Спосіб лікування синдрому “неспокійних ніг” шляхом введення композиції, що містить комплекс заліза

1. Спосіб лікування cиндрому неспокійних ніг, який відрізняється тим, що залізо-комплекс, який вводять суб'єкту, має швидкість вивільнення заліза, більшу ніж IDI (декстран заліза для ін'єкцій), де швидкість вивільнення заліза визначається при концентрації щонайменше 2.000 мкг/дл. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що засіб вводиться парентерально. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що вказаний залізо-комплекс вибраний з групи, що складається з залізо-полімерних комплексів, залізо-вуглеводневих комплексів та залізоаміноглікосанових комплексів. 4. Спосіб за п. 1, 2 або 3, який відрізняється тим, що кількість введеного заліза становить 100 мг 2000 мг. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що вказаний залізо-комплекс вводиться повторно при поверненні принаймні хоч одного симптому синдрому неспокійних ніг. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що вказаний залізо-комплекс вводиться повторно через 4 дні - 12 місяців після першого введення. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що залізо-комплекс - це комплексна сполука заліза з сахарозою. 2 (19) 1 3 83483 Синдром "неспокійних" ніг Особи, які серйозно страждають від Синдрому "неспокійних" ніг (СНН; відомого також як синдром Екбома), є фактично неспроможними сидіти або навіть стояти. Види діяльності, що потребують дотримання рухового спокою і обмеженої когнітивної стимуляції, такі як користування транспортом (автомобілем, літаком, поїздом тощо) або відвідування тривалих зустрічей, лекцій, фільмів чи інших вистав стають важкими або взагалі неможливими. Потерпаючи від цих відчуттів, що стають більш відчутними ввечері, пацієнти, які вражені синдромом "неспокійних" ніг, фактично не можуть спати, що призводить до зниження якості їх життя. Здатність рухатись, яка зростає протягом періодів спокою, може бути практично втрачена протягом рухової активності, такої як прогулянка. Однак, якщо рух припинити, симптоми повертаються із зростаючою інтенсивністю. Якщо пацієнта з ССН змусити лежати нерухомо, симптоми будуть продовжувати наростати подібно до стиснутої пружини, і, врешті решт, ноги будуть мимовільно рухатись, що призведе до негайного зняття симптомів. Ритмічні або напівритмічні рухи ніг спостерігаються, якщо пацієнт робить спробу залишитись у лежачому стані [Pollmacher and Schulz 1993]. Ці рухи називаються дискінезіями перед засинанням (ДПЗ) [Hening et al. 1986] або, частіше, періодичні рухи кінцівок перед засинанням (ПРКПЗ). Клінічно, на існування СНН вказує наявність чотирьох діагностичних критеріїв: (1) відчуття позивів рухати кінцівками (як правило, ногами); (2) моторного збудження для того, щоб зменшити відчуття; (3) в стані спокою симптоми повертаються або посилюються; і (4) яскраво виражені циркадні зміни в проявах або серйозності симптомів СНН; тобто, симптоми посилюються ввечері та вночі [Allen and Earley 2001a]. Описаний вперше в 1685 році Willis, синдром СНН був неправильно зрозумілий і змішаний з періодичними рухами кінцівок у сні (ПРКС; які можуть бути частиною СНН, але не визначають СНН, періодичним розладом руху кінцівок (ПРРК; розлад сну) і здриганням при засинанні [Allen and Earley 2001a]. Концентрації заліза і допаміну - взаємопов'язані фактори при СНН. 4 Брак заліза і знижений синтез допаміну в мозку є важливими факторами при виникненні СНН [Ekbom 1960, Nordlander 1953]. Допамін - це невральний трансмиттер, який синтезується в мозку і є істотним для належного функціонування центральної нервової системи (ЦНС). При синтезі допаміну, залізо є кофактором для фермента тирозингідроксилази, який є чинником, що визначає швидкість метаболізму допаміну [Cooper et al. 1991]. Залізо в допамінергічній системі, очевидно, є важливим компонентом в патофізіології СНН [Chesson AL et al. 1999, Ekbom 1960, Hening et al. 1999, Montplaisir et al. 1991]. Завдяки тому, що залізо є кофактором тирозингідроксилази при синтезі допаміну, рівень допаміну знижується. Коли хелатори (речовини, які зв'язують метали, такі як залізо, і роблять їх фізіологічно недоступними) вводили пацюкам, які мали надлишок заліза в мозку, це призводило до зниження рівня допаміну і обміну допаміну [Ward et al 1995]. Дослідження на тваринах, у яких був де фіцит заліза, також показали у рецепторів допаміну зниження [Ben-Shachar et al. 1985, Ward et al. 1995], функції транспортування допаміну і щільності рецепторів при зростанні позаклітинного допаміну [Erikson et al. 2000, Nelson et al. 1997]. Результати таких досліджень, виконані на щурах, були також отримані на пацієнтах з СНН. Наприклад, зменшення рецепторів допаміну спостерігали в базальних гангліях [Staedt et al. 1995, Turjanski et al. 1999]. В спиномозковій рідині (CMP) пацієнтів з СНН було виявлено на 65% менше феритину (важливий білок, запасаючий залізо) і втричі більше трансферину (білок, який транспортує залізо в крові і рідинах організму), незважаючи на нормальний рівень феритину і трансферину в сироватці як у пацієнтів з СНН, так і в контролі [Barley et al. 2000]. Концентрація заліза варіює в межах мозку; пацієнти з СНН мають менше заліза в substantia nigra і в частинах putamen мозку, обидва ці місця є місцями синтезу допаміну [Allen et al. 2001]. Загалом, знижені рівні феритину вказують на ступінь серйозності СНН [O'Keeffe et al. 1994, Sun et al. 1998. Ці дослідження показують, що здатність мозку транспортувати або накопичувати залізо є ненормальною при ідіопатичному СНН (СНН не має жодної очевидної причини). 5 83483 Лікування СНН Сучасні способи лікування СНН різноманітні і призводять до небажаних побічних ефектів (див. Таблицю 1) Різні види терапії включали застосування агоністів допаміну (речовин, які активізують вироблення допаміну), інши х допамінерпчних засобів, бензодіазепінів, седативних і протисудомних засобів. У випадках, коли СНН є наслідком вторинного стану, такого як вагітність, кінцева стадія захворювання нирок, лікування еритропоетином (ЕРО) і дефіцит заліза, вихід з цього стану, внаслідок народження дитини або лікування традиційними добавками заліза, може зменшити або повністю позбавити симптомів, принаймні, в деяких випадках [Allen and Barley 2001a]. Однак, СНН, що виникає внаслідок невторинних станів ("ідіопатичний" СНН), становить значну проблему щодо опрацювання способів лікування. Допамінергічні засоби, такі як леводопа, як правило, забезпечують позитивний ефект на початку лікування, однак при тривалому використанні толерантність до лікарського засобу і наростання симптомів спостерігається приблизно у 80% пацієнтів з СНН [Allen and Earley 1996], це ускладнення є притаманним і для агоністів допаміну [Earley and Allen 1996, Silber et al. 1997]. Інші засоби, такі як бензодіазепіни, седативні і протисудомні засоби, не є настільки ефективними, як препарати допаміну [Chesson AL et al. 1999, Hening et al. 1999]. Незважаючи на зміни в режимах лікування, 15-20% пацієнтів вважають, що всі лікарські засоби є неадекватними через небажані ефекти і обмежену користь від лікування [Earley and Allen 1996]. Завдяки зв'язку, який існує між залізом і синтезом допаміну, застосування заліза очевидно є простим і безпечним способом лікування, для того щоб збільшити запас заліза в організмі. Зрозумілим є пероральне введення заліза, оскільки такий спосіб є простим і недорогим. Дійсно, пацієнти з СНН з дефіцитом заліза разюче реагують на пе 6 роральне введення добавок, що містять залізо [Ekbom 1960, O'Keeffe et al. 1994]. Однак, у пацієнтів з СНН, що мають нормальний рівень феритину в сироватці, користь від перорального лікування залізом зменшується обернено пропорційно до основних значень рівнів феритину в сироватці: чим вищий рівень феритину під час початку лікування, тим менш яскраво виражена користь [O'Keeffe et al. 1994]. Цей підхід неефективний для підвищення запасів заліза, тому що кишковий епітелій контролює поглинання заліза, реагуючи не на стимулятори синтезу допаміну, а на рівень заліза в сироватці [Conrad et al. 1999]. Відповідно, дози заліза при пероральному застосуванні не є ефективними і стійкими. Для того, щоб підвищити запаси заліза, якщо рівні феритину в сироватці є нормальними, потрібно застосування способів, що долають регуляторні функції кишкового епітелію. Наприклад, при залізодефіцитній анемії, поглинання заліза і його транспорт різко порушуються, і зростаючі рівні феритину в сироватці, не точно відображують рівень акумульованого заліза в організмі. Крім того, при залізодефіцитній анемії, єдиний ефективний шлях для надходження достатньої кількості заліза для еритропоезу до порушеної системи є внутрішньовенне введення. Внутрішньовенне введення заліза вирішує проблеми і компенсує неефективність заліза, введеного перорально, для пацієнтів з СНН, що мають нормальний рівень феритину в сироватці. Дійсно, внутрішньовенне введення розчинів декстрану заліза, таких як INFeDÒ (Watson Pharma, Inc.; Corona, CA (має середню встановлену молекулярну вагу 165,000г/моль з відхиленням приблизно ± 10%), і DexferrumÒ (American Regent Inc., Shirley, N Y) (названі вище разом як «IDI») було успішно застосовано для лікування СНН. Однак, доза є високою - 1000мг/введення; або приблизно від двох до десяти разів більшою, ніж звичайна доза, що використовується для лікуван 7 83483 8 ня інших станів. В той час як IDI дає надію деяким кість вивільнення IDI, є ефективною для лікування СНН пацієнтам, він, в той же час, має значні недоСНН. ліки: не лише в тому, що стосується високої дози, Композиції заліза для лікування СНН. але й також щодо того, що декстран викликає Комплекси заліза - це сполуки, що містять заанафілаксис приблизно у 1,7% популяції [Fishbane лізо в (II) або (III) окисленому стані, у комплексі з et al. 1996], це стан, що загрожує життю; лише органічною сполукою. Ці комплекси включають трохи менше, ніж 50% тих, хто потерпає від аназалізо-полімерні комплекси, залізо-вуглеводневі філаксису, помирають. комплекси, і залізо-аміноглікосанові комплекси. Ці В першому втіленні, даний винахід - це є спокомплекси є комерційно доступними, або способи сіб лікування Синдрому "неспокійних" ніг, що поляїх синтезу є загальновідомі [див., наприклад, гає у застосуванні щодо суб'єкта комплексної спо(Andreasen and Christensen 2001, Andreasen and луки заліза, що має швидкість вивільнення заліза, Christensen 2001, Geisser et al. 1992, Groman and вищу, ніж IDI. Швидкість вивільнення заліза визнаJosephson 1990, Groman et al. 1989)]. чається як концентрація, що становить, принаймні, Приклади залізовуглеводневих комплексів 2,000мкг/дл. включають комплекси заліза з простими сахариВ другому втіленні, даний винахід - це спосіб дами, комплекси заліза з олігосахаридами, і комлікування Синдрому "неспокійних" ніг, що полягає плекси заліза з полісахаридами, такі як: залізосау застосуванні щодо суб'єкта комплексної сполуки хароза, залізополіізомальтоза (декстран заліза), заліза, яка має швидкість вивільнення заліза, що залізополімальтоза (декстрин заліза), глюконат становить, принаймні, 115мкг/дл при концентрації заліза, сорбітал заліза, гідрогенізований декстран 3438мкг/дл, встановленій за допомогою тестуванзаліза, які далі можуть утворювати комплекси з ня на колонці з окисом алюмінію. іншими сполуками, такими як сорбітал, лимонна і В третьому втіленні, даний винахід - це є споглюконова кислоти (наприклад, комплекс заліза, сіб лікування Синдрому "неспокійних" ніг, який декстрину, сорбітолу і лимонної кислоти і комплекс включає введення IDI, вдосконалення, що полягає заліза, сахарози і глюконової кислоти), та їх сумів заміні IDI на комплексну сполуку заліза, що має ші. швидкість вивільнення більшу, ніж IDI. Приклади залізо-глікосанових комплексів В четвертому втіленні, даний винахід - це навключають залізо-хондроїтин сульфат, залізобір, який включає композицію комплексної сполуки дерматин сульфат, залізо-кератин сульфат, які заліза, що має швидкість вивільнення більшу, ніж далі можуть утворювати комплекси з іншими споIDI, шприц, голку для шприца. Швидкість вивільлуками, і їх суміші. нення заліза визначається при концентрації, щоПриклади залізо-полімерних комплексів вклюнайменше, 2,000мкг/дл. чають комплекс заліза й гіалуронової кислоти, заФіг. Показує зміни вмісту в сироватці заліза, лізобілкові комплекси, і їх суміші. Залізобілкові зв'язаного трансферином (Δ залізо) внутрішньокомплекси включають феритин, трансферитин, а венних ін'єкційних лікарських препаратів глюконатакож феритин або трансферитин з амінокислотту заліза (відомий також як комплексна сполука ними замінами, і їх суміші. Бажано, щоб залізовмінатрію і глюконату заліза з сахарозою або сні комплексні сполуки мали молекулярну масу, принаймні, 30,000, або, ще краще, від 30,000 до FerrlecitÒ, Watson Pharma, Inc , Corona, CA), залі100,000, що можна визначити за допомогою зосахароза (VenoferÒ (ін'єкції залізосахарози, ФаHPLC/CPG [як описано Geisser ef al. 1992]. Краще, рмакопея США); American Regent Inc., Shirley, NY), щоб розмір комплексів заліза не перевищував 0,1 декстран заліза (INFeDÒ, Watson Pharma, Inc), та мікрометра, ще краще, щоб він становив від 0,035 інший декстран заліза (DexferrumÒ; American до 0,1 мікрометра, як було визначено за допомоRegent Inc) як вз'язаний з кількістю додаткового гою фільтрації. заліза, х-вісь, додаткове елементарне залізо Найкращим комплексом заліза є залізосахаро(мкг/дл); у-вісь, D залізо (мкг/дл). за (ін'єкції залізосахарози, Фармакопея США, Даний винахід забезпечує використання відVenoferÒ). Ця композиція також дає змогу уникнукриття, яке полягає в тому, що комплексна сполука ти токсичності, яка пов'язана з меншими цукрами, заліза, яка має більшу швидкість вивільнення заліособливо, глюконатами, які мають високу швидза, ніж IDI, виявляє той же ефект на лікування кість вивільнення заліза. Залізосахарозні композиСHН, що й IDI, при нижчих дозах. Ці комплексні ції зменшують цю токсичність за рахунок оптимасполуки заліза дають змогу уникнути ризику винильної швидкості вивільнення заліза. кнення анафілаксису, пов'язаного з внутрішньоВизначення швидкості вивільнення заліза з венним введенням IDI внаслідок утворення антитіл комплексної сполуки заліза проти декстранової складової, що не представлеСпособи винаходу використовують переваги на в інших комплексних сполуках заліза, і, завдяки відкриття, яке полягає в тому, що залізовисокій швидкості вивільнення, терапевтичні дози комплекси, які мають вищу швидкість вивільнення можуть бути зменшені. заліза, ніж IDІ, можуть бути· ефективно застосоваПрикладом такої комплексної сполуки заліза є ні в низьких дозах. IDI має швидкість вивільнення VenoferÒ (ін'єкція заліза з сахарозою, Фармакопея заліза 69,5-113,5мкг/дл. В даному винаході, залізоСША), комплексна сполука заліза з сахарозою, яка комплекс повинен мати швидкість вивільнення, має частоту анафілактичних реакцій 0,0046% (тобщонайменше, 115мкг/дл при концентрації, щонайто, 1 випадок серед 20,000 людей; IDI має рівень менше, 2000мкг/дл; включаючи 2000, 3000, 3500, анафілаксису 1,7%, або майже 2 людини на 100 5000, і 10,000мкг/дл. Переважно, щонайменше осіб). Однак, будь-яка комплексна сполука заліза, 120мкг/дл, краще, щонайменше 140мкг/дл. Два яка має швидкість вивільнення більшу, ніж швид 9 83483 10 аналізи можуть бути використані для того, щоб чним препаратом (Gennaro 2000). Кращі приклади визначити швидкість вивільнення заліза, за таких носіїв або розріджувачів включають, але не [Esposito et al. (2000) і за Jacobs et al. (1990)]. обмежені ними, воду, фізіологічний розчин, лакта"Хелатор-тест" [Esposito et al. 2000] тні розчини Рингера і розчин декстрози. Додаткові Швидкість секреції кандидата залізоактивні сполуки також можуть бути включені в комплексу - є його здатність віддавати залізо апокомпозиції. Для внутрішньовенного введення, трансферину або хелатору заліза, такому як десVenoferÒ переважно розбавляють нормальним феріоксамін. Для того щоб визначити величину фізіологічним розчином приблизно до 2-5мг/мл. такого переносу, флуоресцеїн-трансферинова Об'єм розчину фармацевтичного препарату ви(Фл-Тф) і флуоресцеїн-десферіоксамінова (Флзначається медичним працівником як такий, що є ДФО) проби можуть бути використані, які піддають безпечним для кожного конкретного пацієнта. флуоресцентному гасінню на зв'язування із заліЗагальні положення зом [Breuer and Cabantchik 2001]. Коротше кажучи, Рецептура композиції комплексної сполуки зацей спосіб включає мобілізацію заліза із сироватки ліза винахіду розробляється таким чином, щоб за допомогою 10мМ оксалату і його перенесення вона була сумісною з обраним способом її введо металосенсора, міченого флуоресцеїном апотдення, таким як внутрішньовенні ін'єкції. рансферину (Фл-аТф). Галій присутній в цьому Розчини і суспензії, які використовуються для дослідженні, для того щоб уникнути зв'язування внутрішньоочеревинного, внутрішньошкірного або лабільного заліза плазми з неміченим апотранспідшкірного введення, можуть включати стерильферином у зразку. Значення лабільного заліза ний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, фізіоплазми визначають за величиною гасіння флюологічний розчин, поліетиленгліколі, гліцерин, проресцентного сигналу міченого флуоресцеїном апопіленгліколь або інші синтетичні розчинники; трансферину. Флуоресценція може бути виміряна антимікробні засоби, такі як бензиловий спирт або за допомогою, наприклад, 96-коміркових планшеметилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова тів ι планшета-рідера, який функціонує при кислота або дисульфіт натрію; буферні розчини, 485/538нм парного фільтра збудження/емісії (підтакі як ацетати, цитрати або фосфати, і засоби силення=25) для регулювання тонусу, такі як хлорид натрію або "Тестування за допомогою колонки з оксидом декстрозу. Регулюва ти рН можна за допомогою алюмінію" [Jacobs et al. 1990] кислот чи лугів, таких як соляна кислота або гідроВ цьому аналізі зразки (сироватка і кандидат ксид натрію. Лікарський препарат може бути закомпозиції заліза) пропускають через колонку з ключений в ампули, одноразові шприци або флаоксидом алюмінію, для того щоб абсорбувати оркон з багаторазовими дозами, виготовлений зі ганічне залізо ι залізо, зв'язане ліками, після чого скла або з пластика. елюати збирають і відновлюють до початкового Фармацевтичні композиції, прийнятні для ін'єоб'єму (наприклад, 1,5мл), остаточну концентракцій, включають стерильні водні розчини або дисцію заліза визначають, використовуючи хімічний персії для негайного приготування стерильних аналізатор, такий як хімічний аналізатор Hitachi ін'єкційних розчинів або дисперсій. Для внутріш717. Використовують ферозинові реактиви, які ньовенного введення, прийнятними носіями є фізівключають детергенти, буферні розчини лимонної ологічний розчин, бактеріостатична вода, кислоти і тіосечовини, аскорбат, і ферозин. Цей CREMOPHOR ELÔ (BASF; Parsippany, N.J.) або тест - це непротеїнізований спосіб, в якому детерфосфа тно-сольовий буферний розчин (ФСБР). генти очищують ліпідемічні зразки, за допомогою Композиція обов'язково має бути стерильною і буферів знижують рН