Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази – летрозолу, фармацевтична композиція

1. Спосіб лікування раку грудей у ссавця, за необхідності такого лікування, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості комбінації, яка складається з ССІ-779 або 42-О-(2гідроксі)етилрапаміцину та летрозолу. 2. Спосіб за п. 1, де ССІ-779 вводиться у кількості від приблизно 2 мг до приблизно 30 мг. 3. Спосіб за п. 1, де ССІ-779 вводиться перорально у кількості приблизно 10 мг. 4. Спосіб за п. 1, де летрозол вводиться у кількості від приблизно 0,1 мг до приблизно 3 мг. 5. Спосіб за п. 1, де летрозол вводиться перорально у кількості приблизно 2,5 мг. C2 2 83484 1 3 83484 Рапаміцин також ефективний для профілактики або лікування системного червоного вовчака [патент США 5078999], запалення легенів [патент США 5080899], інсулінозалежного цукрового діабету [патент США 5321009], захворювань шкіри, таких як псоріаз [патент США 5286730], захворювань кишечнику [патент США 5286731], проліферації гладком'язових клітин і потовщення внутрішньої оболонки після пошкодження судини [патенти США 528871 ] і 5516781], Т-клітинного лейкозу/лімфоми дорослих [Європейська патентна заявка 525960 А1], офтальмологічного запалення [патент США 5387589], злоякісних карцином [патент США 5206018], кардіологічних запальних захворювань [патент США 5496832] і анемії [патент США 5561138]. 42-Ефір рапаміцину з 3-гідрокси-2(гідроксиметил)-2-метилпропіоновою кислотою (ССІ-779) являє собою складний ефір рапаміцину, який, як було показано, володіє значними інгібуючими ефектами на пухлинний ріст як на моделях in vitro, так і in vivo. Одержання і застосування гідроксіефірів рапаміцину, в тому числі ССІ-779, описані в [патентах США 5362718 і 6277983]. ССІ-779 виявляє цитостатичні, на відміну від цитотоксичних властивостей, і може припинити пухлинний розвиток або відстрочити рецидив пухлини. Вважають, що механізм дії ССІ-779 аналогічний механізму дії сиролімусу. ССІ-779 зв'язується і утворює комплекс з цитоплазматичним білком FKBP, який інгібує фермент mTOR (мішень рапаміцину у ссавців, також відомий як FKBP 12рапаміцин-асоційований білок [FRAP]). Інгібування кіназної активності mTOR інгібує цілий ряд шляхів передачі сигналу, в тому числі цитокінстимульованої проліферації клітин, трансляції мРНК деяких ключових білків, які регулюють фазу G1 клітинного циклу, і IL-2-індуковану транскрипцію, що приводить до інгібування розвитку клітинного циклу від G1 до S. Ме ханізм дії ССІ-779, який в результаті приводить до блокування фази G1-S, є новим для протиракових лікарських засобів. Було показано, що in vitro ССІ-779 інгібує зростання великого числа гістологічно різнорідних пухлинних клітин. Серед найбільш чутливи х до ССІ779 були злоякісні пухлини центральної нервової системи (ЦНС), лейкоз (Т-клітинний), рак грудей, рак передміхурової залози і меланомні лінії. Дана сполука блокувала клітину на фазі G1 клітинного циклу. In vi vo дослідження на "nude"-мишах продемонстрували, що ССІ-779 володіє активністю відносно ксенотрансплантатів пухлин людини різних гістологічних типів. Зокрема, гліоми були чутливі до ССІ-779 і дана сполука була активною в моделі ортотопічної гліоми у "nude''-мишей. Стимуляція клітинної лінії гліобластоми людини, індукована фактором росту (тромбоцитарним), in vitro була . помітно суппресована під дією ССІ-779. Ріст різних пухлин підшлункової залози людини у "nude''мишей також як і однієї з двох ліній раку грудей, in vi vo, що вивчаються, також був інгібований під дією ССІ-779. Даний винахід відноситься до застосування комбінацій ССІ-779 і інгібітору ароматази як комбі 4 новане хіміотерапевтичне лікування пухлин. Зокрема, ці комбінації ефективні для лікування раку нирок, злоякісних пухлин м'яких тканин, раку грудей, нейроендокринної пухлини легенів, раку шийки матки, раку матки, злоякісних пухлин тканин голови і шиї, гліоми, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози, лімфоми, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, раку яєчників, раку товстої кишки, раку стравоходу, раку шлунка, лейкозу, раку ободової і прямої кишки і раку невідомої первинної локалізації. Даний винахід також відноситься до комбінації ССІ-779 і інгібітору ароматази для застосування як комбінованої хіміотерапії для лікування пухлин, в яких доза або ССІ-779, або інгібітору ароматази, або того і іншого, використовуються в субтерапевтических ефективних дозах. Переважним інгібітором ароматази є летрозол. Даний винахід також відноситься до застосування комбінацій 42-О-(2-гідрокси)етилрапаміцину і інгібітору ароматази як комбінованої хіміотерапії пухлини. Одержання 42-О-(2гідрокси)етилрапаміцину описано в [патенті США 5665772], який приведений тут як посилання. Під терміном «лікування», що використовується відповідно до даного винаходу, розуміють лікування ссавця з пухлинним захворюванням, шляхом введення вказаному ссавцеві ефективної кількості комбінації ССІ-779 і інгібітору ароматази для придушення росту пухлини у даного ссавця, придушення цієї пухлини або тимчасового полегшення стану ссавця. Термін «введення», що використовується відповідно до даного винаходу, відносно введення даної комбінації (в тому числі одночасного, роздільного або послідовного введення компонентів даної комбінації), означає або безпосереднє введення цієї комбінації, або введення проліків, похідного або аналога одного або обох компонентів даної комбінації, створюючої е фективну кількість даної комбінації в організмі. Ароматаза являє собою фермент, який перетворює андрогени в естрон. Естрон може надалі перетворюватися естрадіол, з яким пов'язане підвищене зростання або проліферація естрогенпозитивної карциноми. Термін «інгібітор ароматази», що використовується відповідно до даного винаходу, означає сполуку або речовини, які інгібують активність ферменту ароматази. Отже, метою застосування інгібіторів ароматази в хіміотерапії в основному є зниження рівнів циркулюючого естрадіолу, в кінцевому результаті інгібування росту новоутворень, що є естроген-позитивними. Існує два типи інгібіторів ароматази: стероїдні (І тип інгібіторів) і нестероїдні (II тип інгібіторів). Приклади стероїдних інгібіторів ароматази включають в себе екземестан, форместан і атаместан, і подібні. Приклади нестероїдних інгібіторів ароматази включають в себе фадрозол, летрозол, ворозол, анастрозол, YM511 [Susaki et al, J. Steroid Biochem Molec Biol, 58: 89-194 (1996)] і подібні. При використанні разом з ССІ-779 або 42-О-(2гідрокси)етилрапаміцином, переважним інгібітором ароматази є летрозол. 5 83484 Також переважним є використання комбінації ССІ-779 і інгібітору ароматази при лікуванні естроген-позитивної карциноми, зокрема, естрогенпозитивного раку гр удей або яєчників. Одержання ССІ-779, описане в [патенті США 5362718], який приведений тут як посилання. Регіоспецифічний синтез ССІ-779 описаний в [патенті США 6277983], який приведений тут як посилання. Летрозол є комерційно доступним [наприклад, як Femara® (Novartis), CGS 20267]. Комбінований режим дозування, що використовується в даному винаході, може бути одночасним або поетапним, і ССІ-779, під час курсу хіміотерапії вводять в різний час з інгібітором ароматази. Ця різниця у часі між введенням двох засобів може коливатися від декількох хвилин, годин, днів, тижнів або довше. Отже, термін «комбінування» не обов'язково означає введення в один і той самий час або у вигляді одиничної дози, а кожний з компонентів вводять протягом бажаного періоду лікування. Дані засоби можна вводити однаковими або різними шляхами. Наприклад, один компонент можна вводити перорально, тоді як інший - парентерально. Це комбіноване введення можна вводити один раз на добу, один раз на тиждень або навіть один раз на місяць. Для хіміотерапевтичних схем лікування, характерне повторне проведення курсу хіміотерапії через декілька тижнів і в цьому курсі можна повторити ті ж часові рамки введення двох засобів, або їх можна міняти на основі реакції у відповідь пацієнта. Комбінування за даним винаходом може бути у вигляді набору. Отже, даний винахід включає в себе продукт, що містить (а) ССІ-779 або 42-О-(2гідрокси)етилрапаміцин і (b) інгібітор ароматази як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного введення при лікуванні новоутворень у ссавця, при необхідності такого лікування. Даний винахід також включає в себе фармацевтичну упаковку, що містить курсову дозу для лікування новоутворення для конкретного ссавця, де упаковка містить (а) дозу ССІ-779 або 42-О-(2-гідрокси)етилрапаміцину в лікарській формі і (b) дозу інгібітору ароматази в лікарській формі. При комбінуванні ССІ-779 і летрозолу, переважно, щоб обидва компоненти вводили перорально, і щоб початкова пероральна доза ССІ-779 знаходилася в діапазоні приблизно від 2 приблизно до 100мг/доба, від 5мг/доба до 75мг/доба, від 10мг/доба до 50мг/доба, від 15мг/доба до 35мг/доба, або приблизно від 20мг/доба до 25мг/доба (в дні введення) і початкова пероральна доза летрозолу складала приблизно від 0,1 до 10мг щодня, від 0,5мг до 5мг, або від 1 до 3мг, або приблизно 2,5мг (в дні введення). У тому випадку, коли комбінацію ССІ-779 і летрозолу вводять перорально, переважно, щоб ССІ-779 і летрозол вводили щодня, або щоб ССІ779 вводили 5 разів кожні два тижні, тоді як летрозол вводять щодня. Для хіміотерапії, характерний ретельний контроль за режимами введення доз лікуючим лікарем, на основі великої кількості факторів, в тому числі тяжкості захворювання, чутливості до захворю 6 вання, будь-які токсичні ефекти, пов'язані з лікуванням, вік, здоров'я пацієнта і наявність інших суп утніх захворювань або лікування, що проводиться. Після одного або декількох циклів лікування, дозування може бути підвищене або знижене, в залежності від отриманих результатів і побічних ефектів, що спостерігаються. При проведенні хіміотерапії, різноманітні засоби, що мають різні способи впливу, звичайно використовують як частину хіміотерапевтичного «коктейлю». Очікується, що комбінування за даним винаходом буде використане як частина хіміотерапевтичного «коктейлю», який може містити один або декілька додаткових протипухлинних засобів, в залежності від природи новоутворення, на яке спрямоване лікування. Пероральні склади, що містять активні сполуки за даним винаходом, можуть включати будь-які пероральні форми, що звичайно використовуються, включаючи таблетки, капсули, букальні форми, пастилки, льодяники і рідкі пероральні форми, суспензії або розчини. Капсули можуть містити суміші активного(их) компонента(ів) з інертними наповнювачами і/або розріджувачами, такими як фармацевтично прийнятний крохмаль (наприклад, кукурудзяний, картопляний або маніоковий крохмаль), цукор, штучні підсолоджувачі, подрібнена целюлоза, така як кристалічна і мікрокристалічна целюлоза, мука, желатин, камеді і тому подібне. Прийнятні таблетовані склади можуть бути отримані звичайним пресуванням, методами вологої грануляції або сухої грануляції і в них можуть використовуватися фармацевтично прийнятні розріджувачі, зв'язуючі речовини, змащувальні речовини, дезінтегруючі речовини, модифікатори поверхні (в тому числі поверхнево-активні речовини), суспендуючі або стабілізуючі агенти, включаючи, але не обмежуючись ними, стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк, лаурилсульфат натрію, мікрокристалічну целюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію, полівінілпіролідон, желатин, альгінову кислоту, акацієву камедь, ксантанову камедь, цитрат натрію, комплексні силікати, карбонат кальцію, гліцин, декстрин, сахарозу, сорбітол, дифосфа т кальцію, сульфат кальцію, лактозу, каолін, маніт, хлорид натрію, тальк, сухий крохмаль і подрібнений цукор. Переважні модифікатори поверхні включають в себе неіонні і аніонні модифікатори поверхні. Характерні приклади агентів, що модифікують поверхню, включають в себе, але не обмежуються ними, полоксамер 188, хлорид бензалконію, стеарат кальцію, цетостеариловий спирт, емульгуючий віск на основі цетомакроголу, сорбітолові ефіри, колоїдний двоокис кремнію, фосфа ти, додецилсульфат натрію, алюмосилікат магнію і триетаноламін. У цьому випадку в пероральних складах можна використати стандартні препарати із затримкою вивільнення або уповільненого вивільнення для зміни абсорбції активних(ої) речовин(и). Одержання лікарського засобу також може включати в себе введення активного інгредієнта у воду або фр уктовий сік, що містить, за необхідності, відповідні розчинники або емульгатори. 7 83484 Особливо придатні пероральні склади 42ефіру рапаміцину з 3-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2метилпропіоновою кислотою описані в [USSN 60/411264 і PCT/US03/29228], які приведені тут як посилання. Такі пероральні склади містять гранулят, отриманий за допомогою процесу вологої грануляції. Даний гранулят містить ССІ-779, водорозчинний полімер, модифікатор рН, поверхневоактивну речовину і антиоксидант. В одному з варіантів здійснення, такий склад містить від 0,1 до 30%, від 0,5 до 25%, від 1 до 20%, від 5 до 15%, або від 7 до 12% (мас./мас.) ССІ-779, від 0,5 до 50%, від 1 до 40%, від 5 до 35%, від 10 до 25%, або від 15 до 20% (мас./мас.) водорозчинного полімеру, від 0,5 до 10%, 1 до 8%, або 3 до 5% (мас./мас.) поверхнево-активної речовини і від 0,001% до 1%, 0,01% до 1%, або 0,1% до 0,5% (мас./мас.) антиоксиданту. Однак, в інших варіантах здійснення винаходу можуть відноситися до більшої або меншої кількості цих компонентів. Пероральні склади також можуть містити відповідні хелатоутворюючі агенти, наповнювачі, зв'язуючі речовини, поверхнево-активні речовини і тому подібне, для полегшення процесу гранулювання і таблетування. Переважно, щоб вологу грануляцію проводили з водноспиртовою системою розчинників, що містить воду і спирт, спиртовим компонентом переважно є етанол. Характерні водорозчинні полімери включають в себе, але ними не обмежуються, полівінілпіролідон (PVP), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), поліетиленгліколь (PEG) і циклодекстрин або їх суміші. Переважно, щоб водорозчинний полімер являв собою PVP і мав молекулярну масу від 2,5 до 60 кілодальтон. Будь-який з цих пероральних складів, що використовуються в даному винаході, може містити численні інгредієнти кожного класу компонентів. Наприклад, пероральні склади, що містять антиоксидант, можуть містити один або декілька антиоксидантів, як антиоксидантний компонент. Придатні модифікатори рН включають в себе, але ними не обмежуються, лимонну кислоту, цитрат натрію, розбавлену НСI і інші слабкі кислоти або основи, здатні забуферити розчин, що містить ССІ-779, до рН в діапазоні приблизно від 4 приблизно до 6. Придатні антиоксиданти включають в себе, але ними не обмежуються, лимонну кислоту, d,l -α-токоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерол, аскорбінову кислоту і пропілгалат. Очікується, що ці антиоксиданти в пероральних фармацевтичних складах, які використовуються в даному винаході, будуть використовуватися в діапазоні концентрацій від 0,001% до 3% мас./мас. Хелатоутворюючі агенти і інші речовини, здатні зв'язувати іони металів, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA) і її солі, здатні підвищувати стабільність ССІ-779. Поверхнево-активні речовини можуть включати в себе полісорбат 80, лаурилсульфат натрію, додецилсульфат натрію, солі жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, дезоксихолат і т.п.), які можна комбінувати з лецитином. Альтернативно, етоксильовані рослинні олії, такі як Кремофор EL, вітамін Ε токоферолпропіленглікольсукцинат (Вітамін Ε TGPS), блок співполімери 8 поліоксіетилену з поліоксипропіленом і полоксамери. Зв'язуючі речовини, наповнювачі і дезінтегруючі речовини, такі як сахароза, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, стеарат магнію, акацієва камедь, холестерин, трагакант, стеаринова кислота, желатин, казеїн, лецитин (фосфатиди), карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічна целюлоза, цетостеариловий спирт, цетиловий спирт, цетилові ефіри парафіну, декстрати, декстрин, лактоза, декстроза, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, гліцерилпальмітостеарат, прості ефіри поліоксіетилену, поліетиленгліколі, похідні поліоксіетильованої касторової олії, поліоксіетиленстеарати і полівініловий спирт і подібне, також можуть бути включені в пероральний склад. Пероральні склади, що використовуються в способі за даним винаходом, можуть бути отримані шляхом одержання спиртового розчину, що містить ССІ-779 і антиоксидант, і водного розчину, що містить водорозчинний полімер, поверхневоактивну речовину і модифікатор рН, в кількості, достатній, для встановлення рН водного розчину до 4-6. Придатні спирти включають в себе метанол, етанол, ізопропанол і подібні, де переважним є етанол. Дані розчини перемішували і додавали в змішувач, що містить інтрагранулярні ексципієнти. Альтернативно, дані спиртові і водні розчини можна додавати окремо, без перемішування один з одним. Такі інтрагранулярні ексципієнти містять зв'язуючі речовини і наповнювачі, сприяючі підвищенню розчинення. Характерні інтрагранулярні ексципієнти можуть включати, але ними не обмежуються, мікрокристалічну целюлозу, лактозу і кроскармелозу натрію. Тверді інтрагранулярні ексципієнти гранулюють з розчинами в змішувачі до досягнення однорідного грануляційного складу. Змішувач може являти собою подрібнювач з підсилювальною пластинкою, гранулятор з низьким зусиллям зсуву або гранулятор з високим зусиллям зсуву. Грануляційний склад висушують в сушильному апараті з псевдозрідженим шаром приблизно при 50°С, і подрібнюють з використанням відповідного подрібнюючого пристрою, такого як млин Фітца. Волога грануляція і сушіння можуть бути проведені в грануляторі/сушильному апараті з псевдозрідженим шаром. Вологий грануляційний склад можна сушити з використанням сушильної печі з піддоном. Якщо потрібно, висушений грануляційний склад може бути додатково подрібнений з екстрагранулярними наповнювачами і зв'язуючими речовинами, такими як мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію і стеарат магнію, в подрібнювачі, такому як V-подібний блендер, до пресування в таблетки. Альтернативно, деякі водорозчинні полімери можуть міститися в інтрагранулярних ексципієнтах, і водні і спиртові розчини додають в змішувач, що містить інтрагранулярні ексципієнти, постадійно. Наприклад, порядок додання в змішувач може бути таким: одна половина водного розчину, потім йде весь спиртовий розчин, а потім водний розчин, 9 83484 що залишився. Можливі і допустимі інші послідовності дій в даних тверди х пероральних складах. У деяких випадках може бути бажаним введення сполук безпосередньо в дихальні шляхи в формі аерозолю. Дані сполуки також можна вводити парентерально або внутрішньочеревинно. Розчини або суспензії цих активних речовин, у вигляді вільної основи або фармацевтично прийнятній солі можуть бути отримані у воді, відповідним чином змішаної з поверхнево-активною речовиною, такою як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії також можуть бути отримані в гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в оліях. У звичайних умовах зберігання і застосування, ці препарати містять консерванти для попередження росту мікроорганізмів. Фармацевтичні форми, придатні для ін'єкційного використання, включають в себе стерильні водні розчини або дисперсії і стерильні порошки для екстемпорального приготування стерильних ін'єктованих розчинів або дисперсій. У всіх випадках, така форма повинна бути стерильною і повинна бути досить рідкою для наповнення в шприц. Вона повинна бути стабільною в умовах одержання і зберігання і повинна бути захищена від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибки. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх прийнятні суміші і рослинні олії. Зокрема, відповідні ін'єкційні склади 42-ефіру рапаміцину з 3-гідрокси-2-(гідроксиметил)-2метилпропіоновою кислотою розкриті в [патентній заявці США №10/626943 і міжнародній заявці PCT/US03/223276], які включені тут як посилання. У цьому варіанті здійснення винаходу, ін'єктований склад, що використовується в даному винаході, передбачає ССІ-779 концентрований співрозчинник, що містить прийнятний для парентерального введення розчинник і антиоксидант, описаний вище, і парентеральний склад, який містить ССІ-779, що складається з ССІ-779, співрозчинника, прийнятного для парентерального введення, антиоксидант, розбавляючий розчинник, і поверхневоактивну речовину. Будь-який склад, що використовується в даному винаході, може містити численні інгредієнти кожного класу компонентів. Наприклад, розчинник, прийнятний для парентерального введення, може включати в себе неспиртовий розчинник, спиртовий розчинник або їх суміші. Приклади прийнятних неспиртових розчинників включають в себе, наприклад, диметилацетамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил або їх суміші. «Спиртовий розчинник» може містити один або декілька спиртів як компонент спиртового розчинника даного складу. Приклади розчинників, що використовуються в даних складах, включають в себе, без обмеження, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, поліетиленгліколь 400, поліетиленгліколь 600, поліетиленгліколь 1000 або їх суміші. Ці співрозчинник особливо переважні, оскільки розкладаються шляхом окислення, і відбувається розщеплення лактону з більш низькою мірою для цих співрозчинників. Додатково, етанол і про 10 піленгліколь можуть бути об'єднані з одержанням менш займистого продукту, але великі кількості етанолу в даній суміші в результаті звичайно приводять до кращої хімічної стабільності. У даній суміші переважною є концентрація етанолу від 30 до 100% (об./об.). У цьому варіанті здійснення, стабільність ССІ779 в спиртових співрозчинниках, прийнятних для парентерального введення, підвищується за рахунок додання антиоксиданту до даного складу. Прийнятні антиоксиданти включають в себе, але ними не обмежуються, лимонну кислоту, d,1-αтокоферол, ВНА, ВНТ, монотіогліцерол, аскорбінову кислоту, пропілгалат і їх суміші. В основному, парентеральні склади, що використовуються в даному варіанті здійснення винаходу, будуть містити антиоксидантний(і) компонент(и) в діапазоні концентрацій від 0,001% до 1% мас./об., або від 0,01% до 0,5% мас./об., концентрованого співрозчинника, хоча можуть бути бажані більш низькі або більш високі концентрації. З антиоксидантів особливо підходить d,1-α-токоферол, і його використовують в концентрації від 0,01 до 0,1% мас./об, з переважною концентрацією 0,075% мас./об, концентрату співрозчинника. У деяких варіантах здійснення, антиоксидантний компонент даного складу згідно з винаходом, також виявляє хелатоутворювальну активність. Приклади таких хелатоутворювальних агентів включають в себе, наприклад, лимонну кислоту, оцтову кислоту і аскорбінову кислоту (яка може діяти і як класичний антиоксидант, і як хелатоутворювальний агент в даних складах). Інші хелатоутворювальні агенти включають в себе такі речовини, які здатні зв'язувати іони металів в розчині, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA), її солі, або амінокислоти, такі як гліцин, здатні підвищува ти стабільність ССІ-779. У деяких варіантах здійснення, компоненти з хелатоутворювальною активністю включені в склади згідно з винаходом як єдиний «антиоксидантний компонент». Звичайно такі металзв'язуючі компоненти, в тих випадках, коли вони діють як хелатоутворювальні агенти, використовують на нижній межі запропонованого тут діапазону концентрацій для антиоксидантного компонента. В одному прикладі, лимонна кислота підвищує стабільність ССІ-779 при використанні в концентрації менше 0,01% мас./об. Більш високі концентрації є менш стабільними розчинами і, отже, менш бажані для продуктів, що піддаються тривалому зберіганню в рідкій формі. Крім того, такі хелатоутворювальні агенти можуть бути використані в комбінації з іншими антиоксидантами, як частини антиоксидантного компонента згідно з винаходом. Наприклад, придатні склади можуть містити і лимонну кислоту, і d,1-α-токоферол. Оптимальні концентрації для вибраного антиоксиданту (антиоксидантів) можуть бути легко визначені фа хівцем в даній галузі, виходячи з представленої тут ін формації. Переважно в деяких варіантах втілення парентеральних складів, що використовуються в даному винаході, осадження GCI-779 при розведенні водними інфузійними розчинами або кров'ю запобігається за допомогою використання поверхнево 11 83484 активної речовини, що міститься в розбавляючому розчині. Найбільш важливим компонентом розріджувача є поверхнево-активна речовина, прийнятна для парентерального введення. Однією особливо переважною поверхнево-активною речовиною є полісорбат 20 або полісорбат 80. Однак фахівець в даній галузі може легко вибрати інші прийнятні поверхнево-активні речовини серед солей жовчних кислот (таурохолат, глікохолат, холат, дезоксихолат і тому подібне), які, необов'язково, комбінують з лецитином. Альтернативно, етоксильовані рослинні олії, такі як пегильоване касторове масло [наприклад, такі як PEG-35 касторове масло, яке продається, наприклад, під назвою Кремофор EL, BASF], ві тамін Ε токоферолпропіленгліколь сукцинат (Вітамін Ε TGPS), і блокспівполімери поліоксіетилену і поліоксипропілену можуть бути використані в розріджувачі як поверхнево-активна речовина, а також і інші члени сімейства полісорбатів, такі як полісорбат 20 або 60. Інші компоненти розріджувача можуть включати в себе воду, етанол, поліетиленгліколь 300, поліетилен 400, поліетилен 600, поліетилен 1000 або суміші, що містить один або більше цих поліетиленгліколів, пропіленгліколь і інші співрозчинники, прийнятні для парентерального введення, або речовини для встановлення осмолярності розчину, такі як хлорид натрію, лактоза, маніт або інші, прийнятні для парентерального введення, цукор, поліоли і електроліти. Очікується, що поверхневоактивна речовина буде складати від 2 до 100% мас./об, розбавляючого розчину, від 5 до 80% мас./об., від 10 до 75% мас./об., від 15 до 60% мас./об., і переважно, щонайменше, 5% мас./об., або, щонайменше, 10% мас./об., розбавляючого розчину. Парентеральні склади, що використовуються в даному винаході, можуть бути отримані у вигляді єдиного розчину, або, переважно, можуть бути о тримані у вигляді концентрованого співрозчинника, що містить ССІ-779, спиртовий розчинник і антиоксидант, який надалі об'єднують з розріджувачем, який містить розбавляючий розчин і прийнятну поверхнево-активну речовину. Перед застосуванням концентрат співрозчинника змішують з розріджувачем, що містить розбавляючий розчин і поверхнево-активну речовину. У тому випадку, коли ССІ-779 готують у вигляді концентрованого співрозчинника відповідно до даного винаходу, даний концентрат може містити ССІ-779 в концентраціях від 0,05мг/мл, від 2,5мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл або від 25мг/мл приблизно аж до 50мг/мл. Даний концентрат може бути змішаний з розріджувачем приблизно аж до 1 частини концентрату до 1 частини розріджувача, з одержанням парентеральних складів з концентраціями ССІ-779 від 1мг/мл, від 5мг/мл, від 10мг/мл, від 20мг/мл, приблизно аж до 25мг/мл. Наприклад, концентрація ССІ-779 в парентеральному складі може складати приблизно від 2,5 до 10мг/мл. Даний винахід також відноситься до застосування складів з меншими концентраціями ССІ-779 в концентрованому співрозчиннику, і складів, в яких одна частина концентрату змішана більш ніж з 1 частиною розріджувача, наприклад, концентрат:розріджувач в співвідношенні приблизно 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5,12 або 1:9 об./об. і т.д., до парентеральних складів ССІ-779 з концентрацією ССІ-779 аж до найнижчих рівнів, що визначаються. Звичайно антиоксидант може містити приблизно від 0,0005 до 0,5% мас./об, даного складу. Поверхнево-активна речовина, наприклад, може складати приблизно від 0,5% приблизно до 10% мас./об, даного складу. Спиртовий розчинник, наприклад, може складати приблизно від 10% приблизно до 90% мас./об. даного складу. Парентеральні склади, що використовуються в даному винаході, можуть бути використані для виготовлення лікарської форми, яка підходить для введення або безпосередньо ін'єкційним шляхом, або шляхом додання до стерильних інфузійних рідин для внутрішньовенної інфузії. У цьому випадку, зрозуміло, що черезшкірні шляхи введення включають в себе всі шляхи введення через поверхню тіла і внутрішні оболонки протоків, включаючи епітеліальні і слизові тканини. Такі шляхи введення можна здійснити, використовуючи дані сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, в лосьйонах, кремах, пінах, пластирах, суспензіях, розчинах і супозиторіях (ректальних і вагінальних). Черезшкірне введення можна проводити шляхом використання черезшкірного пластиру, що містить активну речовину, і носія, який є інертним відносно активної речовини, нетоксичним для шкіри і забезпечує системну доставку засобу через шкіру в кровотік. Носій може приймати ряд форм, таких як креми і мазі, пасти, гелі і герметичні пристрої. Креми і мазі можуть являти собою в'язкі, рідкі або напівтверді емульсії або типу «масло у воді», або типу «вода в маслі». Також можуть бути застосовні пасти, що складаються з гігроскопічних порошків, диспергованих в нафті або гідрофільної нафти, що містять активний інгредієнт. Для доставки активного інгредієнта в кровотік може застосовуватися множина герметичних пристроїв, таких як напівпроникна мембрана, що покриває резервуар, який містить активний інгредієнт з носієм, або без нього, або матрикс, що містить активний інгредієнт. У літературі відомі і інші герметичні пристрої. Супозиторії можуть бути ви готовлені з традиційних матеріалів, включаючи масло какао з додаванням воску для зміни точки плавлення супозиторію або без додавання, і гліцерин. Також можуть використовуватися водорозчинні основи для супозиторію, такі як поліетиленгліколі різної молекулярної маси. Наступні приклади служать для ілюстрації даного винаходу, але не для його обмеження. Приклад 1 ССІ-779 в поєднанні з інгібітором ароматази для лікування новоутворень У даному клінічному випробуванні оцінювали ефект комбінації ССІ-779 і летрозолу у жінок в менопаузі з місцевим розгорненим або метастатичним раком молочної залози. У випробуванні брали участь п'ятдесят п'ять пацієнток. Рандомізацію проводили у відношенні 1:1:1 (~30 значущи х пацієнток на групу), тільки летрозол:летрозол з щоденним введенням ССІ (група щоденного введення ССІ):летрозол з щоденним введенням ССІ протягом 5 діб через кожні 13 83484 2 тижні (група періодичного введення ССІ). Всі пацієнтки отримували 2,5мг летрозолу на добу. Спочатку у 6 пацієнток застосовували схеми введення високих доз (HD), 25мг ССІ щодобово і 75мг ССІ періодично; у 3 пацієнток в кожній групі спостерігався токсичний ефект, який змушував відкладати введення/знижувати дозу або припиняти випробування. Тому протокол змінили, дози знизили до схем введення низьких доз (LD), 10мг ССІ щодобово і 30мг ССІ періодично. З 01 грудня 2003 року, в схемах HD і LD брали участь 12 і 23 пацієнтки відповідно. Середній вік становив 60 років (в діапазоні від 42 до 81). Дані по безпеці є по 12 пацієнтках, що отримували лікування відповідно до схем HD (25мг, 6 пацієнткам; 75мг, 6 пацієнткам), 11 пацієнткам, що отримували лікування відповідно до схем LD (10мг, 4 пацієнткам; 30мг, 7 пацієнткам), і 12 пацієнткам, що отримували лікування тільки летрозолом. Найбільш поширеними токсичними ефектами 3-4 ступеню, пов'язаними з ССІ, був стоматит для схем введення HD (2/6 пацієнток, 1/6 пацієнток) і діарея для схем введення LD (0 пацієнток, 1/7 пацієнток). У пацієнток, що отримували лікування тільки летрозолом, не відмічалося токсичних ефектів 3-4 ступеню. З 55 паціє Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелева 14 нток, 7 брали участь у випробуванні протягом більше 40 тижнів. Попередні дані по реакції пухлини (RECIST) є для 19 значущи х пацієнток. У пацієнток, що отримували ССІ (n=13) відмічалася 1 повна відповідь (схема введення HD), 3 часткових відповіді і 9 стабільних хворобливих станів (6 пацієнток на схемах HD, 3 на схемах LD, включаючи 4 пацієнток на схемах HD з SD³24 тижня). У пацієнток, що отримували тільки летрозол (п=6) спостерігалося 2 PR і 4 SD (включаючи 1 пацієнтку з SD³24 тижня). Відносно переносимості сприятливі результати спостерігалися при використанні комбінації 10мг ССІ щодня або 30мг ССІ періодично з летрозолом. Приклад 2 Для проведення курсу лікування пацієнтки, таблетки, що містять 2,5мг летрозолу, а також таблетки, що містять дозу ССІ-779, згаданого в прикладі 1, пакували в контейнер. Всі патенти, патентні заявки, статті і інші документи, згадані тут, включені як посилання. Фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що конкретні втілення, розкриті тут можуть бути модифіковані без відхилення від об'єму винаходу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601