Ядра мікропелет панкреатину, придатні для нанесення ентеросолюбільного покриття

1. Спосіб одержання ядер мікропелет панкреатину, що включає стадії: а. приготування суміші, що екструдується, яка включає: і. від 10 до 95 % панкреатину; іі. від 5 до 90 % щонайменше одного фармацевтично прийнятного зв'язуючого агента; ііі. від 0 до 10 % щонайменше одного фармацевтично прийнятного інертного наповнювача; і iv. один або більшу кількість сприятливих для ферментів органічних розчинників в кількості, достатній для одержання суміші, що екструдується; де виражений у відсотках масовий вміст компонентів наведений в перерахунку на масу ядер мікропелет панкреатину і компоненти і), іі) та ііі) додають до 100 мас. %; b. екструзії суміші, що екструдується, з одержанням ядер мікропелет панкреатину; с. надання ядрам мікропелет панкреатину приблизно сферичної або приблизно еліпсоїдної форми у присутності додаткового сприятливого для ферментів органічного розчинника; і d. видалення одного або більшої кількості сприятливих для ферментів органічних розчинників з ядер мікропелет панкреатину так, щоб ядра мікропелет панкреатину в основному не містили один або більшу кількість сприятливих для ферментів органічних розчинників; 2 (19) 1 3 89102 4 bb. пластифікатор, вибраний з групи, що включає іі. пластифікатор, вибраний з групи, що включає триетилцитрат, цетиловий спирт і суміші цетилотриетилцитрат, цетиловий спирт і суміші цетилового спирту і триетилцитрату в кількості, що перевого спирту і триетилцитрату в кількості, що перевищує 1,5 мас.% у перерахунку на щонайменше вищує 1,5 мас. % у перерахунку на щонайменше один плівкоутворюючий агент; і сс. необов'язково один плівкоутворюючий агент; і щонайменше один агент, що перешкоджає прилиііі. необов'язково щонайменше один агент, що пепанню. решкоджає прилипанню, і 10. Мікропелета панкреатину за п. 9, в якій плівкоiv. один або більшу кількість сприятливих для феутворюючим агентом є фталат гідроксипропілмерментів органічних розчинників; тилцелюлози. сс. нанесення на ядра мікропелет панкреатину 11. Мікропелета панкреатину за п. 9, в якій пласрозчину ентеросолюбільного покриття, при якому тифікатор включає цетиловий спирт і триетилциттемпературу ядер мікропелет панкреатину під час рат, які спільно містяться в кількості, що перевинанесення покриття підтримують при значенні, щує 3 мас. % у перерахунку на плівкоутворюючий придатному для нанесення розчину ентеросолюагент. більного покриття; і 12. Мікропелета панкреатину за п. 9, в якій пласdd. сушки ядер мікропелет панкреатину з покриттифікатором є цетиловий спирт, що міститься в тям. кількості, що перевищує 1,5 мас.% у перерахунку 14. Фармацевтична композиція, що включає фарна плівкоутворюючий агент. макологічно ефективну кількість ядер мікропелет 13. Спосіб одержання мікропелет панкреатину, що панкреатину за п. 6 або мікропелет панкреатину за включає стадії: аа. одержання ядер мікропелет п. 7. панкреатину за п. 6; 15. Фармацевтична композиція за п. 14, в якій ядра bb. одержання розчину ентеросолюбільного покмікропелет панкреатину або мікропелети панкреариття, що включає і. щонайменше один плівкоуттину містяться в дозованій формі, придатній для ворюючий агент, вибраний з групи, що включає: перорального введення. агар, карбомер полімери, карбоксиметилцелюло16. Фармацевтична композиція за п. 14 або п. 15, в зу, якій ядра мікропелет панкреатину, мікропелети карбоксиметилетилцелюлозу, караген, ацетатфпанкреатину і/або відповідні їх дозовані форми, талат целюлози, ацетатсукцинат целюлози, ацепридатні для перорального введення, додатково таттримелітат целюлози, хітин, екстракт кукурувключені щонайменше в одну зовнішню упаковку, дзяного крохмалю, етилцелюлозу, гуміарабік, вибрану з групи, що включає капсули, пакети, блігідроксипропілцелюлозу, ацетат гідроксипропілместери або флакони. тилянтарної кислоти, ацетатсукцинат гідроксипро17. Застосування ядер мікропелет панкреатину за пілметилцелюлози, фталат гідроксипропілметилп. 6 або мікропелет панкреатину за п. 7 для пригоцелюлози, співполімер метакрилова тування лікарського засобу, призначеного для лікислота/етилметакрилат, метилцелюлозу, пектин, кування порушень травлення, панкреатичної екзополівінілацетатфталат, полівініловий спирт, шекринної недостатності, панкреатиту, лак, альгінат натрію, ацетатфталат крохмалю, муковісцидозу, діабету типу І і/або діабету типу II. співполімер стирол/малеїнова кислота і суміші вказаних плівкоутворюючих полімерів; У дійсному винаході описаний спосіб і застосування лікарського засобу, що містить панкреатин. Точніше, описані способи одержання ядер мікропеллет панкреатину, які в основному не містять синтетичних масел, і ядра мікропеллет панкреатину, що одержуються цим способом. Крім того, в дійсному винаході описані мікропеллети панкреатину, які є ядрами мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття. Мікросфери панкреатину вибирають для лікування захворювань або порушень, викликаних дефіцитом травного ферменту, у ссавців, таких як люди. Це обумовлено тим, що високоактивний препарат панкреатину, що містить мікросфери, такий як Creon , забезпечує подачу терапевтично ефективної кількості активних ферментів і одночасно подачу мікросфер відповідного розміру, які можуть поступати на оптимальну ділянку травного тракту, на якому необхідна дія травного ферменту, зокрема, у верхній відділ кишечника. Нещодавно органи охорони здоров'я приступили до переоцінки сумісності деяких фармацевтичних інертних наповнювачів, які раніше застосо вувалися для приготування препаратів, що містять, зокрема, панкреатин. Деякі органи охорони здоров'я привели рекомендації із застосування конкретних фармацевтичних інертних наповнювачів (див., наприклад, US Code of Federal Regulations, 21 CFR §201,302), таких як мінеральне масло. В даний час рекомендується не призначати мінеральне масло усім поспіль вагітним жінкам і/або немовлятам. Тому пацієнтам необхідні мікропеллети панкреатину, які б відповідали діючим рекомендаціям органів охорони здоров'я і не містили б синтетичні масла, такі як мінеральне масло. Раніше було встановлено, що синтетичні масла, такі як парафіни, наприклад, рідкі парафіни (мінеральні масла), зокрема, низьков'язкий рідкий парафін (легке мінеральне масло) є інертними наповнювачами, необхідними для одержання мікропеллет панкреатину шляхом екструзії з подальшою сферонізацією екструдатів. Один приклад описаний в документі ЕР 0583726 (патент U.S. No. 5378462), в якому розкриті мікропеллети панкреатину і їх одержання з використанням поліетиленг 5 89102 6 ліколю 4000, парафіну і нижчого спирту шляхом різних патологічних станів, таких як панкреатична екструзії з подальшою сферонізацією. екзокринна недостатність. Проте панкреатичні У заявці U.S. No. 2004/0101562 (Маіо) розкриті ліпази і амілази також роблять внесок до терапевмікросфери панкреатичних ферментів, що володітичної цінності панкреатину. Панкреатин для зають високою стабільністю, і спосіб їх одержання. стосування у фармацевтиці зазвичай одержують з Тверду суміш, що містить один або більшу кільвеликої рогатої худоби або свиней і переважним є кість панкреатичних ферментів, один або більшу свинячий панкреатин. кількість гідрофільних низькоплавких полімерів та Згідно винаходу несподівано було встановлеінші інертні наповнювачі, при перемішуванні нагріно, що ядра мікропеллет панкреатину, які є підховають при температурі, більшій або рівній темпедящими для нанесення ентеросолюбільного пократурі плавлення вказаного гідрофільного низькориття, володіють високою ферментативною плавкого полімеру. Проте Маіо підкреслив, що активністю і в основному не містять синтетичних головною особливістю описаного способу є повна масел, таких як парафіни, наприклад, низьков'язвідсутність будь-яких розчинників, як води, так й кий рідкий парафін, можна одержати способом, інших органічних розчинників. описаним в дійсному винаході. Також було встаУ заявці U.S. No. 2002/0061302 описаний споновлено, що спосіб одержання, описаний в дійссіб лікування діабету шляхом введення пацієнтові, ному винаході, є покращеним в порівнянні з відощо потребує лікування, фізіологічно прийнятної мими способами, в яких застосовується суміші ферментів, що володіють ліполітичною, мінеральне масло, або в порівнянні з відомими протеолітичною і амілолітичною активністю. способами, в яких, наприклад, потрібна більша Заявка US 2004/0213847 відноситься до фаркількість стадій способу для одержання ядер мікмацевтичних композицій затриманого вивільнення, ропеллет панкреатину. що містять інгібітори протонного насосу. Зокрема, способом, пропонованим в дійсному У патенті US No. 4786505 розкриті фармацеввинаході, можна одержати ядра мікропеллет пантичні препарати для перорального застосування. креатину, які містять від 10 до 95мас.% панкреатиІнші фармацевтичні препарати, які можуть ну, від 5 до 90мас.% щонайменше одного фармавключати панкреатин і ентеросолюбільне покритцевтично прийнятного зв'язуючого агента і від 0 до тя, описані, наприклад, в документах DE 10мас.% щонайменше одного фармацевтично 19907764; ЕР 0021129 (патент U.S. No. 4280971); прийнятного інертного наповнювача. ПереважніЕР 0035780; патенті U.S. No. 5225202; патенті U.S. ше, описаним нижче способом можна одержати No. 5750148; U.S. 6224910; заявці U.S. No. ядра мікропеллет панкреатину, які містять від 70 2002/0146451 і WO 02/40045. до 90мас.% панкреатину, від 10 до 30мас.% щоВідповідно, варіант здійснення, пропонований найменше одного фармацевтично прийнятного в дійсному винаході, відноситься до способу одезв'язуючого агента і від 0 до 5мас.% щонайменше ржання і застосування ядер мікропеллет панкреаодного фармацевтично прийнятного інертного тину, які в основному не містять синтетичних манаповнювача. В одному варіанті здійснення можна сел. Інший варіант здійснення відноситься до одержати ядра мікропеллет панкреатину, які місмікропеллет панкреатину, що в основному не містять від 70 до 90мас.% панкреатину і від 10 до тять синтетичних масел, які є ядрами мікропеллет 30мас.% щонайменше одного фармацевтично панкреатину, що містять ентеросолюбільне покприйнятного зв'язуючого агента, в кожному випадриття. ку компоненти всіх вказаних вище композицій доІнший варіант здійснення відноситься до сподають до 100мас.%. собу лікування різних патологічних станів, таких як У дійсному винаході суфікс "мікро" при викорипанкреатична екзокринна недостатність, панкреастанні для опису мікропеллети або мікросфери, тит, муковісцидоз, діабет типу І і/або діабет типу II означає, що діаметр або всі її розміри (довжина, шляхом застосування ядер мікропеллет панкреависота, ширина) менше або рівні 5мм. Переважно тину і/або мікропеллет панкреатину, одержаних одержувати ядра мікропеллет панкреатину, які є способами, описаними в дійсному винаході. приблизно сферичними і володіють діаметром, Інший варіант здійснення відноситься до фаррівним від 0,5 до 2,0мм. мацевтичної композиції у вигляді пероральної доТермін "синтетичні масла" означає вуглеводні зованої форми, що містить фармакологічно ефекабо суміші вуглеводнів, які не омиляються, і вклютивну кількість панкреатину, в якій панкреатин чає, наприклад, рідкі і тверді парафіни, переважно знаходиться у формі ядер мікропеллет панкреати- рідкі парафіни (мінеральні масла), переважніше ну і/або мікропеллет панкреатину, одержаних спонизьков'язкий рідкий парафін (легке мінеральне собами, описаними в дійсному винаході. Ядра мікмасло). ропеллет панкреатину, мікропеллети панкреатину Вираз "в основному не містить синтетичних і/або їх фармацевтичні композиції можна додаткомасел" означає, що в способах виготовлення, опиво помістити щонайменше в одну зовнішню упакосаних в дійсному винаході і таких, що застосовувку, вибрану з групи, що включає капсули, пакети, ються для одержання ядер мікропеллет панкреаблістери і флакони. тину і/або мікропеллет панкреатину, не Панкреатин є сумішшю різних фізіологічно аквикористовуються одне або більша кількість синтивних ендогенних інгредієнтів, які одержують з тетичних масел як інертний наповнювач, хоча синпідшлункової залози ссавців, і як головні компонететичні масла можуть міститися як фармацевтичнти містить травні ферменти, такі як ліпази, амілано прийнятні мікродомішки в зв'язуючому агенті зи і протеази. Панкреатична ліпаза ссавців є цін(агентах), компонентах ентеросолюбільного покною добавкою травного ферменту при лікуванні риття, сприятливих для ферментів органічних роз 7 89102 8 чинниках і/або інертних наповнювачах, які застоамілоза, альгінат кальцію, карбонат кальцію, обсовуються для одержання ядер мікропеллет панроблений формальдегідом желатин, карбонат пеккреатину і/або мікропеллет панкреатину, описаних тину, крохмаль саго, бікарбонат натрію і/або крохв дійсному винаході. маль; і/або зволожувачі, такі як гліцерин і/або Один варіант здійснення, описаний в дійсному крохмаль. Наведений вище перелік фармацевтичвинаході, відноситься до способу одержання ядер но прийнятних інертних наповнювачів є не вичермікропеллет панкреатину, що включає стадії: пним, а просто ілюстративним, оскільки фахівець а. приготування суміші, що екструдується, яка із загальною підготовкою в даній області техніки включає: повинен розуміти, що також можна використовуваі. від 10 до 95 % панкреатину; ти множину інших фармацевтично прийнятних іі. від 5 до 90 % щонайменше одного фармаінертних наповнювачів або комбінацій інертних цевтично прийнятного зв'язуючого агента; наповнювачів. У дійсному винаході синтетичні маііі. від 0 до 10% щонайменше одного фармасла не розглядаються як підходящі фармацевтичцевтично прийнятного інертного наповнювача; і но прийнятні інертні наповнювачі. В одному варіаiv. один або більшу кількість сприятливих для нті здійснення ядра мікропеллет не містять ферментів органічних розчинників в кількості, досфармацевтично прийнятних інертних наповнювататній для одержання суміші, що екструдується; чів, але можуть необов'язково містити більшу кільде виражений у відсотках масовий вміст комкість або дозу панкреатину. понентів наведений в перерахунку на масу ядер Переважними є варіанти способу, в яких, фамікропеллет панкреатину і компоненти і.), іі.) і ііі.) рмацевтично прийнятні інертні наповнювачі міс(якщо містяться) додають до 100мас.%; тяться в кількості, що становить 0%. b. одержання ядер мікропеллет панкреатину з Сприятливі для ферментів органічні розчиннисуміші, що екструдується; ки полегшують перемішування та інші технологічні с. надання ядрам мікропеллет панкреатину процедури і потім їх можна видалити, наприклад, приблизно сферичної або приблизно еліпсоїдної шляхом сушки. Зазвичай після видалення сприятформи у присутності додаткового сприятливого ливих для ферментів органічних розчинників деяка для ферментів органічного розчинника; і кількість розчинника залишається в ядрах мікроd. видалення одного або більшої кількості пеллет панкреатину. Розчинник, що залишився в сприятливих для ферментів органічних розчинниядрах мікропеллет, може включати сприятливі для ків з ядер мікропеллет панкреатину, так щоб ядра ферментів органічні розчинники, воду або суміш мікропеллет панкреатину в основному не містили сприятливих для ферментів органічних розчинниодин або більшу кількість сприятливих для ферків з водою. Якщо як розчинник міститься вода, то ментів органічних розчинників; зазвичай вона міститься в панкреатині, який викоу якому ядра мікропеллет панкреатину в оснористовувався як початкова речовина. Кількість вному не містять синтетичних масел. розчинника, що міститься в ядрах мікропеллет Приклади фармацевтично прийнятних зв'язупанкреатину після видалення сприятливих для ючих агентів включають поліетиленгліколь 1500, ферментів органічних розчинників, в типовому поліетиленгліколь 2000, поліетиленгліколь 3000, випадку складає менше 5% і зазвичай - менше поліетиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 6000, 3мас.% у перерахунку на масу ядер мікропеллет поліетиленгліколь 8000, поліетиленгліколь 10000, панкреатину. гідроксипропілметилцелюлозу, поліоксіетилен, Прикладами підходящих сприятливих для феспівполімери оксіетилен/оксипропілен і суміші вкарментів органічних розчинників є ацетон, хлорозаних органічних полімерів. Наведений вище пеформ, дихлорометан і лінійні та розгалужені С1-С4релік фармацевтично прийнятних зв'язуючих агенспирти, переважно - метанол, етанол, 1-пропанол, тів є не вичерпним, а просто ілюстративним, 2-пропанол, 2-бутанол, трет-бутанол і суміші вкаоскільки фахівець із загальною підготовкою в даній заних розчинників. 2-Пропанол є переважним області техніки повинен розуміти, що також можна сприятливим для ферментів органічним розчиннивикористовувати множину інших фармацевтично ком. У дійсному винаході синтетичні масла не розприйнятних зв'язуючих агентів або комбінацій зв'яглядаються як підходящі сприятливі для фермензуючих агентів. Поліетиленгліколь 4000 є переватів органічні розчинники. Сприятливий для жним фармацевтично прийнятним зв'язуючим агеферментів органічний розчинник зазвичай викоринтом. У дійсному винаході синтетичні масла і стовується в кількості, що становить від 15 до мономерні складні ефіри фталевої кислоти не роз35мас.%, переважно - від 20 до 30мас.% у перераглядаються як підходящі фармацевтично прийнятхунку на кількість панкреатину, що використовуні зв'язуючі агенти. ється. Наведений вище перелік підходящих сприяПриклади підходящих фармацевтично прийнтливих для ферментів органічних розчинників є не ятних інертних наповнювачів включають агенти, вичерпним, а просто ілюстративним, оскільки фащо додають ковзкість, такі як стеарат магнію або хівець із загальною підготовкою в даній області стеарат кальцію, стеаринову кислоту, тальк і/або техніки повинен розуміти, що також можна викорикрохмаль; наповнювачі, такі як фосфат кальцію, стовувати множину інших сприятливих для феркукурудзяний крохмаль, декстрани, декстрин, гідментів органічних розчинників або комбінацій розратований діоксид кремнію, мікрокристалічну цечинників. люлозу, каолін, лактозу, маніт, полівінілпіролідон, Кількості панкреатину, фармацевтично прийносаджений карбонат кальцію, сорбіт і/або тальк; ятного зв'язуючого агента (агентів), фармацевтичагенти, що забезпечують розвалюваність, такі як но прийнятного інертного наповнювача (наповнювачів) і/або сприятливого для ферментів аеросил (кремнієва кислота), альгінова кислота, 9 89102 10 органічного розчинника фахівці в даній області нянні з іншими відомими способами. Наприклад, техніки можуть міняти, так щоб одержати ядра під час формування ядер мікропеллет панкреатимікропеллет панкреатину, що володіють переважну в частки приблизно сферичної або приблизно ним складом і характеристиками, вказаним в дійселіпсоїдної форми необхідно додавати меншу кіному винаході. лькість сприятливого для ферментів органічного Термін що "в основному не містить сприятлирозчинника і при проведенні способу з викорисвих для ферментів органічних розчинників" ознатанням екструдера і апарату для округлення до чає, що кількість сприятливих для ферментів ордеталей апарату для округлення прилипає менша ганічних розчинників, що містяться в ядрах кількість часток екструдату. мікропеллет панкреатину, складає менше 5мас.% Інший варіант здійснення відноситься до міку перерахунку на ядра мікропеллет панкреатину. ропеллет панкреатину, які є ядрами мікропеллет Видалення одного або більшої кількості сприяпанкреатину, що містять ентеросолюбільне поктливих для ферментів органічних розчинників з риття. Як ентеросолюбільне покриття можна викоядер мікропеллет панкреатину на стадії d.) спосористовувати будь-яке ентеросолюбільне покриття, бу означає, що вказані ядра мікропеллет панкреаяке придатне для вивільнення ядер мікропеллет тину знаходяться в умовах, при яких ядра мікропанкреатину у верхньому відділі кишечника і суміпеллет в основному не містять сприятливих для сне з ядрами мікропеллет панкреатину. Приклаферментів органічних розчинників. Видалення дами є ентеросолюбільні покриття, описані в патесприятливих для ферментів органічних розчиннинті U.S. No. 5378462, або наявні у продажу ків можна проводити за будь-якою методикою, ентеросолюбільні покриття, такі як полімери відомою фахівцям із загальною підготовкою в даEudragit . Переважними ентеросолюбільними ній області техніки. Переважною методикою є сушпокриттями є такі, для яких не потрібне включення ка. Сушку можна, наприклад, проводити при темсинтетичних масел. пературі від 25 до 75 °С, переважно - від 30 до Згідно винаходу було встановлено, що ядра 55°С. Крім того, видалення одного або більшої мікропеллет панкреатину і мікропеллети панкреакількості сприятливих для ферментів органічних тину, одержані способом, описаним в дійсному розчинників також зазвичай приводить до ядер винаході, і в яких не застосовуються синтетичні мікропеллет панкреатину, що містять кількість вомасла, несподівано володіють в основному такими ди, яка менше 5% і зазвичай менше 3мас.%. у пеж характеристиками, як і ядра мікропеллет панрерахунку на ядра мікропеллет панкреатину. креатину і мікропеллети панкреатину, одержані У переважному варіанті здійснення розкритого відомими способами з використанням мінеральних способу одержання ядер мікропеллет панкреатину масел, такими як способи, описані в патенті U.S. ядра мікропеллет панкреатину одержують на стаNo. 5378462. Зокрема, ядра мікропеллет панкреадії b.) способу шляхом екструзії. Примітно, що сутину і мікропеллети панкреатину, одержані без міш, що екструдується, одержують, навіть якщо використання синтетичних масел, володіють подісуміш в основному не містить синтетичних масел. бним розподілом часток за розмірами, насипною На стадії b.) способу, якщо одержання ядер мікрощільністю і виходять з аналогічними виходами, як і пеллет проводять з суміші, що екструдується, за ядра мікропеллет панкреатину і мікропеллети пандопомогою екструзії, то переважно, щоб під час креатину, одержані способами, в яких застосовуекструзії температура не перевищувала 70°С, пеються синтетичні масла. Крім того, ядра мікропелреважніше, щоб температура не перевищувала лет панкреатину, одержані без використання 50°С. Крім того, в разі екструзії переважно викорисинтетичних масел, при порівнянні з аналогічними стовувати мундштуки для продавлювання, які вомікропеллетами панкреатину, одержаними з виколодіють отвором діаметром від 0,5 до 2,0мм, перистанням синтетичних масел, виявляють подібну реважно - від 0,7 до 1,5мм, наприклад, 0,8мм. структуру поверхні і подібні характеристики в разі Якщо екструдують суміш, що екструдується, то нанесення ентеросолюбільного покриття з одердовжину фрагментів, що екструдуються, доводять жанням мікропеллет панкреатину. до значення, підходящого для стадії формування. В іншому варіанті здійснення ентеросолюбільЦе можна виконати, наприклад, за допомогою ріне покриття ядер мікропеллет панкреатину вклюжучого пристрою, розташованого нижче по техночає: і) щонайменше один плівкоутворюючий агент; логічній лінії від екструдуючого пресу, за методиіі) щонайменше один пластифікатор; і ііі) необов'якою, відомою фахівцеві із загальною підготовкою в зково щонайменше один агент, що перешкоджає даній області техніки. Формування на стадії с.) прилипанню. способу можна проводити, наприклад, в звичайВ одному варіанті здійснення ентеросолюбільному апараті для округлення. Потім в апараті для не покриття складає від 20 до 30мас.%, переважокруглення фрагментам екструдату надають приніше - від 22 до 26мас.%, ще переважніше - від близно сферичну або приблизно еліпсоїдну форму 22,5 до 25мас.% у перерахунку на всю композицію у присутності додаткового сприятливого для фермікропеллет панкреатину. ментів органічного розчинника, який може бути Плівкоутворюючий агент(и), пластифікатор(и) і тим же, що і сприятливий для ферментів органічагент(и), що перешкоджає прилипанню, (якщо воний розчинник, що використовується на стадії а.) ни містяться), що застосовуються для приготуванспособу, або іншим. ня ентеросолюбільного покриття, далі в дійсному При одержанні екструдату, як це описано в винаході зазвичай називаються "компонентами дійсному винаході (що в основному не містить сипокриття, що не є розчинниками". нтетичних масел), обробка фрагментів екструдату Підходящі плівкоутворюючі агенти включають в апараті для округлення поліпшується в порівагар, полімери карбопол (карбомер) (тобто висо 11 89102 12 комолекулярні, зшиті полімери на основі акрилової також можна використовувати множину інших плакислоти), карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметистифікаторів або комбінацій пластифікаторів. летилцелюлозу, караген, ацетатфталат целюлози, В одному варіанті здійснення пластифікатор ацетатсукцинат целюлози, ацетаттримелітат цемістить цетиловий спирт і триетилцитрат, які спілюлози, хітин, екстракт кукурудзяного крохмалю, льно містяться в кількості, що перевищує 3%, заетилцелюлозу, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозвичай в кількості, що становить від 4 до 20%, пезу, ацетат гідроксипропілметилянтарної кислоти, реважно - від 6 до 15%, переважніше - від 7 до ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, 10мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполіагент. Відношення маси цетилового спирту до мамер метакрилова кислота/етилметакрилат, метилси триетилцитрату у вказаній суміші цетилового целюлозу, пектин, полівінілацетатфталат, полівіспирту і триетилцитрату може складати від 0,05:1 ніловий спирт, шелак, альгінат натрію, до 1:1, наприклад, 0,1:1, 0,2:1, 0,3:1, 0,4:1, 0,5:1, ацетатфталат крохмалю і/або співполімер сти0,6:1, 0,7:1, 0,8:1 або 0,9:1. Переважне відношення рол/малеїнова кислота або суміші вказаних плівмаси цетилового спирту до маси триетилцитрату у коутворюючих полімерів. Ацетатфталат целюлози, вказаній суміші цетилового спирту і триетилцитраацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози ту може складати від 0,25:1 до 0,5:1, переважно і/або співполімер метакрилова кисловід 0,3:1 до 0,45:1, переважніше - від 0,35:1 до та/етилметакрилат є переважними плівкоутворю0,4:1, і ще переважніше - від 0,38:1 до 0,4:1 ючими агентами. Найбільш переважним є фталат (мас./мас.). гідроксипропілметилцелюлози, наприклад, HP 55 Ентеросолюбільне покриття необов'язково або НРМСР НР-50. Синтетичні масла не розглявключає агент, що перешкоджає прилипанню. Піддаються як переважні плівкоутворюючі агенти. ходящі агенти, що перешкоджають прилипанню, Наведений вище перелік плівкоутворюючих агенвключають диметикон і касторову олію. Диметитів є не вичерпним, а просто ілюстративним, оскікон, переважно - диметикон 1000, є переважним льки фахівець із загальною підготовкою в даній агентом, що перешкоджає прилипанню. Агент, що області техніки повинен розуміти, що також можна перешкоджає прилипанню, зазвичай міститься в використовувати множину інших плівкоутворююентеросолюбільному покритті в кількості, що стачих агентів або комбінацій плівкоутворюючих агенновить від 1,5 до 3мас.% у перерахунку на плівкотів. утворюючий агент. Синтетичні масла не розгляПластифікатор(и) зазвичай може міститися в даються як переважні агенти, що перешкоджають кількості, що перевищує 1,5%, і зазвичай в кількосприлипанню. Наведений вище перелік агентів, що ті, що становить від 2 до 20мас.% у перерахунку перешкоджають прилипанню, є не вичерпним, а на плівкоутворюючий агент. Пластифікатор може просто ілюстративним, оскільки фахівець із загамістити насичені лінійні одноатомні спирти, що льною підготовкою в даній області техніки повинен містять від 12 до 30 атомів вуглецю. Переваж ніші розуміти, що також можна використовувати мноприйнятні пластифікатори включають лауриловий жину інших агентів, що перешкоджають прилипанспирт, тридециловий спирт, міристиловий спирт, ню, або комбінації агентів, що перешкоджають пентадециловий спирт, цетиловий спирт, гептадеприлипанню. циловий спирт, стеариловий спирт, нонадецилоІнший варіант здійснення відноситься до сповий спирт, арахідиновий спирт, бегеніловий спирт, собу одержання мікропеллет панкреатину, що карнаубіловий спирт, цериловий спирт, коріаніловключає стадії: вий спирт, мелісиловий спирт, ацетилтрибутилциаа. одержання ядер мікропеллет панкреатину, трат, дибутилсебакат, ефіри жирних кислот і глітаких, що ядра мікропеллет панкреатину в основцерину, гліцерин, поліетиленгліколь, ному не містять синтетичних масел; пропіленгліколь, ефіри сорбіту і жирних кислот, bb. одержання розчину ентеросолюбільного триацетин, триетилцитрат і суміші вказаних пласпокриття, що включає тифікаторів. Переважними пластифікаторами є і. щонайменше один плівкоутворюючий агент; цетиловий спирт, стеариловий спирт, триетилцитіі. пластифікатор в кількості, що перевищує рат і їх суміші. Найбільш переважні пластифікато1,5мас.% у перерахунку на щонайменше один пліри вибрані з групи, що включає триетилцитрат, вкоутворюючий агент; і цетиловий спирт і суміші триетилцитрату і цетилоііі. необов'язково щонайменше один агент, що вого спирту. Якщо цетиловий спирт застосовуєтьперешкоджає прилипанню, і ся як єдиний пластифікатор, він може міститися в iv. один або більшу кількість сприятливих для кількості, що перевищує 1,5%, зазвичай в кількості, ферментів органічних розчинників; що становить від 2 до 15%, переважно - від 2 до сс. нанесення на ядра мікропеллет панкреати10мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий ну розчину ентеросолюбільного покриття, при агент. Якщо триетилцитрат застосовується як єдиякому температуру ядер мікропеллет панкреатину ний пластифікатор, він може міститися в кількості, під час нанесення покриття підтримують при знащо становить від 5 до 20%, переважно - від 12 до ченні, підходящому для нанесення розчину енте15мас.% у перерахунку на плівкоутворюючий росолюбільного покриття; і агент. Синтетичні масла не розглядаються як підdd. сушки ядер мікропеллет панкреатину з походящі пластифікатори. Наведений вище перелік криттям. пластифікаторів є не вичерпним, а просто ілюстУ вказаному вище способі одержання мікроративним, оскільки фахівець із загальною підготопеллет панкреатину плівкоутворюючий агент(и), вкою в даній області техніки повинен розуміти, що пластифікатор(и), агент(и), що перешкоджає прилипанню, і сприятливі для ферментів органічні 13 89102 14 розчинники зазвичай є такими, як вказано вище. етилцитрат як пластифікатори. Покриття на стадії Ядра мікропеллет панкреатину, які одержані на сс.) способу можна нанести за будь-якою технолостадії аа.) способу і які в основному не містять гією або методикою, відомою фахівцеві із загальсинтетичних масел, переважно одержувати спосоною підготовкою в даній області техніки. Переважбом одержання ядер мікропеллет панкреатину, ним є нанесення розпиленням. Зазвичай стадію описаним вище. сс.) способу проводять таким чином, що ентероУнаслідок застосування способу одержання солюбільне покриття складає від 20 до 30мас.%, мікропеллет панкреатину, а саме, способу нанепереважно - від 22 до 26мас.% і переважніше - від сення покриття, описаного в дійсному винаході, 22,5 до 25мас.% у перерахунку на всю композицію фармацевтично прийнятні залишкові кількості мікропеллет панкреатину. Точні значення парамесприятливого для ферментів органічного розчинтрів, що використовуються на стадії сс.) способу ника (розчинників), що міститься в розчині ентеродля одержання необхідного ентеросолюбільного солюбільного покриття, можуть все ще міститися в покриття, залежать від методики нанесення покмікропеллеті панкреатину після сушки. Слід розуриття, що використовується. Фахівець в даній обміти, що мікропеллети панкреатину, що включають ласті техніки знає, як при використанні різних мефармацевтично прийнятні залишкові кількості тодик нанесення покриття одержати плівки сприятливого для ферментів органічного розчинпокриття необхідної товщини. ника (розчинників), входять в об'єм дійсного винаСушку ядер мікропеллет панкреатину з ентеходу. росолюбільним покриттям на стадії dd.) способу Стадію bb.) способу можна проводити при тезазвичай проводять при температурі від 30 до мпературі від 15 до 60°С. Проведення стадії bb.) 75°С, переважно - від 30 до 55°С, переважніше способу при температурі навколишнього середовід 35 до 50°С і протягом від 6 до 60год., переважвища (тобто при кімнатній температурі, рівній прино - протягом від 10 до 36год. близно від 20 до 30°С), є переважним. Приклади Мікропеллети панкреатину, пропоновані в дійпідходящих сприятливих для ферментів органічсному винаході, є особливо підходящими для досних розчинників включають ацетон, 2-бутанол, тавки панкреатину і його компонентів - травних трет-бутанол, хлороформ, дихлорометан, етанол, ферментів у верхній відділ кишечника, особливо в метанол, 1-пропанол, 2-пропанол і суміші вказаних тонкий кишечник, зазвичай - в дванадцятипалу розчинників. Ацетон, етанол і 2-пропанол або їх кишку ссавців, таких як люди. Таким чином, мікросуміші є переважними як сприятливі для ферменпеллети панкреатину, пропоновані в дійсному витів органічні розчинники. Ацетон є найбільш перенаході, є особливо підходящими для профілактики важним. Наведений вище перелік сприятливих для і/або лікування різних патологічних станів і поруферментів органічних розчинників на стадії bb.) шень травлення, включаючи панкреатичну екзокспособу є не вичерпним, а просто ілюстративним, ринну недостатність різної етіології, таких як пооскільки фахівець із загальною підготовкою в даній рушене травлення, і/або для профілактики і/або області техніки повинен розуміти, що також можна лікування панкреатиту, муковісцидозу, діабету використовувати множину інших сприятливих для типу І і/або діабету типу II, у ссавців, таких як люферментів органічних розчинників або комбінацій ди. Порушене травлення у ссавців, таких як люди, розчинників. зазвичай викликане дефіцитом травних ферменСприятливий для ферментів органічний розтів, особливо дефіцитом ендогенної ліпази, але чинник зазвичай використовують в кількості, що є також протеази і/або амілази. Причиною такого від 6- до 10-кратною, переважно - від 7- до 8дефіциту травних ферментів часто є гіпофункція кратною масі компонентів покриття, що не є розпідшлункової залози (наприклад, панкреатична чинниками, які використовуються для одержання недостатність, зазвичай відома, як панкреатична мікропеллет панкреатину, пропонованих в дійсноекзокринна недостатність), органу, який виробляє му винаході. Наприклад, якщо компоненти покритнайбільшу кількість найважливіших ендогенних тя, що не є розчинниками, володіють сумарною травних ферментів. Якщо панкреатична недостатмасою, рівною 1,5г, то на стадії аа.) способу можність є патологічною, то вона може бути вроджена використовувати від 9 до 15г сприятливого для ною або набутою. Набута хронічна панкреатична ферментів органічного розчинника. недостатність може, наприклад, бути наслідком На стадії сс.) способу температуру ядер мікроалкоголізму. Вроджена панкреатична недостатпеллет панкреатину при нанесенні покриття в одність може, наприклад, бути наслідком захворюному варіанті здійснення зазвичай підтримують вання, такого як муковісцидоз. Наслідками дефіцирівною від 30 до 60°С, переважно - від 32 до 55°С, ту травних ферментів можуть бути виражені переважніше - від 35 до 50°С, найпереважніше симптоми недостатнього харчування і неправильвід 37 до 49°С. На стадії сс.) способу при викорисного харчування, які можуть супроводжуватися танні цетилового спирту або суміші цетилового підвищеною сприйнятливістю до вторинних захвоспирту і триетилцитрату температуру ядер мікрорювань. Тому в одному переважному варіанті пеллет панкреатину переважно підтримують рівздійснення мікропеллети панкреатину, пропонованою від 40 до 46°С (граничні значення включені). ні в дійсному винаході, є особливо підходящими Підтримка температури ядер мікропеллет панкредля лікування панкреатичної екзокринної недостаатину при нанесенні покриття в переважних темтності будь-якої етіології. пературних діапазонах приводить до покращеної Інший варіант здійснення відноситься до мікстійкості мікропеллет панкреатину по відношенню ропеллет панкреатину, одержаних як описано видо шлункового соку, переважно, якщо ентеросоще, призначених для приготування лікарського любільне покриття включає цетиловий спирт і тризасобу, призначеного для лікування патологічних 15 89102 16 станів, таких як порушення травлення, панкреатиданій області техніки і повністю відповідають суті і чна екзокринна недостатність, панкреатит, муковіоб'єму дійсного винаходу. сцидоз, діабет типу І і/або діабет типу II. А. Приготування ядер мікропеллет панкреатиЩе один варіант здійснення відноситься до ну і мікропеллет панкреатину способу лікування патологічного, стану, такого як 1. Приготування мікропеллет панкреатину, що порушення травлення, панкреатична екзокринна не містять покриття недостатність, панкреатит, муковісцидоз, діабет 15,9кг Панкреатину змішували з 3,975кг поліетипу І і/або діабет типу II, шляхом введення ссавтиленгліколю 4000 в наявному у продажу змішувацеві, що потребує такого лікування, терапевтично чі з великим зсуваючим зусиллям і ретельно звоефективної кількості мікропеллет панкреатину, ложували за допомогою 3,975кг 2-пропанолу. описаних вище. Одержану суміш екструдували за допомогою наяІнший варіант здійснення відноситься до фарвного у продажу пресу для екструзії, забезпеченомацевтичної композиції, що включає фармакологіго мундштуком для продавлювання з отворами з чно ефективну кількість панкреатину, в якій панвнутрішнім діаметром 0,8мм і розташованим нижкреатин знаходиться у формі мікропеллет че по технологічній лінії ріжучим пристроєм. При панкреатину, одержаних способами, описаними в пресуванні температура була нижче 50°С. За додійсному винаході, в підходящій для перорального помогою ріжучого пристрою екструдовану масу введення дозованій формі, що містить вказану нарізували на фрагменти завдовжки приблизно фармакологічно ефективну кількість панкреатину. 5мм. Для належної доставки нестабільних в кислоОдержані 14,64кг екструдованих фрагментів му середовищі лікарських засобів, таких як панчотирма порціями приблизно однакової величини креатин, у верхній відділ кишечника ссавця, такого направляли в наявний у продажу апарат для окруяк людина, необхідно, щоб ентеросолюбільне покглення і округляли з одержанням ядер мікропелриття було стійким по відношенню до шлункового лет приблизно еліпсоїдної або приблизно сферичсоку аж до значень рН, рівних, наприклад, 5,5. Поної форми. При округленні додавали ще 135г 2тім нестабільний в кислому середовищі лікарський пропанолу. засіб повинен вивільнятися у верхньому відділі Після сушки в наявній у продажу вакуумній кишечника, що означає, що ентеросолюбільне сушарці безперервної дії (типу Votsch) при темпепокриття повинно вивільнити нестабільний в кисратурі в діапазоні від 35 до 50°С протягом 12год. лому середовищі лікарський засіб в менш кислому мікропеллети панкреатину сортували спочатку за середовищі, наприклад, при рН 5,5 або вище, педопомогою сита з отворами розміром 3,15мм (відреважно - при рН 6. Мікропеллети панкреатину, сіювання часток розміром >3,15мм) і потім за доописані в дійсному винаході, володіють значною помогою сита з отворами розміром 0,7мм (відсіюстійкістю по відношенню до шлункового соку і завання часток розміром 1,25мм) і одержували шенні переважними є мікропеллети панкреатину, 11,98кг ядер мікропеллет панкреатину, що волопропоновані в дійсному винаході, в яких пластифідіють вмістом панкреатину, рівним 80%, і насипкатор включає цетиловий спирт і триетилцитрат ною щільністю, рівною 0,67г/мл. (композиції ЦС/ТЕЦ). Крім того, композиції ЦС/ТЕЦ 2. Ентеросолюбільне покриття ядер мікропелзазвичай зберігають значніший вміст ліпази і залет панкреатину звичай володіють меншим вмістом води, ніж інші Розчин для нанесення покриття готували шлямікропеллети панкреатину, в яких використані інші хом додавання при перемішуванні 1623,2г фталапластифікатори. Крім того, композиції ЦС/ТЕЦ воту гідроксипропілметилцелюлози (HP 55), 90,2г лодіють сприятливими характеристиками розчитриетилцитрату, 34,3г цетилового спирту і 38,9г нення, які порівняні з характеристиками лікарських диметикону 1000 до 14030г ацетону при кімнатній засобів, що є в даний час у продажу, які містять температурі. панкреатин, наприклад, лікарських засобів, відо5025г Ядер мікропеллет панкреатину (одержаних за методикою, аналогічною описаній в дійсномих під торгівельною назвою Creon . му винаході) поміщали в наявний у продажу апаУ інших варіантах здійснення дійсного винахорат для нанесення покриттів в псевдозрідженому ду використовується фармацевтична упаковка або шарі і шляхом розпилення одержаного вище рознабір, що включає один або більшу кількість кончину для нанесення покриттів, що проводиться із тейнерів, заповнених мікропеллетами панкреатишвидкістю 97-101кг/год. при тиску повітря, рівному ну, пропонованими в дійсному винаході. У такому 1,7бар, наносили покриття до утворення плівки контейнері (контейнерах) можуть знаходитися різні необхідної товщини. Температуру ядер мікропелдрукарські матеріали, такі як інструкції із застосулет панкреатину регулювали за допомогою підховання або повідомлення у формі, встановленій дящого датчика температури і під час нанесення урядовим агентством, що регулює виготовлення, покриття підтримували в діапазоні від 37 до 43°С. застосування або продаж фармацевтичних препаПотім одержані мікропеллети панкреатину сушили ратів, і це повідомлення містить дозвіл агентства в наявній у продажу вакуумній сушарці безперервна виготовлення, застосування або продаж з меної дії (типу Vötsch) при температурі в діапазоні від тою застосування в медицині або ветеринарії. 35 до 50°С протягом 12год. Потім висушені мікроПриклади пеллети панкреатину сортували спочатку за допоНаведені нижче приклади є ілюстративними, а могою сита з отворами розміром 0,7мм (відсіюне обмежуючими дійсний винахід. Інші можливі вання часток розміром 1,6мм) і одержували метри відповідних способів нанесення покриття 6532г мікропеллет панкреатину, що містять ентенаведені в таблиці 1. Композицію G можна одерросолюбільне покриття, які володіють вмістом жати за методикою, описаною в патенті U.S. No. панкреатину, рівним 60%. Насипна щільність мік5378462. Використану для порівняння композицію ропеллет панкреатину дорівнювала 0,69г/мл. Η одержували за описаною вище методикою з Інші мікропеллети панкреатину готували за невеликими змінами (тобто як пластифікатор для описаною вище методикою і різні покриття нанопокриття використовували дибутилфталат). Якщо сили за методикою, аналогічною описаній вище, і не вказано інше, то всі партії речовин одержували одержували інші мікропеллети панкреатину. Склад в лабораторних кількостях. Таблиця 1 Склад мікропеллет панкреатину (що містять ентеросолюбільне покриття) і використані параметри способу Інгредієнти, мг/капсула Панкреатин Ядра мікропеллет ПЕГ 4000 HP 55 Диметикон Ентеросолюбільне ТЕЦ покриття (плівка) ЦС Сума Температура пеллети при Параметри способу нанесенні покриття Інгредієнти, мг/капсула Панкреатин ПЕГ 4000 HP 55 Диметикон Ентеросолюбільне ТЕЦ покриття (плівка) ЦС Сума Температура пеллети при Параметри способу нанесенні покриття Ядра мікропеллет Інгредієнти, мг/капсула Панкреатин Мікропеллета ПЕГ 4000 HP 55 Диметикон Ентеросолюбільне ТЕЦ покриття (плівка) цс Сума Температура пеллети при Параметри способу нанесенні покриття Інгредієнти, мг/капсула Панкреатин Ядра мікропеллет ПЕГ 4000 Легке мінеральне масло HP 55 Диметикон ТЕЦ Ентеросолюбільне ЦС покриття (плівка) ДБФ Легке мінеральне масло Сума Температура пеллети при Параметри способу нанесенні покриття А 150,00 37,50 48,60 1,25 0 0 237,40 В 150,00 37,50 48,60 1,25 0 0,40 237,75 40°С 40°С 3 150,00 37,50 52,60 1,25 0 1,15 242,50 4 150,00 37,50 48,60 1,25 3,60 0,40 241,35 40°С 40°С 9 150,00 37,50 56,34 1,35 3,13 1,19 249,51 10 150,00 37,50 56,34 1,35 3,13 1,19 249,51 37°С 40°С 15 128,06 32,01 0 48,10 1,15 2,67 1,01 0 0 213,00 Ε 150,00 37,50 0 48,60 1,25 1,00 0 0 0 238,35 ДН 40°С Композиція С D 150,00 150,00 37,50 37,50 48,60 48,60 1,25 1,25 3,0 4,10 0 0 240,35 241,45 40°С 40°С Композиція 5 6* 150,00 150,00 37,50 37,50 48,60 52,25 1,25 1,25 3,00 2,90 1,00 1,10 241,35 245,00 40°С 40°С Композиція 11 12 150,00 150,00 37,50 37,50 56,34 52,25 1,35 1,25 3,13 2,90 Ы9 1,10 249,51 245,00 43°С 49°С Композиція F G 150,00 150,00 37,50 37,50 0 3,75 48,60 48,60 1,25 1,25 2,00 0 0 0 0 4,10 0 3,30 239,35 248,50 40°С 40°С 1 150,00 37,50 48,60 1,25 5,00 0 242,4 2 150,00 37,50 48,60 1,25 0 1,00 238,35 40°С 40°С 7 150,00 37,50 52,25 1,25 2,90 1,10 245,00 8 150,00 37,50 52,25 1,25 2,90 1,10 245,00 30°С 35°С 13 150,00 37,50 52,25 1,25 2,90 1,10 245,00 14 150,00 37,50 56,34 1,35 3,13 1,19 249,51 40°С 46°С Η 150,00 37,50 0 48,60 1,25 0 0 4,10 0 241,50 40°С ПЕГ=поліетиленгліколь; ТЕЦ=триетилцитрат; ЦС=цетиловий спирт; HP 55=фталат гідроксипропілметилцелюлози; ДБФ=дибутилфталат; *=масштаб виробництва; ДН: даних немає. 19 Композиція G є високоякісною фармацевтичною композицією, що використовується в даний час, яка включає панкреатин і легке мінеральне масло. Композиції №№ 5, 6, 10, 13, 14 і 15 є прикладами переважних композицій, що містять ЦС/ТЕЦ. Композиція №3 є прикладом переважної композиції, що містить цетиловий спирт як єдиний пластифікатор. В. Визначення стійкості по відношенню до шлункового соку мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, при рН 1 і рН 5 Визначали стійкість по відношенню до шлункового соку мікропеллет панкреатину (див. наведену вище таблицю 1). Стійкість по відношенню до шлункового соку (рН 1) різних мікропеллет панкреатину, наведених в таблиці 1, визначали шляхом занурення мікропеллет панкреатичної ліпази на 2год. в 0,1моль/л хлористоводневу кислоту в апараті для дослідження розвалюваності відповідно до Європейської Фармакопеї (ЄФ). Потім частку пеллет, що не розчинилася, відокремлювали від розчину і їх залишкову ліпазну активність визначали за методикою дослідження ліпази ЄФ/ The International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. Результати цих досліджень стійкості ентеросолюбільного покриття по відношенню до шлункового соку наведені в таблиці 2 ("стабільність при рН 1"). Потім проведено аналогічне дослідження при рН 5 за таких же умов, як описано вище, за тим виключенням, що як розчинник замість 0,1моль/л хлористоводневої кислоти використовували фосфатний буфер з рН 5,0 (2,0г хлориду натрію і 9,2г моногідрату дигідрофосфату натрію на 1л з доведенням до рН 5,0). Результати цих досліджень стійкості по відношенню до шлункового соку також наведені нижче в таблиці 2 ("стабільність при рН 5"). Всі характеристики стійкості по відношенню до шлункового соку композицій, вказаних в таблиці 1 (див. вище), наведені в таблиці 2 у вигляді вираженої у відсотках залишкової ліполітичної активності після інкубації в перерахунку на дійсну ліполітичну активність зразків, досліджених до інкубації (відносна стійкість по відношенню до шлункового соку). Ліполітичну активність визначали за методикою дослідження ліпази, описаної в статті ФСША (Фармакопеї США) "капсули затриманого вивільнення панкреатичної ліпази". В принципі, як еталонний стандарт для ліпази можна використовувати будь-який стандартизований і охарактеризований зразок панкреатину. Наприклад, стандарт, що володіє заздалегідь визначеною ліполітичною активністю можна одержати від "International Pharmaceutical Federation" (FIP), PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlands. У дійсному винаході використовували внутрішній стандарт панкреатин, що поставляється за запитом фірмою Solvay Pharmaceuticals GMBH, HansBoeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Germany. 89102 20 Таблиця 2 Відносна стійкість по відношенню до шлункового соку (стабільність) мікропеллет панкреатину при рН 1 і рН 5 Композиція А В С D 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Ε F G Стабільність при рН 5 [%] 15,3 63,2 71,6 52,0 87,0 76,4 92,1 85,3 92,0 94,9 67,4 80,5 83,8 97,9 89,0 83,7 100,2 93,6 48,6 36,5 98,6 Стабільність при рН 1 [%] 15,9 53,8 84,2 93,6 96,0 92,6 94,5 93,7 93,0 99,4 89,8 95,2 90,8 99,6 93,5 94,8 102,7 98,7 65,0 75,0 100,6 Переважні мікропеллети панкреатину володіють стійкістю по відношенню до шлункового соку (стабільністю) при рН 1, що становить не менше 75%, переважно - не менше 85%, переважніше не менше 90%, ще переважніше - не менше 95% від заздалегідь визначеної ліполітичної активності стандарту панкреатину. Інші переважні мікропеллети панкреатину, пропоновані в дійсному винаході, володіють стійкістю по відношенню до шлункового соку при рН 5, що становить не менше 75%, переважно - не менше 85%, переважніше - не менше 90%, ще переважніше - не менше 95% від заздалегідь визначеної ліполітичної активності стандарту панкреатину. Мікропеллети панкреатину, які є найбільш переважними, володіють стійкістю по відношенню до шлункового соку при рН 1, що складає не менше 90%, і додатковою стійкістю по відношенню до шлункового соку при рН 5, що складає не менше 90% від заздалегідь визначеної ліполітичної активності стандарту панкреатину. С. Визначення характеристик розчинності мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття Характеристики розчинності різних мікропеллет панкреатину, що містять ентеросолюбільне покриття, які вказані в таблиці 1 (див. вище), визначали за методикою дослідження ліпази, описаної в статті Фармакопеї США (ФСША) "капсули затриманого вивільнення панкреатичної ліпази" для фази, що володіє підвищеною стійкістю по відношенню до шлункового соку, яка включена в дійсний винахід як посилання. 21 89102 22 Визначення стійкості по відношенню до шлундля композицій "G" і "Н". Вказане порівняння закового соку проводили з використанням шлунковосноване на положеннях документу "Guidance for го соку без ферментів відповідно до ФСША за стаIndustry", SUPAC-MR, Modified Release Solid Oral ндартизованих умов (37°С, 100об./хв.) протягом Dosage Forms (September 1997) відповідно до яко2год. в апараті для розчинення (апарат типу корго розраховували "показник подібності" (f2). Двома зини ФСША). Потім частину мікропеллет панкреадопустимими граничними значеннями при визнатину з ентеросолюбільним покриттям, що не розченні подібності двох кривих, що порівнюються, чинилася, відокремлювали від розчину і були вимоги того, щоб (і) показник (f2)>50 і (іі) сепереносили в лопатковий апарат, що відповідає реднє відхилення для будь-якого значення розФСША, і для визначення розчинності ферментів чинності не перевищувало 15%. апарат заповнювали фосфатним буферним розПри використанні вказаних граничних значень чином при рН 6,0. Мікропеллети панкреатину, що для визначення подібності (f2=71,8) виявлено, що містять ентеросолюбільне покриття, перемішували характеристики розчинності композиції "Н" мікров апараті для вивчення розчинності за стандартипеллет панкреатину (див. таблицю 1) можна ввазованих умов зазвичай протягом 90хв. (точні можати подібними з характеристиками розчинності менти часу див. нижче в таблиці 3) при 37°С і стандартної композиції мікропеллет панкреатину 50об./хв. "G" (див. таблицю 1). Ліпазну активність визначали в певні моменти Всі посилання, включаючи публікації, заявки часу (див. таблицю 3) за методикою дослідження на патенти і патенти, що цитуються в дійсному ліпази, описаною в статті ФСША "капсули затривинаході, включені в дійсний винахід як посилання маного вивільнення панкреатичної ліпази". в такому ступені, неначебто для кожного посиланРезультати дослідження характеристик розня окремо і спеціально було б вказано, що цілкочинності наведені нижче у вигляді "залишкової вито включено в дійсний винахід як посилання. ліпазної активності у % від дійсної ліпазної активЯкщо не вказано інше, то, коли в дійсному виності" (див. таблицю 3). наході числові значення наведені у вигляді діапазонів значень, зазвичай мається на увазі, що в них Таблиця 3 включені і граничні значення діапазонів. Якщо інше не вказано або явно не виходить з Характеристики розчинності мікропеллет панкреаконтексту, то в дійсному винаході (і особливо у тину, що містять ентеросолюбільне покриття, у формулі винаходу) терміни в однині включають і фосфатному буферному розчині (ДН: даних нетерміни в множині. Якщо інше не вказано або явно має) не виходить з контексту, то всі методики, описані в дійсному винаході, можна виконувати в будь-якому підходящому порядку. Використання будь-якого Ліпазна активність у % від початкової Моменти або всіх прикладів або типових формулювань (таактивності для композицій мікропеллет часу [хв.] ких як переважні) призначені тільки для ілюстрації панкреатину № змісту винаходу і не означає обмеження об'єму G Η 14 формули винаходу. Жодне з формулювань, що 5 0,0 4 ДН містяться в описі, не слід розглядати, як вказуюче 10 0,0 6,25 15,37 на який-небудь незаявлений елемент, істотний 15 11,9 23,15 34,38 для здійснення дійсного винаходу. 20 48,0 48,15 ДН Відповідно до цього дійсний винахід включає 25 62,3 62,9 ДН всі модифікації і еквіваленти об'єкту, вказаного у 30 73,5 69,6 73,86 формулі винаходу, що додається, відповідно до 45 77,1 77,15 84,45 положень чинного законодавства. Крім того, якщо 60 79,9 78,35 81,25 інше не вказано або явно не виходить з контексту, 75 78,4 76,7 80,40 то будь-яка комбінація описаних вище елементів у 90 78,2 75,25 ДН всіх їх можливих варіантах входить в дійсний винахід. Результати дослідження характеристик розчинності, наведені в таблиці 3, порівняні з даними Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601