды такими методами как фильтрация или центрифугирование до проведения экстракции Кпавулановая кислота или ее соли могут быть экстрагированы из осветленной культуральной среды различными методами Экстракция растворителем из охлажденной осветленной культуральной среды, доведенной до кислых значений рН, и методы, которые используют анионную природу клавулановой кислоты при нейтральных, значениях рН, такие как использование анионообменных смол, как было найдено, являются особенно приемлемыми Следующий преимущест 48944 венный метод состоит в образовании эфира клавулановой кислоты, очистки эфира и регенерации из него кислоты или ее соли Процессы экстракции для получения клавулановой кислоты или ее солей могут отвлеченно быть разделены на процесс первичного выделения, за которым следует процесс дальнейшей очистки Подходящие процессы первичного выделения включают экстракцию растворителем свободной клавулановой кислоты В процессе экстракции растворителем Кпавулановая кислота экстрагируется в органический растворитель из охлажденной осветленной культуральной среды, которая может быть бульоном, доведенным до кислого значения рН В одном из способов экстракции растворителем свободной клавулановой кислоты, осветленную среду охлаждают и понижают рН до значений в интервале от 1 до 2 добавлением кислоты при смешивании с, по существу, несмешивающимся с водой органическим растворителем Подходящие кислоты, используемые для снижения рН, включают хлористоводородную, серную, азотную, фосфорную или подобные минеральные кислоты Подходящие органические растворители включают н-бутанол, этилацетат, н-бутилацетат и метилизобутилкетон и другие подобные растворители Метилизобутилкетон является особенно подходящим растворителем для использования в экстракции подкисленного фильтрата культуры После разделения фаз клавулановая кислота найдена в растворе в органической фазе Кпавулановая кислота может быть обратно экстрагирована из органической фазы в новую водную фазу, используя большую растворимость в воде, например, солей щелочных или щелочноземельных металлов клавулановой кислоты, чем в органических растворителях Таким образом, клавулановая кислота может быть обратно экстрагирована из органического растворителя в водный раствор или суспензию оснований щелочных или щелочноземельных металлов, таких как гидрокарбонат натрия, буфер гидрофосфата калия или карбоната кальция или вода при поддержании рН приблизительно нейтральным, например рН 7 Этот водный экстракт, после разделения фаз, может быть сконцентрирован при пониженном давлении Высушивание вымораживанием также может быть применено, чтобы обеспечить получение неочищенной твердой соли клавулановой кислоты Такие твердые образцы устойчивы при хранении в сухом твердом виде при температуре -20°С Подобный способ описан в патенте Великобритании 1563103 Этот способ может быть модифицирован известными путями, например, использованием дополнительных стадий очистки фазы органического растворителя, чтобы удалить высокомолекулярные примеси из загрязненной клавулановой кислоты Дальнейший способ вторичной очистки клавулановой кислоты является способом, описанным, например, в патенте Великобритании 0026044, в котором раствор загрязненной клавулановой кислоты в органическом растворителе контактирует с трет-бутиламином, с образованием соли трет бутиламина клавулановой кислоты, которую затем выделяют, отделяя таким образом клавулановую кислоту от примесей, остающихся в органическом растворителе, соль затем превращают обратно в клавулановую кислоту или в производное клавулановой кислоты, такое как соль щелочного металла или эфир Другие известные процессы вторичной очистки клавулановой кислоты связаны с использованием других органических аминов, таких как диэтиламин, триалкил мизинит амины (с диметиланилин и NN'-диизопропилэтилендиамин, чтобы образовать соли и/или другие производные этих соединений с клавулановой кислотой Эти способы очистки имеют присущий им недостаток, они могут вводить следы амина или оставлять остаточные следы солей клавулановой кислоты с амином в конечном продукте Такие процессы обратной экстракции представляют проблему, когда получают клавуланат калия, так как клавуланат калия особенно чувствителен к воде В обычных процессах обратной экстракции клавуланат калия может оставаться в контакте с водой в течение длительного времени, обычно около часа или более, поскольку концентрация раствора клавуланата калия постепенно создается при относительно мягком смешивании и обычно используемых условиях разделения и это может привести к интенсивному гидролитическому разрушению Изобретатели открыли усовершенствованный способ получения соли клавулановой кислоты, в котором уменьшена степень разрушения Настоящее изобретение включает способ получения соли клавулановой кислоты, в котором клавулановая кислота или ее лабильное производное в растворе полностью или частично несмешивающегося с водой органического растворителя контактирует в зоне контакта, которая является зоной высокой турбулентности и/или напряжения сдвига, с соединением солипредшественника соли, образующей катион с противоположным анионом в растворе или суспензии, причем противоположный анион способен к обмену с клавуланат-анионом в присутствии воды, так что в водной фазе образуется раствор соли клавулановой кислоты, затем органический растворитель и водные фазы физически разделяют на стадии разделения, за которой следует дальнейшая стадия обработки, в которой указанную соль клавулановой кислоты выделяют из раствора в виде твердого вещества Подходящие соли клавулановой кислоты, получение которых осуществимо этим способом, включают соли щелочных и щелочноземельных металлов Особенно предпочтительной солью является клавуланат калия, широко используемый в фармацевтических составах, в которых клавуланат функционирует как ингибитор лактамазы Подходящие органические растворители включают растворители, описанные выше, например н-бутиловый спирт, этилацетат, нбутилацетат, и кетоны общей формулы R COR, где R и R - независимо представляет собой С алкильные группы, в частности, метилизобутилкетон Раствор клавулановой кислоты может содержать примеси, например высокомолекулярные 48944 8 примеси, такие, какие могут присутствовать, если раствор был получен способом первичного выделения, как описано выше, но предпочтительно был подвергнут предварительной очистке, чтобы удалить по крайней мере некоторые из примесей Подходящие процессы предварительной очистки включают фильтрацию и обработку адсорбентомуглеродом Раствор может также содержать небольшие количества растворенной или суспендированной воды, но предпочтительно, если раствор был получен в результате способа первичного выделения, подвергнуть его какому-либо способу обезвоживания, например, центрифугированию, чтобы удалить капельки суспендированной воды Подходящая концентрация раствора для раствора клавулановой кислоты или ее лабильного производного приблизительно от 500 до 20,00мкг/мл (от 0 0025М до 0 1М), например, около 1,000 - 5,000мкг/мл (то есть 0 005М до 0 025М), обычно около 3,000 - 1,000мкг/мл (то есть 0 015М 0 005М), выраженная в единицах содержания клавулановой кислоты Подходящие лабильные производные клавулановой кислоты включают легко расщепляемые эфиры, такие как силильные эфиры Термин "клавулановая кислота", как далее здесь используется, относится как к свободной клавулановой кислоте, так и к ее лабильным производным количество этих способов могут использоваться альтернативно или совместно Например, соединение соли-предшественника может самостоятельно быть растворено или суспендировано в воде или воде, содержащей растворенный органический растворитель, и контактировать как таковое с раствором клавулановой кислоты Например, раствор клавулановой кислоты может содержать растворенную или суспендированную воду, например, как упомянуто выше Например, соединение соли-предшественника может быть растворено или суспендировано в органическом растворителе, например, том же самом растворителе, в котором растворена клавулановая кислота, и эти растворители могут сами включать растворенную или суспендированную воду Например, метилизобутилкетон может использоваться как такой органический растворитель для клавулановой кислоты и предшественника и может включать от 0 1 до 7 5 объемн % растворенной воды, обычно от 1 до 3%, например 2 0 + 0 5% Например, воду можно поставлять, добавляя ее или водную среду, такую как вода, содержащая растворенный органический растворитель, к раствору клавулановой кислоты и раствору или суспензии соли-предшественника в органическом растворителе, поскольку они контактируют в зоне контакта Подходящая соль, образующая катионы - катионы щелочных и щелочноземельных металлов, в частности, калий Подходящие противоположные ионы включают основные анионы, такие как гидрокарбонат или гидрофосфат и, в частности, анионы слабых органических карбоновых кислот типа кислот формулы R-CO2H, где R является Сі 2 алкильным радикалом, например Ci s алкиль0 ный радикал Подходящие карбоновые кислоты включают уксусную, пропионовую и этилгексановую, такую как 2-этилгексановая кислота Подходящими соединениями солипредшественника, включающими эти ионы, являются гидрокарбонат натрия или калия, гидрофосфат калия или карбонат кальция и, в частности, в случае получения клавуланата калия, 2этилгексанот калия Другие подходящие соединения соли-предшественника включают ионообменные смолы, которые могут быть твердыми или жидкими и которые включают солеобразующий катион, такой как калий, который может образовывать соль с клавулановой кислотой Кпавулановую кислоту или ее производное можно привести в контакт в растворе с соединением соли-предшественника растворением или суспендированием соединения-предшественника в растворителе, смешением двух растворов или раствора и суспензии Один и тот же органический растворитель может использоваться для клавулановой кислоты и предшественника В случае использования 2-этилгексаната калия в качестве соединения соли-предшественника, такой раствор в органическом растворителе типа метилизобутилкетона может соответственно быть от 0 5 до 5 ОМ, например, от 1 0 до 3 ОМ, соответственно 2 0 + 0 5М 2-этилгексаната калия Когда растворенная вода присутствует в органических растворителях, используемых в способе изобретения, например, как описано выше, она может впоследствии быть отделена как водная фаза эффектом "высаливания", поскольку она накапливает растворенную соль клавулановой кислоты Рабочие условия способа, например, концентрации реагентов, относительные пропорции используемых растворов, скорости потока, времена контакта и т д , выбраны такими, чтобы inter aha как можно больше клавулановой кислоты было экстрагировано из раствора в органическом растворителе в водную фазу в качестве раствора ее соли и чтобы в водной фазе образовался концентрированный раствор соли клавулановой кислоты В случае клавуланата калия, в предпочтительном воплощении изобретения, выбраны такие рабочие условия, чтобы получить концентрацию клавуланата калия в водной фазе приблизительно от 10 до 40 масс % (приблизительно от 0 4 до 1 7М), например, от 20 до 30 масс % (приблизительно от 0 8 до 1 2М) Вышеуказанная концентрация раствора клавуланата калия, как было найдено, целесообразна для получения оптимизированного выхода и улучшенной чистоты на дальнейшей стадии обработки Воду можно поставлять в зону контакта рядом способов, как показано ниже, и один или большее В способе контроль концентрации соли клавулановой кислоты типа клавуланата калия в отделенной водной фазе, например, по плотности, оптически и т д , является подходящим путем определения и контроля других рабочих условий Клавулановая кислота и соединение солипредшественника должны быть введены так, чтобы имелся начальный стехиометрический избыток соединения соли-предшественника по отношению к клавулановой кислоте Например, предшественник может быть введен в молярном соотношении 48944 клавулановая кислота соединениепредшественник от 1 1 1 до 1 2, обычно от 1 1 1 до 1 15, чтобы гарантировать, что имеется теоретически достаточное количество соединения соли-предшественника, чтобы соединиться со всей клавулановой кислотой в зоне контакта Количество воды, присутствующей в области, в которой клавулановая кислота и соединение соли-предшественника контактируют, должно соответственно быть около минимального количества, необходимого для того, чтобы практически достигнуть желаемой концентрации соли в водной фазе, например, как обсуждалось выше, для клавуланата калия В зоне контакта желательно достигнуть по возможности быстрого и эффективного контакта между компонентами, то есть раствором клавулановой кислоты, раствором соединения солипредшественника и водой, присутствующей или в органических растворителях, или введенной в зону контакта в виде отдельной фазы Желательно, чтобы в зоне контакта любая вода и/или водная фаза, которая, присутствует как отдельная фаза, присутствовала в форме, которая имеет высокую площадь поверхности контакта с органической фазой, и например, водная фаза может быть дисперсной эмульсионной фазой, то есть распределенной в форме такой, как маленькие капельки, чтобы создать высокую площадь поверхности контакта между двумя фазами Эффективный контакт между компонентами может соответственно быть достигнут с использованием известных устройств смешивания, которые обеспечивают высокую степень турбулентности жидкости и напряжения сдвига в зоне контакта, где жидкости, введенные в миксер, смешиваются, и которые являются способными к разбиванию отдельной воды или водной фазы в маленькие капельки Такие миксеры известны и выбор подходящего устройства смешивания, чтобы достигнуть желаемого результата, не затруднит специалиста в данной области Вышеупомянутые компоненты могут быть введены в зону контакта каждый отдельно, или, наоборот, они могут быть смешаны предварительно или смешиваться противотоком к зоне контакта и затем вводиться в зону контакта вместе Подходящие устройства смешивания включают известные действующие миксеры, например, типа, в котором один или более элементов создания турбулентности расположены в пределах трубопровода, через который компоненты текут Другим подходящим типом миксера является гомогенизатор, например, типа, в котором две жидкие фазы выводятся давлением через смещенный клапан Подходящие устройства смешивания могут также включать впадины, подвергнутые высокой турбулентности и/или напряжению сдвига посредством турбин, пропеллеров и т д Другим и предпочтительным типом миксера является камера, в которой введенные жидкости подвергаются интенсивному вращательному движению, например, вихревая камера типа, раскрытого в общем в Европейском патенте ЕР-0153843А (Руководство атомной энергетики Великобритании, содержание которого включено здесь в каче 10 стве ссылки), вихревая камера, включающая камеру по существу круглого сечения, например, в общем цилиндрической по форме и имеющей, по крайней мере, одно тангенциальное входное отверстие и осевой выход В таком миксере компоненты подаются через тангенциальное входное отверстие(я) и подвергаются вращательному движению, приводящему к полному смешиванию Компоненты могут подаваться через единственное тангенциальное входное отверстие, если они уже смешаны перед входом в вихревую камеру, или каждый может подаваться через отдельное тангенциальное входное отверстие, чтобы смешиваться в вихревой камере Методика смешивания, описанная выше, приводит к образованию эмульсии мелких капелек водной фазы, включающей водный раствор соли клавулановой кислоты, диспергированной в объеме фазы органического растворителя Водная фаза и фаза растворителя затем физически разделяются на стадии разделения Разделение может быть выполнено, используя известные устройства разделения, в частности центрифужные разделители Подходящим типом центрифужного разделителя является дисковая центрифуга Такие дисковые центрифуги обычно состоят из камеры, большей частью круглого внутреннего сечения, в пределах которой имеется центральный стек диска и пустое пространство между внешним краем стека диска и стенами камеры Из-за высокого соотношения органической фазы к водной фазе, используемого в способе этого изобретения, как обсуждено выше, желательно, чтобы пустое пространство было относительно малым Конструкция и действие такой центрифуги хорошо известно специалистам в данной области Эмульсия может подаваться из смешивающего устройства непосредственно на устройство разделения, лучше с, по возможности, коротким временем передачи, чтобы минимизировать гидролитическое разрушение солей, таких как клавуланат калия С другой стороны, может использоваться миксер типа, описанного в Европейском патенте ЕР-153843-А, который включает вихревую камеру, как описано выше, и имеющий присоединенный разделитель, который включает колонку, образующую продолжение выхода и имеющую при или присоединенные к концу, удаленному от вихревой камеры, расположенные с промежутками отверстия, посредством чего жидкости различной плотности, введенные в камеру через входное отверстие(я), перемещаются во вращательном движении через камеру и прохождение потока вращающейся жидкости из камеры вдоль колонки приводит к центрифужному разделению жидкостей, причем разделенные жидкости выходят из колонки через раздельные отверстия Используя компоненты и устройства смешивания и разделения, как обсуждено выше, компоненты могут быть поданы в устройство смешивания и эмульсия органической и водной фазы, которая образуется в смешивающем устройстве, может быть подана в устройство для разделения, причем водная фаза выходит как отделенная фаза из устройства для разделения Относительные соотношения компонентов, подаваемых в устрой 12 11 48944 ство для смешивания, будут изменяться с услостадии разделения может соответственно быть от виями, главным образом, с концентрацией и рас1 5 до 3 0 минут, например, 2 минуты ± 15 секунд творителем, используемым в растворе клавулаВремя, в течение которого компоненты находятся новой кислоты В определении этих соотношений, в области контакта и на стадии разделения по как упомянуто выше, предпочтительно контролипредлагаемому способу, может зависеть от масровать концентрацию соли клавулановой кислоты штаба процесса, но общие принципы и специфив водной фазе, выходящей из устройства для разческие особенности способа, изложенные в этом деления, и регулировать ввод соединения солиописании, обеспечивают руководство для специапредшествленника и, если необходимо, ввод люлистов в данной области, чтобы проводить пробой добавляемой воды в соответствии с тем, как цесс, подходящий для использования в индустриопределено экспериментом, чтобы достичь и подальном масштабе держивать желаемую концентрацию В ходе процесса по данному изобретению происходит переход иона клавуланата из органиОбычно, при использовании концентраций ческой фазы раствора в водную фазу Некоторое клавулановой кислоты и 2-этилгексаната калия, образование соли клавулановой кислоты будет обсужденных выше, объемное отношение вода происходить, пока фазы находятся в контакте, и в органический растворитель в зоне контакта может то время когда проходит разделение на стадии быть в диапазоне от 1 50 до 1 300, например, от разделения Как объяснено выше, предпочтитель1 150 до 1 250, соответственно около 1 180 + 20 но, чтобы этот перенос происходил по возможноСоответственно, это отношение воды может быть сти быстрее Приемлемо более чем 75%, преддостигнуто введением дополнительной воды при почтительно более чем 80%, например, 90% приемлемой скорости потока воды в зону контакперехода клавуланат-иона из органической фазы та, или, наоборот, удалением избыточной воды за время, когда органическая фаза и водная фаза приемлемым промышленным методом обезвожинаходятся в контакте на стадии контакта и раздевания ления предлагаемого способа Экстракция этой Например, используя обычные концентрации части ионов клавуланата в водную фазу является клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне и контролируемым параметром процесса и может концентрации 2-этилгексаната калия в метилизобыть использована как параметр контроля, чтобы бутилкетоне/воде, описанные выше, чтобы полууправлять, например, вводом компонентов чить обычные концентрации клавуланата калия в водной фазе, обсужденные выше, относительное Продуктом стадии разделения процесса являобъемное соотношение раствор клавулановой ется концентрированный водный раствор соли кислоты раствор 2-этилгексаната калия вода, клавулановой кислоты, например, клавуланат кавводимое в устройство смешивания может быть лия, который может также содержать раствореноколо 180 ± 25 2 ± 0 2 1 ± 0 2 Абсолютные исный органический растворитель, неиспользованпользуемые объемы будут, конечно, зависеть от ное соединение соли-предшественника и другие размеров используемых устройств смешивания и примеси и т д , причем продукт содержит остаточразделения и количества используемого раствора ную клавулановую кислоту в растворе вместе с клавулановой кислоты, например, после первичотдельной фазой органического растворителя ного процесса выделения Отработанный раствор клавулановой кислоты в органическом растворителе может быть повторно Условия высокой турбулентности и/или наподвергнут двух- или более стадийному процессу пряжения сдвига в зоне контакта позволяют пров соответствии с этим изобретением и, необязаводить способ, заявляемый в изобретении, чрезтельно, после стадий смешивания и разделения вычайно быстро, так что, когда клавуланат калия способа в соответствии с настоящим изобретениполучается в процессе, время, в течение которого ем, как описано выше, чтобы экстрагировать доводная фаза должна быть в контакте с органичеполнительную часть клавулановой кислоты в виде ской фазой, и, следовательно, время, в течение соли Соответственно таким образом, 90% или которого клавуланат калия находится в водном более от общего количества исходной клавуланорастворе, должно быть очень коротким Общее вой кислоты в растворе в органическом растворивремя, в течение которого органическая фаза и теле может быть экстрагировано в водную фазу в водная фаза находятся в контакте, может быть виде соли клавулановой кислоты, например, 93% меньше, чем один час Предпочтительно, если или более, обычно 96 - 98% Экстракция этой преорганическая фаза и водная фаза находятся в дельной доли клавулановой кислоты является, в контакте в течение времени, существенно меньсвою очередь, измеряемой характеристикой водшего, чем это время, соответственно 15 минут или ной фазы, которая может быть использована как меньше, более предпочтительно 10 минут или параметр контроля, как кратко описано выше менее, еще лучше 5 минут или менее, идеально, по возможности столь малое время, сколько возВ одном воплощении такого двухстадийного можно для достижения подходящей степени пепроцесса продукт в водной фазе на стадии раздереноса клавуланат-иона из органической фазы в ления второй стадии, включающий водный расводную фазу в качестве его соли Соответственно твор соли клавулановой кислоты и непрореагировремя, в течение которого компоненты процесса вавшее остаточное соединение солинаходятся в контакте в зоне контакта и на стадии предшественника, например, соответственно кларазделения, может быть от 0 5 до 3 минут, напривуланат калия и 2-этилгексаноат калия, может мер, время пребывания органической фазы в зоне подаваться обратно в зону контакта первой стаконтакта может быть от 0 5 до 2 0 минут, напридииспособа как источник водной среды мер, 1 минута ±15 секунд, и время пребывания на В таком случае, соединение соли 14 13 48944 предшественника и любая дополнительная вода лия, свободные от следов примесей, вводимых могут быть введены в зону контакта на второй известными процессами очистки, таких как амины, стадии и не будет необходимости в начальном используемые в способе очистки, упомянутом прямом вводе соединения соли-предшественника выше Хотя соли клавулановой кислоты, свободи/или воды в зону контакта на первой стадии проные от таких примесей, известны в лабораторном цесса В процессе данного воплощения должно масштабе, производство в больших масштабах быть добавлено достаточное количество соедитаких солей, в частности, клавуланата калия для нения соли-предшественника для обеспечения использования приготовлений фармацевтических стехиометрического избытка по отношению к класоставов является новым вулановой кислоте, присутствующей как в зонах Следовательно, дальнейшим аспектом этого контакта, так и на стадиях разделения В двухстаизобретения является фармацевтическая комподийном процессе этого воплощения, продукт водзиция для лечения бактериальных инфекций, коной фазы раствора соли клавулановой кислоты торая включает соль клавулановой кислоты, насобирают со стадии разделения первой стадии пример, как описано выше, в частности процесса клавуланат калия, причем композиция является, по существу свободной от органических аминов, Концентрированный водный раствор соли таких как т-бутиламин, диэтиламин, три(низший клавулановой кислоты, полученной как продукт со алкил)амины, метиланилина или NN'стадии разделения в соответствии с изобретенидиизопропил-этилендиамина (как свободных амием независимо оттого, является ли процесс однонов, так и их производных или солей) ил и многостадийным, подвергается дальнейшей стадии обработки для того, чтобы выделить соль Соответственно, композиция содержит менее клавулановой кислоты в виде твердого вещества, чем 0,05 масс %, например, менее чем 0,005 предпочтительно в виде кристаллов соли продукмасс %, предпочтительно менее чем 0,0005 та, например, клавуланата калия Хотя водный масс %, желательно менее чем 0,00005 масс % раствор может быть подвергнут известным проорганических аминов по отношению к массе соли цессам таким как сушка вымораживанием, чтобы клавулановой кислоты, присутствующей в комповыделить твердое вещество, предпочтительно зиции примешивать к водному раствору органический Композиция может также включать одно или растворитель, необязательно с охлаждением, более соединений антибиотиков, соответственно чтобы осадить соль из раствора в кристалличеантибиотики р-лактама, такие как пенициллин и ской форме В случае клавуланата калия изопроцефалоспорины Подходящие антибиотики вклюпиловый спирт является подходящим органичечают антибиотики, с которыми клавулановая киским растворителем для осаждения кристаллов слота объединена в известных составах антибиотиков, например, амоксициллин (например, в Какую бы дальнейшую методику обработки ни форме тригидрата) итикарциллин использовали, желательно подвергнуть водный раствор соли клавулановой кислоты этой дальКомпозиция может включать соль клавулинонейшей обработке как можно скорее, чтобы минивой кислоты и антибиотик в соотношении в предемизировать гидролитическое разложение соли, лах, известных для использования в таких компоособенно клавуланата калия Соответственно, зициях, например, от 12 1 до 11 по массе, поэтому весь процесс от начального контакта мевыраженных в единицах исходной клавулановой жду клавулановой кислотой или ее лабильным кислоты и антибиотика производным до осаждения кристаллической соли Композиция может также содержать другие продукта занимает менее одного часа Водный известные добавки и вспомогательные вещества, раствор может, например, быть взят непосредстнапример, наполнители, связующие агенты, развенно с выхода стадии разделения, например, рыхлители, шипучий элемент, красители, душицентрифужного разделителя, и смешан с органистые вещества, осушители и т д , например, переческим растворителем, чтобы вызвать осаждение численные для использования с составами, кристаллов Например, выход, концентрированносодержащими клавуланат калия в патенте Велиго водного раствора клавуланата калия может кобритании GB 2005538 Композиция может также быть помещен в избыток органического растворисодержать материалы, такие как производные теля, например, охлажденного изопропилового целлюлозы, например, микрокристаллические спирта целлюлозы типа Avicel (торговая марка) или Syloid (торговая марка), двуокись кремния или сахарозу Необязательно водный раствор может быть вместе с клавуланатом калия Композиция может, далее очищен, например, обработкой гранулиронапример, включать смесь клавуланата калия с ванным древесным углем с последующей фильтпроизводным целлюлозы, двуокисью кремния или рацией, и эта очистка водного раствора может сахарозой, например, в отношении по массе 1 1 быть выполнена до или после примешивания органического растворителя на стадии осаждения Изобретение также предлагает способ искристаллов Сформированные кристаллы могут пользования соли клавулановой кислоты, являюбыть выделены обычными методами, например, щейся по существу свободной от органических фильтрацией с последующей сушкой аминов, как описано выше, в приготовлении фармацевтического состава для лечения бактериальСпособ изобретения может осуществляться ных инфекций как непрерывный или полунепрерывный процесс или как периодический процесс Изобретение далее проиллюстрировано приСпособ этого изобретения обеспечивает соли мерами со ссылкой на соответствующие рисунки, клавулановой кислоты, например, клавуланат кав которых 15 16 ганического растворителя и водную фазу, причем фаза органического растворителя выходит через выход (27), а водная фаза - через выход (28) Время пребывания в центрифуге (26) составляет приблизительно 2 минуты Концентрация клавуланата калия в растворе, выходящем из (27) проверяется, например, по плотности, и используется, чтобы контролировать скорость ввода воды через входное отверстие (24), причем поток уменьшается, если концентрация падает, и наоборот Подбирают оптимальную концентрацию приблизительно 20 - 25 масс % клавуланата калия в растворе, выходящем из (27) Концентрированный водный раствор, выходящий из (28), перемещается в резервуар (29), содержащий четырехкратный объемный избыток изопропилового спирта (добавленный через входное отверстие (30)), до тех пор, пока эквивалент 256 клавулановой кислоты не будет собран в резервуаре (29) Затем добавляется гранулированный углеродный абсорбент (приблизительно 1 0 - 2 0 масс % от массы жидкости) и смесь в резервуаре (29) перемешивается в течение 5 минут Затем добавляется дополнительный объем изопропилового спирта в резервуар (29) через входное отверстие (30) и смесь перемешивается в течение еще 20 минут Гранулированный углерод затем удаляется фильтрацией на целитном фильтре (31), причем слой фильтра затем промывается минимальным количеством смеси изопропиловый спирт вода 7 1 48944 Фиг 1 показывает устройство смешивания в форме вихревой камеры, имеющей три тангенциальных входных отверстия и осевой выход Фиг 2 показывает полную схематическую диаграмму одностадийного способа изобретения ФигЗ показывает полную схематическую диаграмму двух-стадийного способа изобретения Фиг 4 показывает схематическую диаграмму способа первичного выделения клавулановой кислоты На Фиг 1 показана полная (11) вихревая камера, состоящая из, по существу, цилиндрической камеры (12), имеющей соответствующие первый, второй и третий тангенциальные входные отверстия (13), (14), (15) и единственный осевой выход (16), который показан в боковом разрезе, на Фиг1А, и вид сечения Фиг1А плоскостью А - А показан на Фиг1В В действии первая, вторая и третья жидкости (не показаны) вводятся со скоростью через соответствующие первое, второе и третье тангенциальные входные отверстия (13), (14), (15) в направлении, показанном стрелками и образуется вихревой поток в пределах камеры (12), в котором первая, вторая и третья жидкости смешиваются Поток смешанных первой, второй и третьей жидкостей покидает камеру (12) в направлении, показанном стрелкой, через осевой выход (16), образованный в трубчатом продлении (17) стен камеры (12) На фиг 2, в вихревую камеру (21) типа, показанного на Фиг1, вводится поток раствора клавулановой кислоты в метилизобутилкетоне с концентрацией приблизительно 3000мгк/мл через первое тангенциальное входное отверстие (22) Через второе тангенциальное входное отверстие (23) вводится поток раствора 2-этилгексаната калия в метилизобутилкетоне + 2 объемн % воды концентрации приблизительно 2М в 2этилгексанате калия Через третье тангенциальное входное отверстие (24) вводится поток воды Внутренний диаметр вихревой камеры (21) составляет приблизительно 10см и высота приблизительно 2,5см Соответствующие скорости потока через (22), (23) и (24) около 3,5литр/мин, 34мл/мин и 16мл/мин, причем объем раствора 2этилгексаната калия, добавленный через (23) такой, чтобы поддержать 1,3 1 молярный избыток вводимого 2-этилгексаната калия по отношению к клавулановой кислоте В условиях крутящегося потока внутри вихревой камеры (21) происходит полное смешивание соответствующих компонентов, введенных через входные отверстия (22), (23) и (24), и вода распределяется в эмульсии в виде мелких капелек Время пребывания смеси в вихревой камере (21) составляет приблизительно 1 минуту В конце этого времени эмульсия выходит из осевого выхода (16) миксера (21) и подается по линии (25) в центрифужный разделитель (26) Центрифужный разделитель (26) является промышленной дисковой центрифугой, модифицированной, по существу, внутренним тороидальным вкладышем (не показан), который минимизирует внутреннее пустое пространство между стеком диска и внутренней стенкой кожуха Центрифужный разделитель (26) разделяет фазу ор Фильтр затем выливается в 2,5 литра изопропилового спирта (добавленного через входное отверстие 32) в резервуаре (33) для того, чтобы кристаллизовать клавуланат калия Суспензия кристаллов и маточной жидкости в резервуаре (33) перемешивается и охлаждается до 3 - 5°С в течение 1 час Кристаллы затем выделяются фильтрацией на фильтре (34) перед сбором и вакуумной сушкой (35) Выход процесса составляет приблизительно 90% в расчете на начальную клавулановую кислоту, присутствующую в растворе в метилизобутилакетонге раствора ввода, входящего в (22) Понятно, что две или более комбинаций миксера (21) и центрифужного разделителя (26) могут быть использованы параллельно, чтобы увеличить производительность способа этого изобретения В модификации методики, показанной на Фиг 2, чтобы обеспечить двухстадийный способ, продукт органического растворителя из выхода (28) может быть подан в дополнительную систему (36), состоящую из миксера (21) и центрифужного разделителя (26) через осевой выход (16) дополнительного миксера (21) и дополнительный раствор 2-этилгексаната калия и вода могут быть введены через соответствующие тангенциальные входные отверстия (23), (24) дополнительного миксера Это приводит к разделению еще одной порции водной фазы, включающей концентрированный раствор клавуланата калия, который может быть объединен через линию (37) с раствором клавуланата калия, полученным с первой стадии процесса, в резервуаре (29), и подвергнут дальнейшим стадиям обработки, кратко описанным 18 48944 17 чем время пребывания в разделителе (54) совыше Реализацией способа в виде двухстадийноставляет приблизительно 1 минуту Фаза го процесса таким путем выход может быть увеорганического растворителя выходит из разделиличен до приблизительно 96 - 98% теля (54) через линию (55) Водная фаза выходит В дальнейшей двухстадийной модификации после разделителя (54) в виде водного раствора вышеупомянутого способа, показанного на ФигЗ, клавуланата калия и остаточного 2-этилгексаната в вихревой миксер (41) типа, показанного на Фиг 1, калия, и подается обратно через линию (56) в танно имеющего два тангенциальных входных отвергенциальное входное отверстие (43) миксера (41) стия (42), (43), вводят поток раствора клавуланокак ввод водной фазы, упомянутый выше вой кислоты в метилизобутилкетоне концентрации Концентрация клавуланата калия в растворе, приблизительно 3000мкг/мл через тангенциальное выходящем из (46), проверяется, как в процессе, входной отверстие (42) при скорости потока приописанном выше, и используется, чтобы контроблизительно 3 5 литра в минуту лировать ввод воды через входное отверстие (52), В тангенциальное входное отверстие (43) причем используется оптимальная концентрация вводится водный поток, полученный с последуюприблизительно 20 - 25 масс % от массы клавулащей стадии способа, описанной ниже Размеры ната калия в водном растворе вихревого миксера (41) аналогичны размерам Полный выход процесса на ФигЗ составляет вихревого миксера (21) приблизительно 96 - 98%, в расчете на начальную Время пребывания смеси в миксере (41) соклавулановую кислоту, присутствующую в раствоставляет приблизительно 1 минуту, в конце этого ре, входящем в (42) время полученная эмульсия выходит из осевого На Фиг 4 схематично показан способ по котовыхода (16) миксера (41) и подается по линии (44) рому сырой бульон культуры S clavuligerus может к центрифужному разделителю (45) конструкции, быть использован, для приготовления раствора подобной разделителю (26) Время пребывания клавулановой кислоты в органическом растворисмеси в центрифужном разделителе (45) составтеле подходящего качества для использования в ляет приблизительно 2 минуты, водная фаза проспособе настоящего изобретения дукта из центрифуги (45), включающая концентриСырой бульон проходит через (61) в резервурованный йодный раствор клавуланата калия, ар (62), где он подкисляется уксусной кислотой и подается через линию (46) в резервуар (47), соотсмешивается с флоккулянтом Смесь затем ветствующий резервуару (29) Фиг 2, где она может фильтруется в роторном вакуумном фильтре (63) быть смешана с изопропиловым спиртом, введени центрифугируется в центрифуге (64), чтобы ным через линию (48), и подвергается дальнейудалить остающиеся твердые осколки Клавулашей обработке и стадиям выделения, идентичным новая кислота затем адсорбируется на колонке с стадиям (30 - 35), показанным на Фиг 2 ионообменной смолой (65) и элюируется как боОрганическая фаза продукта из центрифуги лее концентрированная, например 1500 (45), включающая отработанный раствор клавула50000мкг/мл, например 5000 - 50000мкг/мл водный новой кислоты в метилизобутилкетоне, подается раствор Подходящие ионообменные смолы и успо линии и через осевое входное отверстие (49) ловия элюирования, описаны, например в патенте во второй миксер (50), подобный миксеру (41) Великобритании 1563103 Этот водный раствор Через тангенциальные входные отверстия (51, 51) затем экстрагируется в экстракторе (66) в органивводятся соответственно потоки раствора 2ческий растворитель такой как метилизобутилкеэтилгексаната калия в метилизобутилкетоне (притон Этот органический раствор клавулановой киблизительно 2М, скорость потока приблизительно слоты может затем быть обезвожен, используя 34мл в минуту) и воды (скорость потока приблизицентрифугу (67), и пропущен через слой углеродтельно 18мл в минуту) Время пребывания смеси ного абсорбента (68) перед подачей в (69) в виде, в миксере (50) составляет приблизительно 1 миподходящем для использования в качестве сырья нуту в (22) или (42), вышеуказанных процессов, покаЭмульсия из осевого выхода (16) миксера (50) занных на Фиг 2 и 3 проходит через линию (53) к центрифужному разделителю (54), подобному разделителю (45), при 13 Фиг 1А 48944 19 20 11 15 Фиг. IB КК/НВБК ciav./MfBK ЭГК/МИБК КЕН/МЇВК Вода WATER 26 L CENTRiFUGE Центрифуга НПС IPAMtX 33 FILTER ФИЛЬТР1 •34 СМЕШЕНИЕ COLLECT &DRY СБОР И СУШКА Фиг 2 22 48944 эгк/кнвк 21 51 КЕН МІВК нго .52 I A MX P I ЕРС СМЕШЕНИЕ FURTHER ТЙЄАТмеНТ & ISOLATION ДАЛЬНЕЙШАЯ OSPAEOTKA 3 ВЫДЕЛЕНИЕ Фиг З ПОДК0СЛЕН2Е + ФЯСХКУШЩИЯ Lи РАСТВОРИТЕЛЬ ЦЕНТРИФУГА 66 ЭКСТРАКТ Ч 67 CENTRIFUGE OEWATER ЦЕЯТРНФУГД ОБЕЗВОЖВВЙНИЕ 68 і — - WASTE WATER ОТРАБОТАННАЯ ВОДА CARBON УГЛЕРОД Фиг 4 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71