Тверда ветеринарно-медична композиція, що містить ароматизатор та/або смакову речовину

1. Тверда ветеринарно-медична композиція, яка містить фармацевтично активну речовину, 3 85691 погіршують фармацевтичні властивості відповідних твердих композицій. Зненацька було виявлено, що додавання порівняно великих кількостей високодисперсного оксиду кремнію дозволяє обмежити або цілком компенсувати негативний вплив смакових речовин або ароматизаторів, причому одержують тверді фармацевтичні композиції, які за всіма зазначеними вище критеріями мають гарні або дуже гарні властивості. При цьому слід підкреслити, що високодисперсний оксид кремнію майже не впливає на дію смакових речовин або ароматизаторів, хоча у рівні техніки цю речовину пропонують використовувати для маскування смаку. Таким чином винахід стосується твердих фармацевтичних композицій, які містять фармацевтично активну речовину, смакову речовину та щонайменше 1,5ваг. % високодисперсного діоксиду кремнію, у перерахунку на загальну масу готової композиції. Запропоновані згідно з винаходом фармацевтичні композиції зазвичай містять від 0,001 до 90ваг. % фармацевтично активної речовини. Загалом мова при цьому йде про будь-які зазвичай використовувані у ветеринарії фармацевтично активні речовини. Прикладами подібних речовин є хінолонові антибіотики, а також лікарські засоби для лікування ракових захворювань, насамперед інгібітори трансмембранного потенціалу макрофагів. Хінолонові антибіотики описані, зокрема, в US 4 670 444 (фірма Bayer AG), US 4 472 405 (фірма Riker Labs), US 4 730 000 (фірма Abbott), US 4 861 779 (фірма Pfizer), US 4 382 892 (фірма Daiichi), US 4 704 459 (фірма Toyama), причому конкретними прикладами хінолонових антибіотиків є ципрофлоксацин, енрофлоксацин, ибафлоксацин, сарафлоксацин, дифлоксацин, бінфлоксацин, данофлоксацин, марбофлоксацин, бенофлоксацин, офлоксацин, орбіфлоксацин, тозуфлоксацин, темафлоксацин, піпемідова кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин. Крім того придатними хінолоновими антибіотиками є сполуки, описані в WO 97/31001, зокрема прадофлоксацин (8-ціано-1 -циклопропіл-7-((1S,6S)2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл-6-фтор-1,4дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонова кислота) формули 4 в яких А означає азот або =C-R4, R4 означає водень, фтор, хлор, ціано, нітро або метил, В означає R5 означає водень, розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, яка, в разі необхідності, може бути заміщена гідроксигрупою або метоксигрупою, R6 означає водень, метил або феніл, R7 означає водень або метил, R8 означає аміно, алкіламіно або діалкіламіно, що містять 1 або 2 атомів вуглецю в алкільній групі, амінометил, алкіламінометил або діалкіламінометил, що містять 1 або 2 атомів вуглецю в алкільній групі, R1 означає алкільний залишок, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, циклопропіл, 2-фторетил, вініл, метокси, 4-фторфеніл або метиламіно, R2 означає водень, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, циклогексил, бензил, 2оксопропіл, фенацил, а також етоксикарбонілметил, R3 означає водень, метил або етил, Ζ означає кисень, заміщений метилом або фенілом азот, а також -СН2-, та їх фармацевтично прийнятні солі. Переважними активними речовинами є хінолонкарбонові кислоти та їхні похідні формули (Іа) Переважними хінолоновими антибіотиками загалом є сполуки загальних формул (І) та (II) в якій 5 85691 В означає A, R2, R5, R6 та R7 мають зазначені вище значення. Особливо переважними активними речовинами є хінолонкарбонові кислоти та їх похідні формули (Іа) в якій R2 означає водень, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, бензил, 2-оксо-пропіл, фенацил, а також етоксикарбонілметил, В означає R5 означає водень, метил або етил, R6 означає водень або метил, R7 означає водень або метил, А має зазначені вище значення. Активними речовинами насамперед є такі хінолонкарбонові кислоти та їх похідні: 1-циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-(1піперазиніл)хінолін-3-карбонова кислота (ципрофлоксацин), 1-циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-4оксо-7-(4-метил-1-піперазиніл)хінолін-3-карбонова кислота (енрофлоксацин), 1-етил-6-фтор-1,4дигідро-4-оксо-7-(4-метил-1-піперазиніл)хінолін-3карбонова кислота, 1-етил-6-фтор-1,4-дигідро-4оксо-7-(1-піперазиніл)хінолін-3-карбонова кислота, 1-етил-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-(1-піперазиніл)1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота, 9-фтор-3метил-10-(4-метил-1-піперазиніл)-7-оксо-2,3дигідро-7,Н-піридо[1,2,3-de]1,4-бензоксазин-6карбонова кислота та їх фармацевтично прийнятні солі, а також метилові та етилові естери зазначених сполук. Абсолютно переважними активними речовинами є енрофлоксацин та прадофлоксацин, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Під фармацевтично прийнятними солями мають на увазі фізіологічно сумісні кислотно-адитивні солі, а також солі, утворені з основами. Солі є ві 6 домими сполуками або можуть бути одержані відомими методами. Під кислотами мають на увазі соляну кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, органічні кислоти, такі як мурашина, оцтова, молочна, яблучна, фумарова, лимонна, аскорбінова, бурштинова, винна, малонова, малеїнова та ембонова кислота. Переважними кислотами є соляна, оцтова, молочна та ембонова кислота. Солями та основами є, наприклад, солі відповідних карбонових кислот та лужних, лужноземельних металів, срібла і гуанідину. Основами, придатними для утворення солей, є, наприклад, неорганічні основи, такі як NaOH, КОН, Са(ОН)2, аміак; органічні основи, такі як аміни, наприклад, моноаміни, діаміни, триалкіламіни, заміщені аміни, наприклад, етаноламін, циклічні аміни, наприклад, морфолін, піперазин; основні амінокислоти, такі як аргінін, лізин, холін, N-метилглюкамін. Переважними основами є NaOH, КОН, етаноламін, лізин, N-метилглюкамін. Особливо переважними основами є NaOH та КОН. Крім того можуть бути застосовані придатні сольвати, насамперед гідрати активних речовин або солі та інші сполуки. Активні речовини є відомими або можуть бути одержані відомими методами. Придатні інгібітори трансмембранного потенціалу макрофагів докладно описані в WO 96/15 096, використовуваній в даному описі як посилання. Серед заявлених у цьому документі сполук переважними є сполуки, які мають базові структури біфенілу, причому прикладом особливо переважним сполук є продукт під назвою таномастат: Крім того можуть бути застосовані також фармацевтично прийнятні солі, гідрати і т.д. Під запропонованими згідно з винаходом смаковими речовинами або ароматизаторами мають на увазі піддані особливій обробці суміші білків, жирів та вуглеводів. У цьому зв'язку слід згадати насамперед Trigarol Bayopal P® фірми Haarmann und Reimer Gmb, а також Artificial Beef Flavor® фірми Pharma Chemie (Сиракьюіс, штат Небраска, США). Смакові речовини або ароматизатори у запропонованих згідно з винаходом фармацевтичних композиціях використовують у кількості від 1 до 40ваг. %, переважно від 2,5 до 30ваг. %, насамперед від 4 до 20ваг. %, у перерахунку на загальну масу готової фармацевтичної композиції. Високодисперсний діоксид кремнію описаний, наприклад, в Європейській фармакопеї (Ph. Eur., SILICA, COLLOID AL ANHYDROUS) або Американській фармакопеї (USP, Colloidal Silicon dioxide). Відповідною торговельною продукцією є, наприклад, Aerosil (фірма Degussa), Dissolvurol або Entero-Teknosal. 7 85691 Запропоновані згідно з винаходом тверді фармацевтичні композиції містять щонайменше 1,5ваг. %, переважно щонайменше 2,5ваг. %, особливо переважно щонайменше 4ваг. % високодисперсного діоксиду кремнію, у перерахунку на загальну масу готової фармацевтичної композиції. Запропоновані згідно з винаходом тверді фармацевтичні композиції зазвичай містять не більш 15ваг. %, переважно не більш 10ваг. % високодисперсного діоксиду кремнію. В рамках зазначеного вище діапазону особливо переважними виявилося масове співвідношення між високодисперсним діоксидом кремнію та ароматизатором в інтервалі від 1:4 до 1:1. Крім того був запропонований спосіб одержання твердих фармацевтичних композицій згідно з винаходом, який полягає в тому, що смакову речовину гранулюють з високодисперсним діоксидом кремнію, а також однією або кількома допоміжними речовинами та зазвичай використовуваними у фармацевтичних композиціях активними речовинами. Запропонований згідно з винаходом спосіб одержання фармацевтичних композицій може бути реалізований в таких варіантах. - Додавання смакової речовини та високодисперсного діоксиду кремнію для вторинного перемішування (тобто до грануляту, що складається з інших інгредієнтів) та перемішування твердих компонентів у придатному резервуарі протягом 2-30 хвилин, після здійснюваного, в разі необхідності, просівання, наприклад, через сито з розмірами вічок від 0,5 до 2мм. - Водне гранулювання смакової речовини з високодисперсним діоксидом кремнію при застосування зв'язувального розчину, який складається з води, або води, наприклад, із крохмалями (кукурудзяним крохмалем, рисовим крохмалем, пшеничним крохмалем, картопляним крохмалем), модифікованими крохмалями (попередньо клейстеризованим крохмалем, гІдроксиетилкрахмалем), желатином, трагантом, похідними целюлози (метилцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, гідроксипропілцелюлозою, натрійкарбоксиметилцелюлозою) або полівінілпіролідоном (ПВП), додавання одержаного грануляту для вторинного перемішування (тобто до грануляту, що складається з інших інгредієнтів) або для подальшого гранулювання. - Спиртове (наприклад, етанольне) гранулювання смакової речовини з високодисперсним діоксидом кремнію, додавання одержаного грануляту для вторинного перемішування або подальшого гранулювання. - Гранулювання смакової речовини з високодисперсним діоксидом кремнію при застосуванні інших зв'язувальних речовин, додавання одержаного грануляту для вторинного перемішування або подальшого гранулювання. - Додавання смакової речовини та високодисперсного діоксиду кремнію для гранулювання активної речовини при можливому додаванні інших допоміжних речовин, таких як, наприклад, наповнювачі, допоміжні речовини для розпаду або зв'язувальні речовини. 8 Гранулювання може бути здійснене за допомогою швидкохідного змішувача у вигляді вологого гранулювання (деструкційне гранулювання) з подальшим сушінням, наприклад, у сушарці з псевдозрідженим шаром або ґратчастій сушарці при температурі повітря від 40 до 120°С, або у вигляді структур уючого гранулювання, наприклад, у грануляторі з псевдозрідженим шаром. Запропоновані згідно з винаходом фармацевтичні композиції придатні для застосування у ветеринарії, наприклад, при утримуванні або розведенні тварин. Їх можна використовувати для лікування сільськогосподарських, племінних тварин, тварин із зоопарку, лабораторних, піддослідних та хатні х тварин. До сільськогосподарських і племінних тварин належать ссавці, наприклад, корови, коні, вівці, свині, кози, верблюди, буйволи, віслюки, кролики, лані, північні олені, хутрові звірі, такі як норка, шиншила, єнот, птахи, такі як кури, гуси, індики, качки, голуби, а також домашні птахи або птахи із зоопарку. До них належать також промислова риба та декоративні риби. До лабораторних і піддослідних тварин належать миші, пацюки, морські свинки, хом'яки, собаки та коти. До хатні х тварин належать собаки і коти. Запропонованими згідно з винаходом твердими фармацевтичними композиціями переважно є таблетки. Мова може йти також про інші тверді лікарські форми, такі як порошки, попередньо приготовані суміші (премікси) або концентрати, грануляти, драже, гранули, капсули, аерозолі та засобу для інгаляції. Згідно з винаходом, тверді фармацевтичні композиції можуть містити інші фармацевтично прийнятні добавки та допоміжні речовини, наприклад, наповнювачі, а також інші зазначені нижче допоміжні речовини. Придатними наповнювачами є будь-які фізіологічно прийнятні тверді інертні речовини. Наповнювачами можуть бути неорганічні та органічні речовини. Неорганічними речовинами є, наприклад, хлористий натрій, карбонати, такі як карбонат кальцію, гідрокарбонати, оксиди алюмінію, кремнієві кислоти, глиноземи, фосфати. Органічними речовинами є, наприклад, цукор, молочний цукор (лактоза), маніт, целюлоза, харчові продукти та кормові засоби, такі як сухе молоко, м'ясокістне борошно, хлібопекарське борошно, зерновий шрот, крохмалі. Допоміжними речовинами є антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота, токоферол, барвники, які прийнятні для застосування тваринами та можуть використовуватися в розчиненому або суспендованому стані. Іншими придатними допоміжними речовинами є змазки та "вн утрішні" змазки, такі як, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, бентоніти, речовини, що сприяють розпаду, такі як крохмаль та похідні крохмалю, кроскармелоза-натрій (структурована, частково окислена натрієва сіль карбоксиметилцелюлози) або структурований полівінілпіролідон, що зв'язувальні речовини, такі як, наприклад, крохмалі (кукурудзяний крохмаль, ри 9 85691 совий крохмаль, пшеничний крохмаль, картопляний крохмаль), модифіковані крохмалі (попередньо клейстеризований крохмаль, гідроксиетилкрахмаль), желатин, трагант, похідні целюлози (метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза) або полівінілпіролідон, а також сухі зв'язувальні речовини, такі як мікрокристалічна целюлоза. Фігури На Фіг.1 показана залежність міцності на роздавлювання [Н] таблеток згідно з прикладами 1-4 від сили пресування [кН] у порівнянні зі стандартним зразком. На Фіг.2 показана залежність міцності на роздавлювання [Н] таблеток згідно з прикладами 2, 5 та 6, а також стандартного зразка, від сили пресування [кН]. На Фіг.3 показана межа міцності на згин [Н] таблеток згідно з прикладами 7-11. На Фіг.4 показане поглинання вологи [%] таблеток згідно з прикладами 20-23 після їх зберігання протягом 7 днів. На Фіг.5 показане зменшення твердості таблеток згідно з прикладами 20-23 [%]. На Фіг.6 показана залежність міцності на роздавлювання [Н] таблеток згідно з прикладами 20 та 27-30 від сили пресування [кН]. На Фіг.7 показана залежність часу розпаду [хв] таблеток згідно з прикладами 20 та 27-30 від межі міцності на роздавлювання [Н], причому горизонтальна лінія відповідає верхній границі прийнятного часу розпаду таблеток. Відповідно до Європей 10 ської фармакопеї час розпаду будь-яких таблеток повинен бути значно меншим, ніж необхідне верхнє граничне значення, що складає 15 хвилин, щоб завжди можна було гарантувати , що час розпаду всіх таблеток не виходить за необхідні межі. Відповідно до цієї умови прийнятним вважається час розпаду, що становить менше 10 хвилин. На Фіг.8 приведені кінетичні криві вивільнення активної речовини з таблеток згідно з прикладами 28 та 30 після їх зберігання протягом 8 тижнів у вологій атмосфері. Показано залежність кількості, активної речовини, яка вивільняється, від часу вивільнення в %. На Фіг.9 показана залежність міцності на роздавлювання [Н] одержаних різними методами таблеток, склад яких відповідає прикладу 28, від сили пресування [кН]. На Фіг.10 показана залежність міцності на роздавлювання [Н] одержаних різними методами таблеток, склад яких відповідає прикладу 30, від сили пресування [кН]. Приклади І. Таблетки енрофлоксаиину Таблиця 1 Досліджувані композиції: склад таблеток [мг/таблетка] Інгредієнт Енрофлоксацин Лактоза Кукур удзяний крохмаль Полівінілпіролідон (ПВП 25) Мікрокристалічна целюлоза ВауораІ Artificial Beef Flavor Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію Стандарт Прикл. 1 5% ВауораІ 50,0 31,0 27,0 3,0 8,0 50,0 31,0 27,0 3,0 8,0 6,0 0,2 0,2 0,8 0,8 Як показано на Фіг.1, твердість таблеток при збільшення вмісту ароматизатора або смакової речовини зменшується. Твердість таблеток можна підвищити шля хом додавання великих кількостей високодисперсного Прикл. 2 Прикл. 3 Прикл. 4 10% Artificial 10% ВауораІ 15% ВауораІ Beef Flavor 50,0 50,0 50,0 31,0 31,0 31,0 27,0 27,0 27,0 3,0 3,0 3,0 8,0 8,0 8,0 12,0 18,0 12,0 0,2 0,2 0,2 0,8 0,8 0,8 діоксиду кремнію (наприклад, продукту Aerosil 200®), а також завдяки додаванню інших допоміжних речовин (Фіг.2). 11 85691 12 Таблиця 2 Інгредієнт Приклад 2 50,0 31,0 27,0 3,0 8,0 50,0 31,0 27,0 3,0 8,0 12,0 Приклад 5 10% ВауораІ+10% Aerosil 50,0 31,0 27,0 3,0 8,0 12,0 0,2 0,2 12,2 10,0 0,8 0,8 0,8 7,0 0,8 Стандарт Енрофлоксацин Лактоза Кукур удзяний крохмаль Полівінілпіролідон (ПВП 25) Мікрокристалічна целюлоза ВауораІ® Високодисперсний діоксид кремнію Кроскармелоза-натрій Стеарат магнію 10% ВауораІ Приклад 6 Додаткова мікрокристалічна целюлоза 50,0 31,0 27,0 3,0 28,0 17,5 Вміст інгредієнтів в таблетці зазначений в мг II. Таблетки прадофлоксацину Були вибрані різні фармацевтичні композиції, що містять прадофлоксацин, та досліджений вплив застосовуваного ароматизатора на властивості відповідних таблеток. Таблиця 3 Фармацевтичні композиції на основі маніту Прадофлоксацин Мікрокристалічна целюлоза Маніт Полівінілпіролідон (ПВП 25) Artificial Beef Flavor Bayopal® Кроскармелоза-натрій Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію Відношення міцності на згин до сили пресування Приклад 7 100 20 157,5 15 Приклад 8 100 20 157,5 15 Приклад 9 100 20 157,5 15 Приклад 10 100 20 157,5 15 6 15 6 15 6 15 15 6 3,75 1,5 2,13´10 1,5 -3 2,00´10 1,5 -3 3,03´10 6 15 1,5 -3 2,36´10 Приклад 11 100 20 157,5 15 15 1,5 -3 2,30´10-3 Вміст інгредієнтів в таблетці зазначений в мг Форма таблеток: продовгуваті (14´6мм, радіус заокруглення r 5мм) Додавання ароматичної речовини ВауораІ призводить до зниження твердості таблеток (показником твердості є відношення міцності на згин до сили пресування). Міцність на згин продовгува тих таблеток, які містять ароматизатор, є меншою у порівнянні із композицією, яка не містить ароматизатора. Додавання високодисперсного діоксиду кремнію приводить до істотного збільшення твер дості таблеток, що є переважним при їх одержанні (транспортуванню, упакуванню) та при застосуванні. Додаткові переваги композицій, що містять високодисперсний діоксид кремнію, виявляються при їх зберіганні у вологій атмосфері. Після тижневого зберіганні в атмосфері повітря, вологість якого перевищує 80%, міцність на згин всіх таблеток, що 13 85691 містять ароматизатори, зменшується. Як показано на Фіг.3, додавання великих кількостей високодисперсного діоксиду кремнію сприяє тому, що цей 14 показник знижується до прийнятного для практичного використання таблеток рівня. Таблиця 4 Фармацевтичні композиції на основі мікрокристалічної целюлози Прадофлоксацин Мікрокристалічна целюлоза Полівінілпіролідон (ПВП 25) Artificial Beef Flavor Bayopal® Кроскармеллза-натрій Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію Відношення міцності на згин до сили пресування Приклад 12 100 152,8 30 Приклад 13 100 152,8 30 Приклад 14 100 152,8 30 Приклад 15 100 152,8 30 15 15 15 15 15 15 15 15 0,9 0,9 15,9 4,65 15,9 1,35 6,53´10 1,35 -3 4,25´10 1,35 -3 5,29´10 1,35 -3 4,68´10 Приклад 16 100 152,8 30 15 1,35 -3 6,46´10-3 Вміст інгредієнтів в таблетці зазначений в мг Форма таблеток: продовгуваті (14´6мм, радіус заокруглення r 5мм) Неодноразово описаний принцип підвищення твердості таблеток, заснований на використанні мікрокристалічної целюлози, виправдує себе і при його застосуванні до фармацевтичних композицій на основі прадофлоксацину. Як випливає з приведених у таблиці 4 даних, додавання ароматизаторів дуже несприятливо впливає на твердість таб леток, що можна зменшити завдяки введенню високодисперсного діоксиду кремнію. Таблетки на прадофлоксацину, що містять лактозу і мікрокристалічну целюлозу: Зазначені суміші можуть бути пресовані до одержання таблеток різних розмірів. Таблиця 5 Прадофлоксацин Мікрокристалічна целюлоза Молочний цукор Полівінілпіролідон (ПВП 25) Artificial Beef Flavor Кроскармелоза-натрій Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію 15,0% 35,0% 24,0% 5,5% 10,0% 7,5% 2,5% 1,0% Можна одержати таблетки таких розмірів та складу: Вміст прадофлоксацину Приклад 17 Приклад 18 Приклад 19 15мг 60мг 120мг Особливо високу чутливість до вологи мають дрібні таблетки. Якщо таблетки згідно з прикладом 17 зберігати у відкритому стані без захисної упаковки, то вони зберігають достатню для їх розміру Форма таблетки 8´4мм (радіус заокруглення r 4,5мм) 14´7мм (радіус заокруглення r 6мм) 18´8 (радіус заокруглення r 6мм) твердість, що показано нижче та підтверджує і доповнює результати попередніх прикладів таблеток, що містять прадофлоксацин. 15 85691 16 Таблиця 6 Твердість таблеток після зберігання протягом 15 днів при відносній вологості повітря 85% Зусилля пресування [кН] 9 12 13,5 Твердість таблеток після зберігання у відкритому стані [Н] 32 34 36 III. Таблетки таномастату Таномастат досліджували у формі таблеток, які мають покращений смак. Таблиця 7 Фармацевтичні композицій, що містять Artificial Beef Flavor Таномастат Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Лаурилсульфат натрію Artificial Beef Flavor Кроскармелоза-натрій Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію Приклад 20 200,0 121,20 60,80 2,0 12,0 Приклад 21 200,0 121,20 60,80 2,0 40,0 12,0 4,0 4,0 Приклад 22 200,0 121,20 60,80 2,0 40,0 12,0 10,0 4,0 Приклад 23 200,0 121,20 60,80 2,0 20,0 12,0 20,0 4,0 Вміст інгредієнтів в таблетці зазначений в мг Композиція згідно з прикладом 20 для порівняння не містить смакову речовину. Якщо композиції, що містять смакову речовину, зберігати у вологій атмосфері, то вони поглинають вологу, як показано для відповідних прикладів на Фіг.4. Поглинання вологи цих фармацевтичних композицій можна зменшити завдяки додаванню високодисперсного оксиду кремнію. При зберіганні таблеток відбувається додаткове зниження твердості, що може виявитися причиною виникнення проблем зі збутому відповідної фармацевтичної продукції (рекламації споживачів). Запропоноване згідно з винаходом рішення дозволяє зменшити зниження твердості таблеток (див. Фіг.5). Таблиця 8 Таномастат Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Лаурилсульфат натрію Artificial Beef Flavor Кроскармелоза-натрій Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію Форма таблеток Приклад 23 200,0 121,20 60,80 2,0 20,0 12,0 20,0 4,0 16´6 r 5 Вміст інгредієнтів в таблетці зазначений в мг Приклад 24 50,0 30,3 15,2 0,5 5,0 3,0 5,0 1,0 9´4 r 4,5 Приклад 25 300,0 181,8 91,2 3,0 30,0 18,0 30,0 6,0 17´7 r 6 Приклад 26 400,0 242,4 121,6 4,0 40,0 24,0 40,0 8,0 18´8 r 6 17 85691 18 Всі наведені в таблиці 8 фармацевтичні композиції мають зазначені вище переваги, що виявляються при зберіганні у вологій атмосфері. Таблиця 9 Фармацевтичні композиції, що містять ВауораІ Таномастат Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Лаурилсульфат натрію ВауораІ Кроскармелоза-натрій Високодисперсний діоксид кремнію Стеарат магнію Приклад 20 200,0 121,20 60,80 2,0 12,0 Приклад 27 200,0 121,20 60,80 2,0 40,0 12,0 4,0 Приклад 29 200,0 121,20 60,80 2,0 40,0 12,0 Приклад 30 200,0 121,20 60,80 2,0 40,0 12,0 40,0 4,0 Приклад 28 200,0 121,20 60,80 2,0 40,0 12,0 20,0 10,0 4,0 4,0 4,0 Вміст інгредієнтів в таблетці зазначений в мг При додаванні ароматизатора ВауораІ фармацевтичні композиції втрачають твердість. Аналогічно розглянутим вище композиціям, що містять інші активно або смакові речовини, додавання високодисперсного діоксиду кремнію дозволяє уникнути зменшення твердості (див. Фіг.6). Поряд з негативним впливом на твердість смакові речовини викликають також погіршення здатності таблеток до розпаду і вивільнення активних речовин. Розглянуте вище запропоноване згідно з винаходом рішення дозволяє уникнути і цього негативного впливу смакових речовин. Як показано на Фіг.7, розпад таблеток, що містять високодисперсний діоксид кремнію, незважаючи на їх більш високу твердість, відбувається швидше у порівнянні з таблетками, що містять смакову речовину без високодисперсного діоксиду кремнію. Таблетки, аналогічні за своїм складом прикладам 28 і 30 та одержані з 50мг активної речовини, після зберігання протягом 8 тижнів у вологій атмосфері розпадаються краще, якщо в них була введена більша кількість високодисперсного діоксиду кремнію (Фіг.8). IV. Дослідження реакції сприйняття на собаках Фармацевтичні композиції згідно з прикладами 23 та 24 випробували на собаках. На відміну від описаних в ЕР 00345787 або US 04910023 композицій із замаскованим смаком досліджувані фармацевтичні композиції добровільно приймали 92,5% піддослідних собак, що доводить несподівану відсутність втрати функціональних властивостей смакової речовини, яка додається в ці композиції. V. Вплив способу одержання Для одержання всіх розглянутих ви ще фармацевтичних композицій можна використовувати такі способи: - додавання смакової речовини та високодисперсного діоксиду кремнію для вторинного перемішування, - водне гранулювання смакової речовини з високодисперсним діоксидом кремнію, додавання одержаного грануляту для вторинного перемішування або подальшого гранулювання, - спиртове (наприклад, етанольне) гранулювання смакової речовини з високодисперсним діоксидом кремнію, додавання одержаного грануляту для вторинного перемішування або подальшого гранулювання, - гранулювання смакової речовини з високодисперсним діоксидом кремнію при застосуванні інших зв'язувальних речовин та додавання одержаного грануляту для вторинного перемішування або подальшого гранулювання, - додавання смакової речовини з високодисперсним диоксидом кремнію для гранулировання діючої речовини при можливому додаванні інших допоміжних речовин, наприклад, наполнителей, допоміжних засобів для розпаду або зв'язувальних речовин. Незалежно від того, який із зазначених вище способів використовують, одержують таблетки з ідентичними властивостями. Цей факт підтверджують показані на Фіг.9 результати дослідження твердості таблеток, склад яких відповідає прикладу 28, одержувані різними методами гранулювання. Якщо для одержання таблеток згідно з прикладом 30 вибирають різні способи, то одержувані в цьому випадку таблетки також мають практично однаковий характер залежності твердості від сили пресування (див. Фіг.10). Приведені вище дані свідчать про те, що використання принципу введення великих кількостей високодисперсного діоксиду кремнію у фармацевтичні композиції, що містять смакові речовини, забезпечує покращення фармацевтичних властивостей таблеток незалежно від вибраного методу гранулювання або таблетування. 19 85691 20 21 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 85691 Підписне 22 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601