Натрій-омепразол в, спосіб одержання натрій-омепразолу в (варіанти) та фармацевтична композиція

1 Натрій-омепразол В, який відрізняється тим, що забезпечує порошкову рентгенодифрактограму, яка виявляє в основному такі d-параметри та інтенсивності d-параметри ( А ) 9,8 7,8 6,7 6,5 6,2 5,9 5,8 5,4 5,1 4,6 4,5 4,3 4,1 3,96 3,92 3,71 3,60 3,43 відносна інтенсивність vs vw s S VW m vw w w m m s m m m s w vw 2 Натрій-омепразол В за п 1, який відрізняється тим, що має такі параметри моноклінної одиничної комірки а = 15,09 А 94,4° Ь= 12,83 А , с =9,82 А , р = 3 Натрій-омепразол В за будь-яким з пп 1,2, який відрізняється тим, що його використовують як активний інгредієнт у виробництві медикаменту для лікування шлунково-кишкових розладів 4 Натрій-омепразол В за п 3, який відрізняється тим, що медикаментом є фармацевтична композиція, придатна для внутрішньовенного уведення 5 Спосіб одержання натрій-омепразолу В за п 1 або 2, який полягає утому, що а) додають водну основу NaB до омепразолу у суміші розчинників, яка містить спирт та, як варіант, воду, де Na позначає натрій, а В гідроксид або алкоксид, б) залишають розчин кристалізуватися, та в) виділяють отриманий таким чином натрійомепразол В 6 Спосіб за п 5$ який відрізняється тим, що викоL _ л і / відносна інтенсивністьрмпшрву(в»рж( Да) етапі а) жодною основоюТіаВ є пдроксвдЗйатрію w 7 Спос2б2© п 5 або 6, який відрізняється тим, що використовуваним на етапі ajw спиртом є ізопропЗ,н*0Іп w 8 СпосЗбі Одержання натрій-омепразолу В за п 1 або 2, яЗ^йй полягає утому, що w а) розч2;Шоть натрій-омепразол будь-якої форми або суй,ійВ цих форм у суміші ршзчинників, що містить2с9йіртта, як варіант, воду, m б) залиш,8@пъ розчин кристалізуватися, та в) видй^яйль омепра2(©2 отриманий таким VWHHOM vw натрій 9 Сп2}бй$ за будь-яким з vwin 5-8, який відрізнфбО»ся тим, що натрій-омед^азол В використовуЗрЯь для індукування кристатеації 10 Фарі^евтична композиція, яка*\містить натрійомепра2р37В за п 1 або 2, у суміші/w фармацевтично прй^й&гним наповнювачем vw 11 Фармацевтична композиція за п 10, яка відрізняється тим, що придатна для внутрішньовенного уведення О (О ю ю 00 ю 58556 Згідно З винаходом запропоновано нову форму 5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу, що відомий під загальною назвою омепразол Точніше, запропоновано нову форму натрієвої солі омепразолу, а саме, цілком визначеного моногідрату натрієвої солі омепразолу що позначено далі як натрій-омепразол В, а також його використання при лікуванні шлунково-кишкових розладів, фармацевтичну композицію, що його містить, і спосіб його виготовлення Сполука 5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазол, що має загальну назву омепразол, та його фармацевтичне прийнятні солі описано в ЕР 5129, а декілька конкретних лужних солей омепразолу, зокрема, натрієву сіль, описано в ЕР 124495 Виготовлена способами з прикладів 1 та 2 ЕР 124495 натрієва сіль омепразолу є сумішшю кристалічних форм та аморфного матеріалу Одна з присутніх у цій суміші кристалічних форм позначена далі як натрійомепразол А, є кристалогідратом з 1 - 2 молекулами води, в якому одна молекула води зв'язана міцно, а інша легко видаляється при сушці Утворена висушена речовина з одною зв'язаною міцно молекулою води дуже гігроскопічна і в звичайних умовах дуже швидко поглинає воду Омепразол є інгібітором протонного насосу, тобто ефективним при інгібуванні секреції шлункової кислоти, і корисний як антивиразковий засіб В ширшому плані омепразол можна використовувати для лікування захворювань тварин, а особливо людини, що зв'язані зі шлунковою кислотою Фіг 1 представляє порошкову рентгенодифрактограму натрій-омепразолу В Фіг 2 представляє порошкову рентгенодифрактограму натрій-омепразолу А Фіг 3 представляє порошкову рентгенодифрактограму виготовленого раніше відомим з рівня техніки способом натрій-омепразолу Несподівано було виявлено, що натрійомепразол може кристалізуватися щонайменше в двох різних формах, одною з яких є натрійомепразол В Метою винаходу є цілком визначена, термодинамічне стійка при температурі довкілля та корисна у виробництві форма натрійомепразолу, а саме натрій-омепразол В Іншою метою винаходу є спосіб виготовлення натрійомепразолу В, в основному позбавленого від інших форм Порошкова рентгенодифрактографія (ПРДГ) використана для диференціації натрійомепразолу В від інших форм натрій-омепразолу Було винайдено, що натрій-омепразол може кристалізуватися щонайменше в двох різних формах, одною з яких є натрій-омепразол В Одною з інших є натрій-омепразол А з 1 - 2 молекулами води Натрій-омепразол А є одною з кристалічних форм, що наявні в суміші кристалічних форм та аморфного матеріалу, що отримана в прикладах 1 та 2 ЕР 124495 Однак, в цій суміші відсутній натрій-омепразол В Натрій-омепразол В є кристалічною формою, що виявляє кращі властивості, як-то є цілком визначеною, стабільною і точно монопдратною Натрій-омепразол В термодинамічне СТІЙКІШИЙ за натрій-омепразол А Натрій-омепразол В по суті не гігроскопічний, атому його можна завантажувати в умовах фармацевтичного виробництва у фіксованій КІЛЬКОСТІ, на відміну від натрій-омепразолу А, який треба завантажувати у КІЛЬКОСТІ, ЩО розрахована на основі нещодавнього - аналізу омепразолу чи непрямого нещодавнього аналізу вмісту в ньому води Інші переваги включають легше виготовлення та вищу відтворюваність для різних партій Це особливо важливо в масштабах виробництва і призводить до вищої продуктивності Натрій-омепразол А термодинамічне нестійкий і в деяких умовах зберігання може повністю чи частково перетворюватися в натрій-омепразол В, який характеризується більшою термодинамічною СТІЙКІСТЮ за натрій-омепразол А та будь-які ІНШІ форми натрій-омепразолу, які виготовлено способами згідно з попереднім рівнем техніки, а крім того, є непгроскопічним Під виразом «будь-які ІНШІ форми» розуміють безводні, гідрати, сольвати та аморфний матеріал, включаючи ВІДОМІ з рівня техніки поліморфи Приклади будь-яких інших форм натрій-омепразолу включають без обмеження безводні, моногідрати, дипдрати, сесквіпдрати, трипдрати, алкоголяти та поліморфи чи його аморфні форми Натрій-омепразол В характеризується положенням та інтенсивністю ПІКІВ на рентгенодифрактограмі, а також розрахованими за положенням ПІКІВ параметрами одиничної комірки ВІДПОВІДНІ характеристики натрій-омепразолу А взагалі ВІДМІННІ, а тому форму В легко відрізняти від форми А Натрій-омепразол В згідно з винаходом характеризується такими d-параметрами порошкової рентгенодифрактограми d-параметри (Ангстр) відносна інтенсивність d-паоаметри (Ангстр) відносна інтенсивність 9,8 vs 3,37 w 7.8 vw 3,25 vw 6.7 s 3,17 vw 6.5 s 3,14 w 6.2 vw 3,12 m 5.9 m 3,05 w 5.8 vw 2,99 w 5.4 w 2,98 m 5,1 w 2,91 m 4.6 m 2,89 m 4.5 m 2,79 vw 4.3 s 2,62 vw 4,1 m 2,59 vw 3,96 m 2,50 vw 3,92 m 2,45 vw 3,71 s 2,40 vw 3,60 w 2,37 vw 3,43 vw 2,28 vw Натрій-омепразол В згідно з винаходом характеризується такими параметрами моноклінної одиничної комірки (в Ангстремах) а = 15,09, Ь= 12,83, с =9,82, р = 94,4° Згідно З винаходом запропоновані крім того спосіб виготовлення натрій-омепразолу В, а також спосіб виготовлення натрій-омепразолу А Натрій-омепразол В можна також характеризувати ІЧ-спектрами 58556 Натрій-омепразол В виготовляють обробкою застосовувати будь-які придатні шляхи прийому, омепразолу водною основою NaB, де В - гідронаприклад, пероральний чи парентеральний тощо ксид, алкоксид, у прийнятному розчиннику, як-то Дозовані форми включають капсули, таблетки, ізопропанол, як варіант, з невеликим вмістом водисперсії, розчини, суспензії тощо Внаслідок види, при температурі довкілля Після змішування сокої розчинності у воді натрій-омепразол В особсуміш можна струшувати, наприклад перемішуваливо придатний для парентерального застосуванти протягом, наприклад, 0 - 2 годин при темпераня, наприклад, внутрішньовенними ІН'ЄКЦІЯМИ турі довкілля Сиру суміш, як варіант, можна проЗГІДНО З винаходом запропоновано, крім того, фільтрувати Можна додати затравку натрійфармацевтичну композицію, що містить як активомепразолу В до кристалізаційного розчину, щоб ний інгредієнт натрій-омепразол В у сполучення з викликати кристалізацію Після цього суміш перефармацевтичне прийнятним носієм, розріджувамішують протягом приблизно 1 0 - 2 4 годин для чем чи наповнювачем, а також, як варіант, іншими забезпечення наскільки можливо повної кристалітерапевтичними інгредієнтами Композиції, що зації Можна також для повнішої кристалізації охомістять ІНШІ терапевтичні інгредієнти, особливо лоджувати суміш і тим підвищувати вихід Далі ЦІННІ при лікуванні інфекції Hehcobacter Згідно з натрій-омепразол В видаляють, наприклад, фільтвинаходом запропоновано також використання руванням чи центрифугуванням, промивають принатрій-омепразолу В у виробництві медикаментів йнятним розчинником, переважно, використовувадля лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою ним раніше, а потім сушать до постійної маси станів, а також спосіб лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою станів, який включає вживання Також натрій-омепразол В можна виготовити страждаючим від такого стану терапевтичне ефекперекристалізацією натрій-омепразолу будь-якої тивної КІЛЬКОСТІ натрій-омепразолу В форми чи їх суміші в такому прийнятному розчиннику, як етанол чи ізопропанол, як варіант, з невеКомпозиції згідно з винаходом включають комликим вмістом води позиції, що придатні для перорального чи парентерального застосування, їх зручно представляти Натрій-омепразол В, отриманий згідно з винауніфікованими дозованими формами та виготовходом, в основному позбавлений інших форм наляти відомими для рівня фармаціиної техніки спотрій-омепразолу, як-то натрій-омепразолу А собами Сполука згідно з винаходом, тобто натрійомепразол В, отриманий згідно з винаходом, проМожна використовувати комбінаційні терапії, аналізований, охарактеризований та диференціщо включають натрій-омепразол В та ІНШІ активні йований від натрій-омепразолу А порошковою реінгредієнти в окремих дозованих формах Приклантгенодифрактограмою Відомими способами ди таких активних інгредієнтів включають антибакІншим придатним способом аналізу, характериститеріальні сполуки, нестероідні антизапальні засоки та диференціації натрій-омепразолу В від наби, антацидні засоби, альгінати та прокшетичні трій-омепразолу А є звичайна ІЧ-спектроскопія засоби На практиці, згідно з винаходом, найпридатніші шляхи застосування, а також величини КІЛЬКІСТЬ ВОДИ В натрій-омепразолі В та натрійтерапевтичних доз натрій-омепразолу В у будьомепразолі А визначають відомим способом терякому випадку залежатимуть від природи та сувомогравіметрм, а також способом Фішера рості лікуємої хвороби Дозу та частоту и прийому Натрій-омепразол В ефективний при інгібутакож може змінювати згідно з віком, масою тіла ванні секреції шлункової кислоти і корисний як та реактивністю конкретного пацієнта Особливі антивиразковий засіб Тому, в загальному плані, умови, а саме необхідність у вищих у порівнянні з його можна використовувати для попередження та пересічним пацієнтом дозах, можуть бути потріблікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвоними для пацієнтів з синдромом Золлінгерароб ссавців та особливо людини, включаючи, наЕллісона Діти та пацієнти з захворюваннями печіприклад, стравохідний рефлюкс, гастрити, дуоденки, а також пацієнти, що лікуються довго, звичайніти, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки но потребують менших за середні доз Тому для Крім того, його можна використовувати для лікудеяких станів можливо необхідне використання за вання інших шлунково-кишкових розладів, коли межами зазначених нижче доз Такі вищі та нижчі потрібне інгібування шлункової кислоти, напридози залишаються в рамках винаходу клад, у пацієнтів при лікуванні нестероідними анти-запальними засобами, пацієнтів з невиразкоЗвичайно придатні для парентерального завою диспепсією, пацієнтів з симптомами стосування дози складають 10 - ЗООмг, переважно, стравохідно-шлункового рефлюксу, а також паціє20 - 80мг нтів з гастриномою Його можна також застосовуПридатні для перорального застосування дози вати до пацієнтів в ситуації інтенсивного догляду, складають 5 - ЗООмг, переважно, 10 - 80мг загальдо пацієнтів з гострою вищою кишковошлунковою ної добової дози, застосовуваної одноразово чи кровотечею, до операції та після неї для поперекількома однаковими дозами дження аспірації шлункової кислоти та попереСполуку згідно з винаходом можна як активний дження і лікування стресової ульцерацм Крім того, інгредієнт сполучати з у однорідній суміші з фарсполука згідно з винаходом може бути корисною мацевтичними носіями звичайними способами, як при лікуванні псоріазу, а також інфекції НеІїсодля пероральних композицій, описаних в ЕР bacter та споріднених з нею захворювань і ліку247983 та WO 96/01623, що наведені як посиланванні та профілактиці запальних станів у ссавців, ня включаючи людину Нижченаведені приклади ілюструють виготовлення сполуки згідно з винаходом, тобто натрійДля забезпечення пацієнта ефективною дозою омепразолу В, але не обмежують рамок винаходу, натрій-омепразолу В згідно з винаходом можна які представлені формулою винаходу Приклад 1 Виготовлення натрій-омепразолу В з омепразолу 120г омепразолу, 480мл ізопропанолута 13,2г NaOH розчинили в 26,7г води і внесли утригорлу колбу Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, отриманий розчин фільтрували через очисний фільтр та промивали останній 20мл ізопропанолу Промивний ізопропанол поєднували попереднім ізопропанольним розчином з вмістом продукту Розчин засівали 6г натрій-омепразолу В в 25мл ізопропанолу, суспензію перемішували протягом 25 годин, продукт відфільтровували та сушили при 40°С Вихід 84,5% Приклад 2 Виготовлення натрій-омепразолу В з натрій-омепразолу А 30г натрій-омепразолу А, виготовленого способом з прикладу 3, та 25мл етанолу внесли у тригорлу колбу Суспензію засівали натрій-омепразолом В і перемішували при кімнатній температурі протягом 25 годин, продукт відфільтровували та сушили при 540°С Вихід 80% Приклад 3 Виготовлення натрій-омепразолу А з омепразолу 14,8кг NaOH розчинили в 42л води окремо 120кг омепразолу додали до 927л ізопропанолу у тригорлій колбі Омепразол розчинився і прозорий розчин фільтрували через закритий фільтр під тиском у скляний реактор на 1200л Розчин нагрівали і при 50°С завантажували 228л метанолу для початку кристалізації Партію засівали суспензією 1,2кг натрій-омепразолу, зволоженого метанолом, в ізопропанолі, розчин охолоджували з 51 °С до -8°С і утворену суспензію перемішували протягом 4 годин при -8 - 9°С Відцентрифуговану речовину промивали холодною сумішшю 76л ізопропанолу та 20л метанолу, сушили в обертовому сушильнику приблизно при 35мбар при температурі кожуха 65°С Висушену речовину розмелювали на млині Вихід 126,0КГ зволоженого метанолом натрійомепразолу Зразок 32,3кг зволоженого метанолом натрійомепразолу завантажували в обертовий сушильник Рівноважний процес з випаровуванням для видалення метанолу проводили при 39 - 87мбар при температурі кожуха 50°С протягом 3 діб Урівноважену речовину розмелювали на млині Вихід 25,7кг Приклад 4 Дослідження натрій-омепразолу В та натрій-омепразолу А з використанням порошкової рентгенодифрактографм (ПРДГ) Дослідження порошковою рентгенодифраісгографією проводили стандартним способом, описаним, наприклад, 58556 8 CWBunn (1948), Chemical Crystalography, Claredon Press, London, або H P Klug, L E Alexander (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York Параметри одиничної комірки для форм А та В розраховували порошкових рентгенодифрактограм, використовуючи програму «TREOR» (Р Е Werner, LEnksson, MJ Westdahl, J Appl Crystalogr 18 (1985) 367-370 Факт, що положення ПІКІВ на рент-генодифрактограмах для форм А та В можна розрахувати, використовуючи ВІДПОВІДНІ параметри одиничною комірки, свідчить, що одиничні комірки є правильними і рентгенодифрактограми відповідають чистим формам Рентгенодифрактограма натрій-омепразолу В, виготовленого згідно з винаходом, показана на фіг1, в рентгенодифрактограма натрій-омепразолу А, виготовленого способом з прикладу 3, показана на фіг 2 Піки, ідентифіковані d-параметрами, визначеними за формулою Брегга, та інтенсивності одержали з рентгенодифрактограм форм А та В та рентгенодифрактограми матеріалу, отриманого способом згідно з відомим рівнем техніки, представлені в таблиці 1, в якій дані також параметри одиничної комірки для форм А та В ВІДНОСНІ інтенсивності є менш вірогідними, і замість числових величин використано такі позначення Відносна інтенсивність (%) Позначення 25-100 vs (дуже сильна) 10-25 s (сильна) 3-10 m (середня) 1-3 w (слабка)