Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-о-(4′-метоксипіримідиніл-2′)-етилен

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметилO-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=O у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних піримідину дозволили отримати оригінальні фізіологічне активні речовини, як свідчать літературні джерела. Триметоприм - відомий бактерицидний засіб, який синтезовано на основі молекули піримідину [1,2]: NH2 N H2N OCH3 CH2 N OCH3 OCH3 5-(3,4,5-триметоксибензил)піримідину-2,4-діамін (триметоприм) Хлоридин - протималярійний засіб за хімічною будовою є, також, похідним піримідину [1]: Cl NH2 N H2N N C2H5 2,4-діаміно-5-пара-хлорфеніл-6-етилпіримідин (хлоридин) Авторами роботи [3] знайдено, що продукти взаємодії заміщених хлорпіримідинів з натрієвими солями оксимів аліфатичних або аліциклічних кетонів -O-піримідиніл-кетоксими мають антивірусну активність, а саме проти вірусу грипу та вірусу венесуельського енцефаломієліту у тварин: CH3 N R-C=N-O R1 N CH3 R=CH3, -(CH2)4-; R1=C2H5, C3H7, C4H9, izo-C4H9, C6H13 З моменту відкриття противірусного препарату Ацикловір (ACV), який особливо ефективний у відношенні вірусів герпесу [1, 4], велика кількість структурних аналогів молекули була синтезована на основі нових похідних піримідину, які використовувалися у якості реагентів для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин [5]: Cl Cl N H2N N=N N N NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин H2N N NH Cl CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи –СF2СНВrСІ до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром- 2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл-2")-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору , подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-гідрокси-4-метоксипіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор- 2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси-групами, в системі безводних розчинників (бензол-диметилформамід). 1,1-діетилкарбокси-2-хлор- 2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції пятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема 1): Схема 1. CH2(COOC2H5)2 надл. CF3 COOH, CH3ONa -CH3OH, -H2O CF3-C=C(COOC2H5)2 Cl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор- 2-трифторметилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції) PCl5 CF3-C=C(COOC2H5) 2 ONa -NaCl, -POCl 3 (продукт А, І стадія реакції) Pyrimidin, benzol-DMFA, to - HCl OCH3 N H5C2OOC H5C2OOC C=C-O N CF3 2-трифторметил-O-(4'-метоксипіримідин -2')-етилен (продукт С, ІІІ стадія реакції) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, для груп –ОСН3 та – OC2H5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см-1, а - С=O в області 1735 см-1. Положення смуг gC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600 см-1 gC-H області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2.162м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3.6003.635м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули, синглету при 3.790м.д. трьох протонів групи –ОСН3, синглетів при 4.729м.д. та 5.890м.д. протонів при -С(5)Н та -С(6)Н відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічне активна. Методика синтезу сполуки 2-трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл -2')-етилен. Приготування розчину №1 (I Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину № 2 (II Стадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т.кип.56-59оС (25ммрт.ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину № 3 (III Стадія реакції). 0.45г (0.00356моль) 2-гідрокси-4-метоксипіримідину розчиненого в суміші 30мл диметилформаміду безводного та 10мл бензолу безводного додають краплями до 1г (0.00356моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 15 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - білий кристалічний осад (продукт С). Практичний вихід 0.56г (42.4 %). Т.пл. 204-206°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними еле рентного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6, (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Непа", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - білий кристалічний осад. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків –СF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, -ОСН3 та – OC2H5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600 см -1, а - С=O в області 1735 см-1. Положення смуг gC-C гетероциклу ідентифіковано в області 1300-1600см-1 gC-H в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2.162м.д., чотирьох протонів в фрагментах –ОСН3 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3.600-3.635м.д., трьох протонів групи –ОСН3 у вигляді синглету при 3.790м.д., протонів при -С(5)Н та - С(6)Н у вигляді синглетів при 4.729м.д. та 5.890м.д. відповідно. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Спектр ПМР (,ДМСО-D6 ТМС), ¶, м.д. (J,Гц) 2.162 (6Н, т., J3 46,08;4,56;16,01 С14Н15O6N2F3 46,16; 4,15; 15,64 H,H 7-2Гц, 2СН3), 3.600-3.635 (4Н, м., J3H,H 7.2 Гц, J2H,H 3.6 Гц, 2OСН2), 3.790 (3Н, с., ОСН3), 4.729 (1Н, с., С(5)Н (Heterocycl.)), 5.890(1Н, с., С(6)Н (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1 -діетилкарбокси-2трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. На фігурі зображений ПМР – спектр сполуки. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-15-е изд.-М.: 000 «Издательство Новая Волна»- 2006.-С.833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія.// За загальною ред. П.О.Безуглого.- Вінниця: Нова книга, 2006.-С.354-355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б.// ХГС.-1997.-№7.-С.950-956. 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer H.I I J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.1977.- 74.- P. 5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp // J/ Heterocyclic. Chem.- 1996.-33.- P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. И. Исикава. - М.: Мир, 1990.-ГЛ.5.-С.183-265. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОрХ.-1989.- Т.25, Вып.9.-С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ.-1980.- Т. 16, Вып.8.- С. 1694 - 1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1''-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурщил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893. Знайдено, у % СНF Брутто-формула Обчислено, у %, СНF ІЧ-спектр (КВr), см-1 g C-Hal, Alk, Heterocycl., C=O, C=C. 400,415,470, 560 (СF3), 600800 (Heterocycl.), 905, 995,1180,1230, 1295 (СF3), 1050-1150 (ОСН3). (ОС2Н5),1300-1600 (Heterocycl.),1315, 1600 (C=С), 1735 (С=O), 30103080 (Heterocycl.).