Інгібітор натрій-водневого обмінника типу 1 (nhe-1)

Цей винахід стосується інгібітору натрій-іонного обмінника типу 1 (NHE-1). Ішемічне ушкодження міокарда може виникати у амбулаторних пацієнтів, також як і у періоперативних пацієнтів і може приводити до раптової смерті, інфаркту міокарда або застійної серцевої недостатності. Існує постійна медична необхідність у запобіганні або зменшенні ішемічного ушкодження міокарда, зокрема, періоперативного інфаркту міокарда. Як очікується, така терапія, допоможе зберегти багато життів і зменшить кількість госпіталізацій, підвищить якість життя і зменшить загальні витрати за охорону здоров'я пацієнтів групи високого ризику. Фармакологічний кардіозахист здатний зменшити виникнення і розвиток інфаркту міокарда і розладу, що зустрічається при хірургічних втр учаннях (періоперативних). На додаток до зменшення ушкодження міокарда і покращення пост-ішемічної функцію міокарда у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, кардіозахист також буде зменшувати кількість випадків серцевих захворювань і смертності в наслідок інфаркту міокарда і розладів у пацієнтів "групи ризику" (таких, що мають 65 років, незвиклих до фізичного навантаження, з коронарною хворобою серця, страждають на цукровий діабет, гіпертензію), що потребують несерцевого хірургічного втр учання. Ще не повністю зрозумілі механізм(и), що відповідають за ушкодження міокарда, що спостерігається після ішемії і реперфузії. Мається багато публікацій, що стосуються використання похідних гуанідину для лікування, наприклад, аритмії. Нещодавня заявка на патент, РСТ/ІВ99/00206, що опублікована під номером WO 99/43663 2 вересня 1999, опис якої включений сюди в якості посилання, стосується різних інгібіторів NHE-1 включаючи [5-циклопропіл-1(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин. В публікації також згадується, що "переважними солями тільки що згаданої сполуки є моно- або ди-мезилатні солі." Одна група переважних сполук, якими є гідроксихінолінові сполуки, описана в пункті 102 опублікованої заявки. Зрозуміло, деякі з цих гідроксихінолінів можуть існувати в декількох таутомерних формах, таких як форма хінолону, як описано в цій заявці на патент. Крім того, заявка US 60/162,374 праву на яку передані звичайним чином, що була подана 29 жовтня 1999, стосується кристалічних форм описаного вище інгібітору NHE-1. Заявка PCT/JP97/04650 опублікована 25 червня 1998 стосується N-[(заміщених п'ятичленних гетероарил)]гуанідинів корисних в якості інгібіторів обміну Na+/H+ і тому використовуються для лікування різних захворювань, таких як гіпертензія, аритмія, стенокардія, інфаркт міокарда, артеріосклероз і ускладнень викликаних діабетом. Таким чином, існує потреба і продовжується пошук в цій галузі сполук придатних для лікування періоперативної ішемії міокарда. Цей винахід стосується сполуки Формули І її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, при умові, що не містить [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин. Фраза, що тут використовується, "її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми" включає умову, що не містить [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Нпіразол-4-карбоніл]гуанідин. Цей винахід також стосується, по суті чистого [5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1-іл-піразол-4карбоніл]гуанідину або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки. Альтернативно, згадана вище сполука має назву [5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5-іл)-1Н-піразол-4карбоніл]гуанідин. Переважною сіллю є сіль хлорводневої кислоти, і найбільш переважно, моногідрохлоридна сіль. Іншим аспектом цього винаходу є спосіб лікування ссавця (наприклад, людини), що має захворювання або стан опосередкований NHE-1 шляхом призначення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) в наслідок ішемії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці), який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Переважними ішемічними тканинами узятими окремо або у групі є тканини серця, мозку, печінки, нирки, легені, кишки, м'язів скелету, селезінки, підшлункової залози, нервові тканини, тканини спинного мозку, сітківки, судин або кишок. Особливо переважною ішемічною тканиною є тканина серця. Особливо переважно, що сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається для запобігання періоперативного ішемічного ушкодження міокарда. Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається з профілактичною ціллю. Ішемічне ушкодження може мати місце під час трансплантації органу в орган або в пацієнта. Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається перед, під час і/або незабаром після початку операції на серці або несерцевого хірургічного втр учання. В одному з аспектів цього винаходу сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми призначається локально. Переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно 0,01 до 100мк/кг/день. Особливо переважна доза сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми становить від приблизно 0,01 до 50мк/кг/день. Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) під час хірургічної операції (наприклад, шунтування коронарної артерії (CABG), операція на судинах, підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА), трансплантація органу або інші несерцеві операції), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) у пацієнтів, що страждають від серцевих захворювань (гострий коронарний синдром, наприклад інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або церебральних ішемічних проявлень (наприклад, удар), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу постійного зменшення ушкодження тканини міокарда (наприклад, значного запобігання ушкодження тканини, включаючи захист тканини) у пацієнтів з діагнозом коронарна хвороба серця (наприклад, що передує інфаркту міокарда або нестабільній стенокардії) або пацієнтів, які мають високий ризик виникнення інфаркту міокарда (наприклад, вік >65 і більше двох факторів ризику виникнення коронарної хвороби серця), що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу запобігання ішемічного ушкодження, що полягає у постійному оральному вживанні ссавцем, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування кардіоваскулярних захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування атеросклерозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертензії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування аритмії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування стенокардії, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертрофії серця, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування захворювань нирок, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ускладнень обумовлених діабетом, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування рестенозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування захворювань обумовлених проліферацією клітин, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування ракових захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування фіброзів, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гломерулярного нефросклерозу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування легеневого фіброзу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування цереброішемічних розладів, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування серцевого нападу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування дисфункції міокарда, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування цереброваскулярних захворювань, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Інший аспект цього винаходу стосується способу лікування гіпертрофії або гіперплазії органу, що полягає у призначенні ссавцю (наприклад, чоловіку або жінці) терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Цей винахід також стосується фармацевтичних композиції, які містять сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для зменшення ушкодження тканини в наслідок ішемії, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач. Під терміном "зменшення" мають на увазі часткове запобігання або запобігання, яке хоча є більшим ніж у випадку не вживання сполуки або вживання плацебо, є меншим ніж 100%, на додаток до по суті загального запобігання. Термін "ушкодження в наслідок ішемії, як тут використовується, стосується станів безпосередньо обумовлених зменшенням току крові до тканини, наприклад, в наслідок тромбу або закупорювання кровоносних судин, по яким кров подається до вказаної тканини і, як результат, inter alia, зменшення транспорту кисню до такої тканини, ушкодження роботи тканини, розлад роботи тканини і/або некроз. Альтернативно, коли потік крові або перфузія органу є кількісно адекватною, здатність крові переносити кисень або середовища перфуз увати орган може зменшуватись, наприклад, при гіпоксимії оточуючого середовища, так що поставка кисню до тканин зменшується, що викликає пошкодження роботи тканини, розлади роботи тканини і/або некроз тканини. Термін "лікування" або "терапія", як тут використовується, включає запобігання (наприклад, профілактичне) і паліативне лікування. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" стосується нетоксичних аніонних солей, що містять аніони, такі як (але не обмежується) хлорид, бромід, йодид, сульфат, бісульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат (мезилат) і 4-толуолсульфонат. Оскільки може бути присутня більше ніж одна основна функціональна група, вираз включає складні солі (наприклад, дисолі). Вираз також стосується нетоксичних катіонних солей, таких як (але не обмежується) натрієвих, калієвих, кальцієвих, магнієвих, амонієвих або протонованих бензатинів (Ν,Ν'-дибензилетилендіамін), холінів, етаноламінів, діетаноламанів, етилендіамінів, мегламінів (N-метилглюкамінів), бенетамінів (Nбензилфенетиламінів), піперазинів або трометамінів (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол). Вираз "пролікарська форма" стосується сполук, що є прекурсорами, які після призначення вивільнюють лікарський засіб in vivo завдяки деяким хімічним і фізіологічним процесам, наприклад, пролікарський засіб під дією фізіологічного рН або діє ферменту перетворюється у лікарський засіб. Знову, при умові, що не містить [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин. Термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача, ексципієнтів і/або солі, що повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами рецептури, і які не є шкідливими для особи, що їх вживає. Як тут використовується, термін "реакційно інертний розчинник" і "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші розчинників, які не взаємодіють з вихідними сполуками, реагентами, проміжними сполуками або продуктами таким чином, що це негативно впливає на вихід бажаного продукту. Повинно бути зрозуміло, що сполуки цього винаходу можуть існувати у радіоміченій формі, тобто, сполуки можуть містити один або більшу кількість атомів, що мають атомну масу або атомне число, яка відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається у природі. Радіоізотопами водню і вуглецю є 2 Н, 3Н і 14С, відповідно. Сполуки цього винаходу, які містять ці радіоізотопи і/або інші радіоізотопи інших атомів підпадають під рамки цього винаходу. Радіоізотопи тритію, тобто, 3Н, і вуглецю-14, тобто, 14С, є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Радіомічену сполуку Формули І можна одержати використовуючи методики добре відомі спеціалістам в цій галузі. Відповідно, такі радіомічені сполуки можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в Прикладах нижче замінюючи легкодоступним ізотопміченим реагентом реагент не мічений ізотопом. Інші особливості і переваги будуть зрозумілі з опису і формули винаходу, які розкривають винахід. Сполука Формули І є людським метаболітом [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4карбоніл]гуанідину. її було ідентифіковано в зразках плазми людини, одержаних після внутрішньовенного введення [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідину людям. Структуру цієї сполуки було незалежно підтверджено хімічним синтезом. В іншому аспекті цього винаходу [5-циклопропіл-1-(2-хінолон-5іл)-1Н-піразол-4-карбоніл]гуанідин можна одержати шляхом введення [5-циклопропіл-1-(хінолін-5-іл)-1Нпіразол-4-карбоніл]гуанідину в людин у і виділення бажаного метаболіту з плазми. Альтернативно, нема необхідності виділяти метаболіт з людини після його продукування in vivo. Зазвичай, сполуку цього винаходу можна одержати за методами, які включають методи аналогічні відомим з хімічної літератури, зокрема, в світлі опису приведеного тут. Деякі методи одержання сполуки цього винаходу забезпечуються наступним винаходом і ілюструються наступною реакційною схемою. Інші способи описані в експериментальній частині. Далі приведений детальний опис синтетичного аспекту винаходу: Згідно з схемою приведеною вище, сполуку формули ІА (одержували як описано в Capps, J.D.; Hamilton, С.S. J.Am. Chem. Soc. 1938, 60, 2104) розчиняють в протонному розчиннику, такому як етанол і обробляють прийнятним відновлюючим агентом, таким як дигідрат хлориду олова. Одержану суміш перемішують при температурі від приблизно 0°С до приблизно 115°С протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 24 годин. Одержану суміш охолоджують до приблизно 23°С і фільтрують. Одержану тверду речовину очищають придатним шляхом, таким як обробка хлорводневою кислотою (наприклад, 1Μ водний розчин) приблизно при 100°С протягом приблизно 1 години, охолоджують до приблизно 23°С і фільтрують одержуючи сполуку формули II у вигляді її хлорводневої солі. Альтернативно, сполуку формули II можна виділити з реакційної суміші у вигляді вільної основи шляхом підлуговування неорганічною основою, і екстрагуванням прийнятним органічним розчинником. Сполуку формули II можна виділити у формі інших солей. Інші способи відновлення, що будуть забезпечувати це відновлення, відомі спеціалістам в цій галузі, і як приклад, каталітичне гідрування. Сполуку Формули II діазотують у хлорводневій кислоті і воді використовуючи нітрит натрію при температурі приблизно 0°С протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 2 годин. Одержаний розчин діазонієвої солі відновлюють прийнятним відновлюючим агентом, таким як дигідрат хлориду олова в хлорводневій кислоті і воді при температурі від приблизно 0°С до приблизно 23°С протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин. Одержану тверду речовину збирають фільтруванням використовуючи прийнятний спосіб, такий як розтирання з хлорводневою кислотою (наприклад, 1Μ водний розчин) при температурі приблизно 23°С протягом приблизно 30 хвилин. Сполуку формули III збирають фільтруванням у вигляді хлорводневої солі. Альтернативно, сполуку формули III можна виділити з реакційної суміші у вигляді вільної основи шляхом підлуговування неорганічною основою і екстрагування прийнятним органічним розчинником. Сполуку формули III також можна виділити у вигляді інших солей. Інші відновлюючі агенти, що будуть використовуватись в цьому перетворенні відомі спеціалісту в цій галузі. Сполуку формули IV одержують за способами відомими спеціалісту в цій галузі, такі як реакція диалкілацеталю Ν,Ν-диалкілформаміду, наприклад, диметилацеталю Ν,Ν-диметилформаміду з естером 3циклопропіл-3-оксопропанової кислоти при температурі від приблизно 23°С до приблизно 115°С протягом від приблизно 1 години до приблизно 4 годин в присутності або у відсутності кислотного каталізатору. Група R1 і R2 є, відповідно, будь якою алкільною, циклоалкільною, циклоалкілалкільною або арилалкільною групою. Крім того, дві R2 гр упи можуть бути зв'язані разом утворюючи циклічний замісник . Сполука формули IV взаємодіє з сполукою формули III в спиртовому розчиннику, такому як етанол при температурі від приблизно 23°С до приблизно 115°С протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 12 годин. Коли сполука формули III використовується у вигляді гідрохлоридної солі, кориснопроводити реакцію в присутності надлишку ненуклеофільної основи, такої як триетиламін. Сполуку формули V збирають фільтруванням. Альтернативно, сполуку формули V можна виділити за допомогою інших методів, таких як концентрування з наступним додаванням води і екстракції придатним органічним розчинником. Альтернативно, сполуку формули V можна одержати використовуючи сполуку формули III і інші сполуки замість сполуки формули IV, такі як сполука, в якій (R2)2N група замінена R2O групою. Сполуку формули V гідролізують основою, такою як гідроксид натрію або літію в розчиннику, такому як вода, і/або метанол, і/або ТГФ при температурі приблизно 23°С або вищій температурі, такій як температура кипіння із зворотнім холодильником протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 12 годин. Кислоту формули VI потім виділяють, наприклад, шляхом видалення органічних розчинників, підкислення і фільтрування. Альтернативно, сполуку формули VI можна виділити з реакційної суміші шляхом видалення органічного розчинника, підкислення і екстрагування прийнятним органічним розчинником. Кислоту формули VI конденсують з гуанідином в присутності придатного конденсуючого агенту. Придатний конденсуючий агент трансформує карбоксильну групу у реакційноздатну, яка утворює амідний зв'язок в реакції з аміном. Конденсуючим агентом може бути реагент, який викликає цю конденсацію в одній реакційній колбі, коли змішати разом карбонову кислоту і гуанідин. Прикладами конденсуючих агентів є гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду-гідроксибензотриазол (EDC/HBT), дициклогексилкарбодіімід (DСС)/гідроксибензотриазол (НВТ), 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідроксихінолін (EEDQ) і діетилфсфорилціанід. Конденсування проводять в інертному розчиннику, переважно апротонному розчиннику при температурі від приблизно -20°С до приблизно 50°С протягом від приблизно 1 до приблизно 48 годин, в присутності надлишку гуанідину, як основи. Прикладами розчинників є ацетонітрил, дихлорметан, диметилсульфоксид, диметилформамід, хлороформ і їх суміші. Конденсуючим агентом також може бути агент, який перетворює карбоксильну групу у активовану групу, яка виділяється і/або утворюється на першій стадії і надалі взаємодіє з гуанідином на другій стадії. Прикладами таких конденсуючих агентів і активованих гр уп є тіонілхлорид або оксалілхлорид, що дають хлорид кислоти, ціанурофторид, який дає фторид кислоти або алкілхлороформіат, такий як ізобутил або ізопропенілхлороформіат або пропанфосфоновий ангідрид (інгідрид пропанфосфонової кислоти, АПФ) з третинним аміном дають змішаний ангідрид карбонової кислоти, або карбонілдіімідазол, що дає ацилімідазол. Якщо конденсуючим агентом є оксалілхлорид, корисно використовувати маленьку кількість диметилформаміду в якості співрозчинника з іншим розчинником (таким як дихлорметан), що каталізує утворення хлориду кислоти. Це активоване похідне кислоти можна зконденсувати шляхом змішування проміжної сполуки в прийнятному розчиннику разом з прийнятною основою. Прийнятними комбінаціями розчинник/основа є, наприклад, дихлорметан, диметилформамід або ацетонітрил або їх суміші в присутності надлишку гуанідину, як основи. Іншими прийнятними комбінаціями розчинник/основа є вода або ((С1-С5)спирт) або їх суміш разом з співрозчинником, таким як дихлорметан, тетрагідрофуран або діоксан і основою, такою як гідроксид натрію, калію або літію в достатній кількості поглинача кислоти, що утворюється під час реакції. Використання цих конденсуючих агентів і підходящий підбір розчинників і температур відомий спеціалістам в цій галузі або може бути легко визначений з літератури в світлі цього опису. Ці і інші приклади умов корисні для конденсування карбонових кислот описані в Houben-Weyl, Vol XV, part II, Ε. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Veriag, Benin 1984; і The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983). В одному з втілень, кислоту формули VI активують надлишком тіонілхлориду при температурі близько температури кипіння із зворотнім холодильником протягом від приблизно 15 хвилин до приблизно 3 годин і надлишок тіонілхлориду видаляють концентруванням. Одержаний хлорид кислоти об'єднують з надлишком гідрохлориду гуанідину і неорганічною основою, такою як гідроксид натрію в тетрагідрофурані і воді. Реакційну суміш перемішують при 23°С або при вищій температурі, такій як температура кипіння із зворотнім холодильником, протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин. Сполуку формули І виділяють з цієї реакційної суміші різними шляхами. Наприклад, реакційну суміш концентрують видаляючи ТГФ; водний шар підкислюють до рН9, і тверду речовину збирають фільтруванням. Альтернативно, сполуку формули І можна виділити шляхом екстракції органічним розчинником. Сполуку формули І можна трансформувати у відповідну гідрохлоридну сіль шляхом обробки розчином метанолу з хлоридом водню в ефірі, і збирання одержаної твердої речовини фільтруванням або концентруванням. Інші солі можна одержати аналогічними способами. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що також можливо трансформувати сполуку формули V безпосередньо у сполуку формули І шляхом обробки сполуки формули V надлишком гуанідину в інертному розчиннику, такому як спиртовий розчинник, наприклад, етанол, або у відсутності розчинника, при температурі від приблизно 60°С до приблизно 150°С. Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що сполука Формули І може існувати в декількох таутомерних формах. Всі такі таутомерні форми розглядаються як частина цього винаходу. Наприклад, всі таутомерні форми карбонілгуанідинового замісника сполуки Формули І включені в цей винахід. Всі таутомерні форми 2-хінолонового замісника сполуки Формули І, такі як 2-гідроксихінолінова форма, також включена в цей винахід. Вихідні матеріали і реагенти для описаних вище сполук є легко доступними або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі методи органічного синтезу. На додаток, коли сполука цього винаходу утворює метаболіти, гідрати або сольвати, вони також підпадають під рамки цього винаходу. Деякі сполуки (наприклад, проліки) цього винаходу є кислотами і вони утворюють сіль з різними фармацевтично прийнятним катіоном. Більшість сполук цього винаходу є основами і вони можуть утворювати сіль з різними фармацевтично прийнятними аніонами. Всі такі солі, включаючи дисолі входять в межі цього винаходу і їх можна одержати використовуючи загальновідомі способи. Наприклад, їх можна одержати простою взаємодією кислотного і основного реагентів у водному, неводному або частково водному середовищі. Солі виділяють фільтруванням, шляхом висадження з розчинника з наступним фільтруванням, випарюванням розчинника або, у випадку водного розчину, шля хом ліофілізації, в залежності від обставин. Сполука формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми інгібує транспорту систему натрій/протонового (Na+/H+) обміну і таким чином є корисною в якості терапевтичного або профілактичного агенту для лікування захворювань викликаних прискоренням роботи транспортної системи натрій/протонового (Na+/H+) обміну, наприклад, кардіоваскулярних захворювань [наприклад, атеросклерозу, гіпертензії, аритмії (наприклад, ішемічної аритмії, аритмії в наслідок інфаркту міокарда, аритмії після РТСА або після тромбозу і т.і.), стенокардії, гіпертрофії серця, інфаркту міокарда, зупинки серця (наприклад, зупинки серця в наслідок закупорювання, гострої зупинки серця, гіпертрофії серця, і т.і.), рестенозу після РТСА, шоку (наприклад геморагічного шоку, ендотоксичного шоку, і т.і.)], за хворювань нирок (наприклад, цукрового діабету, діабетичної нефропатії, гострого ішемічного ушкодження нирки, і т.і.), розладів органів обумовлених ішемією або ішемічною реперфузією [(наприклад, ішемічна реперфузія м'язів серця, що викликана розладами, гострого ушкодження нирки або розладів викликаних хірургічним втручанням, таким як шунтування коронарної артерії (CABG), операція на судинах, трансплантація органу, несерцеві хірургічні операції або підшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (РТСА)], цереброваскулярних захворювань (наприклад, ішемічного удару, геморагічного удару, і т.і.), цереброішемічних розладів (наприклад, розладів викликаних церебральним інфарктом, розладів викликаних церебральним паралічем, як ускладнення або церебральний набряк). Сполуку Формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми також можна використати в якості агенту для захисту міокарда під час операції шунтування коронарної артерії (CABG), операції на судинах, підшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або несерцевої хірургічної операції. Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми може використовуватись в якості агенту для захисту міокарда перед, під час або після операції шунтування коронарної артерії (CABG), операції на судинах, підшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА), трансплантації органу або несерцевої хірургічної операції. Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми може використовува тись для захисту міокарда у пацієнтів з високим ступенем ризику виникнення серцевого захворювання (гострий коронарний синдром, наприклад, інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або цереброішемічні проявлення (наприклад, удар). Переважно, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми можна використовува ти в якості агентів для постійного захисту міокарда у пацієнтів з діагнозом - коронарна хвороба серця (наприклад, раптовий інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія) або пацієнтів, які мають високий ризик виникнення інфаркту міокарда (наприклад, вік більше 65 і два або більше факторів ризику виникнення коронарної хвороби серця). На додаток до цього, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми є цінною завдяки сильної інгібуючої дії на проліферацію клітин, наприклад, проліферацію фібробластомних клітин і проліферацію клітин гладких м'язів кровоносних судин. З цієї причини, сполука Формули І, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми є цінним терапевтичним агентом при захворюваннях, в яких проліферація клітин є первинною або вторинною причиною і тому може бути корисною в якості антиатеросклеротичних агентів, і в якості агентів, що використовуються при лікуванні пізніх діабетичних ускладнень, ракових захворювань, фіброзів, таких як легеневий фіброз, фіброз печінки або фіброз нирки, гломерулярний нефросклероз, гіпертрофія або гіперплазія органу, зокрема, гіперплазія або гіпертрофія простати, легеневий фіброз, ускладнення обумовлені діабетом або рецидивне звуження судин після РТСА, або захворювання викликане ендотеліальним ушкодженням клітин. Здатність сполуки Формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, в якості медичного агенту при лікуванні захворювань, таких що тут приведені у ссавців (наприклад, людей), наприклад, захист міокарда під час хірургічної операції або захисту міокарда у пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево- або цереброішемічних проявлень або постійного кардіозахисту у пацієнтів з діагнозом - коронарна хвороба серця, демонструється активністю сполуки Формули І, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки у загальновідомих in vitro і інши х преклінічних дослідженнях кардіозахисту [дивіться in vivo дослідження описані Klein, Η. et al., Circulation 92: 912-917 (1995); дослідження на виділеному серці Scholz, W. et al., Cardiovascular Research 29: 260-268 (1995); дослідження антиаритмічної дії Yasutake M. et al., Am. J. Ph ysiol., 36: H2430-H2440 (1994); ЯМР дослідження Koike et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112: 765-775 (1996)]. Такі дослідження також забезпечують числові значення активності сполуки Формули І, або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, що можуть бути порівняні з активністю інших відомих сполук. Результати цих порівнянь є корисними для визначення рівнів доз для ссавців, включаючи людей, при лікуванні таких захворювань. Вимірювання активності інгібування NHE-1 людини Методологія вимірювання активності NHE-1 людини і інгібуючої активності ґрунтується на методиці описаній Watson et al., Am. J.Ph ysiol., 24: G229-G238,1991), де ΝΗΕ-опосередковане відновлення внутрішньоклітинного рН вимірювали наступним внутрішньоклітинним підкисленням. Таким чином, фібробласти, що стабільно експресують ΝΗΕ-1 людини (Counillon, L et al., Моl. Pharmacol., 44: 1041-1045 (1993) поміщала на колаген, яким покриті 96 лункові планшети (50000/лунку) і вирощували до злиття в живильному середовищі (DМЕМ (модифіковане по способу Дульбекко середовище Ігла) збагачене глюкозою, 10% сироватки бичачого ембріону, 50мк/мл пеніциліну і стрептоміцину). Злиті планшети інкубували протягом 30хв. при 37°С з рН чутливим флуоресцентним зондом BCECF (5мкМ; Molecular Probes, Eugene, OR). BCECF мічені клітини інкубували протягом 30хв. при 37°С в кислому середовищі (70мМ хлориду холіну, 50мМ NH 4CI, 5мМ KСІ, 1мМ МgСІ2 , 1,8мМ СаСІ2, 5мМ глюкози, 10мМ HEPES, рН7,5), і потім поміщали в Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, CA). BCECF флуоресценцію спостерігали використовуючи випромінювання з довжиною хвилі збудження і емісії 485нМ і 525нМ, відповідно. Внутрішньоклітинне підкислення ініціювали шляхом швидкої заміни кислотного середовища відновлюючим середовищем (120мМ NaCI, 5мМ KСІ, 1мМ МgСІ2, 1,8нМ СаСІ2, 5нМ глюкози, 10нМ HEPES, рН7,5) ± сполука, що досліджується, і контролювали NHEопосередковане відновлення внутрішньоклітинного рН, як результат час-залежного збільшення BCECF флуоресценції. Силу інгібування активності NHE-1 людини розраховували, як концентрація, що зменшує відновлення внутрішньоклітинного рН на 50% (ІС50). За цих умов досліджували інгібітори NHE амілорід і НОЕ642, що мали значення ІС 50 для NHE-1 людини 50мкМ і 0,5мкМ, відповідно. Сполука Формули І у приведеному вище дослідженні має значення IC50 - 200нМ. Зазначалось, що короткострокові періоди коронарноартеріальної реперфузії після ішемії міокарда захищають серце від наступної сильної ішемії міокарда (Murry et al., Circulation 74: 1124-1136,1986). Цей феномен відомий як попередня підготовка до ішемії. Терапевтичну дію сполук цього винаходу у запобіганні ушкодження тканини серця в наслідок ішемічного інсульту можна продемонструвати in vitro за методикою описаною в Liu et al., (Cardiovasc. Res., 28: 10571061,1994), як тут було спеціально описано. Кардіозахист, як вказано, шляхом зменшення інфарктації міокарда, можна викликати фармакологічно використовуючи агоністи рецептору аденозину у виділених регресивно перфузованих серцях кроликів, що використовуються в якості in vitro моделі попередньо підготовленої ішемії міокарда (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). In vitro дослід описаний нижче показав, що активна сполука, що досліджується, також може фармакологічно викликати кардіозахист, тобто, зменшувати розмір інфаркту міокарда, коли вводиться у виділене серце кролика. Дію сполуки, що досліджується, порівнювали з попередньо підготовленою ішемією і агоністом А1/А3 аденозину, ΑΡΝΕΑ (Ν6-[2(4-амінофеніл)етил]аденозин), що показало фармакологічно викликаний кардіозахист на виділеному серці кролика (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061,1994). Точна методика описана нижче. Протокол використаний в цих експериментах в повному об'ємі приведений в Liu et al., Cardiovasc. Res., 28: 1057-1061,1994. Самців білих ново зеландських кроликів (3-4кг) анестезували пентобарбіталом натрію (30мг/кг, в.в.). Після глибокої анестезії (визначали по відсутності рефлексу мигання ока) тварин інкубували і вентилювали 100% О2 використовуючи вентилятор з позитивним тиском. Проводили торакотомію лівої сторони, відкривали серце і на виступ лівої коронарної артерії надівали петлю (шовк 2-0), приблизно 2/3 від вершини серця. Серце виймали з грудної клітини і швидко (