Фармацевтична композиція, що містить антибактеріальний глікопептид і цефалоспорин, для терапії резистентних інфекційних станів

1. Фармацевтична композиція стерильної комбінації фіксованої дози, що містить два несумісні антибактеріальні засоби для застосування як разової дози сухого порошку для ін'єкції, готової після відтворення відповідним розчинником, де: a) першим антибактеріальним засобом є глікопептид, b) другим антибактеріальним засобом є цефалоспорин, c) зазначений перший і другий антибактеріальні засоби знаходяться у масовому відношенні 1:4 4:1, d) хімічний вектор, що діє як інгібітор утворення твердих частинок/осадження/стабілізуючий засіб/нейтралізуючий засіб, знаходиться у масових відношеннях 10%-40% комбінованої маси зазначених першого і другого антибактеріальних засобів, для того, щоб зробити композицію хімічно сумісною і стійкою, причому зазначений хімічний вектор містить L-аргінін. 2 (19) 1 3 91208 4 b) цефтриаксон або його фармацевтично прийнятна сіль, така, як цефтриаксон натрію, присутній у кількості у межах 1мг/мл-200мг/мл відтвореної композиції, c) зазначені два антибактеріальні засоби знаходяться у масовому відношенні 1:4-4:1, d) зазначений хімічний вектор, такий як L-аргінін, знаходиться у масовому відношенні 10%-40% загальної ваги композиції, щоб зробити її хімічно сумісною і стійкою при діапазоні рН 7-9. 5. Фармацевтична композиція за пп.1-4, де антибактеріальні засоби можуть бути присутніми як частинки лікарського засобу, порошки, гранули, наночастинки, мікрочастинки, мікросфери або у ліофілізованій формі. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.1-5, упакована і герметично закрита у стерильній тарі під оболонкою інертного газу, де зазначена тара є одним або більше з флакону, ампули, шприца, пакету, мішечку й автоматичного ін'єктора, де а) зазначена тара має об'єм вільного простору, достатній для введення відповідного об'єму відповідного розчинника, достатнього для формування разової/багаторазової дози у формі відновленого розчину зазначеної композиції, b) об'єм вільного простору, що зайнятий асептично інертним газом мікро-атмосферою, яка включає практично один або кілька інертних газів, вибраних із групи, яка складається з інертних газів і азоту; об'єм зазначеного інертного газу/азоту складає не більш, ніж 5% об'єму зазначеного вільного простору, і де відношення зазначеного об'єму заповнення до зазначеного об'єму вільного простору є не менше, ніж 1:1. 7. Спосіб виробництва попередньо змішаної стерильної комбінації фіксованої дози за будь-яким з пп.1-6, що включає етапи, на яких: a) стерильно заливають/змішують зазначені антибіотичні інгредієнти або їх фармацевтично прийнятну сіль у масових відношеннях 1:4-4:1 разом з хімічним вектором у масовому відношенні 10%40% загальної маси суміші, який представляє композицію хімічно сумісною, b) продовжують зазначене стерильне додавання/заливання/змішування протягом часу у межах від 1 години до 4 годин, c) дозують стерильне наповнення/суміш, d) асептично закупорюють з попереднім і наступним заповненням газом. Винахід відноситься до фармацевтичної композиції як способу лікування не офтальмологічних інфекційних станів для застосування проти резистентних до багатьох лікарських засобів бактерій. Зокрема, розкривається фармацевтична композиція, яка містить два різні антибіотика глікопептид і цефалоспорин, комбіновані за допомогою принаймні одного солюбілізувального/стабілізуючого засобу, і представляє собою сухий порошок. Розкривається спосіб лікування шляхом парентерального введення після відтворення підходящим розчинником. За останні кілька років застосування антибактеріальних засобів швидко зросло, й одночасно розвинулася резистентність штамів бактерій до антибіотиків, у яких використовуються ці засоби, про що докладно пишуть Шарма Рашмі (Sharma Rashmi) й інші у журналі Indian J Med Sci 2005 у своїй статті "Antibacterial resistance: Current problems and possible solutions" ("Резистентність до антибактеріальних засобів: нинішні проблеми й можливі рішення"). З'явилися також нові штами бактерій, резистентні до багатьох лікарських засобів. Пеніцилін, який є першим відомим антибіотиком, проявив себе як високоефективний засіб проти стафілококів. Однак із часом виникли резистентні до пеніциліну бактерії, які спричиняють його деградацію. Дослідження й розробки стійких до пеніцилінази пеніцилінів (СПП), наприклад, антибіотиків метициліну й цефемів, надали у клінічних аспектах рішення багатьох проблем, створених резистентними до пеніциліну бактеріями. Однак за останні роки, як результат надмірного й неправильного застосування цефемових антибіотиків третього покоління, які мають слабку антибактерійну ефективність проти стафілококів, ці бактерії, які є резистентні до цих антибіотиків, селективно поширилися. Ці бактерії почали поширюватися у лікарнях, спричиняючи зростання числа випадків надбаних у лікарнях інфекцій. Зокрема, з'явилися резистентні до метициліну бактерії Staphylococcus aureus, звичайно відомі як MRSA, проти яких усі відомі бета-лактамові засоби неефективні. MRSA - це приклад резистентних до багатьох лікарських засобів бактерій, які мають широку резистентність не лише до пеніцилінових антибіотиків, а ще й до цефемових антибіотиків й аміноглікозидних антибіотиків індивідуально. Приклади антибіотиків, застосовуваних натепер проти інфекцій MSRA, включають склади, що містять глікопептиди, такі, як ванкоміцин тощо. Однак ванкоміцин є залученим до появи резистентності у бактерій, таких, як MSRA, про що пишуть у статті „Emergence of low level vancomycin resistance in MSRA" ("Поява низької резистентності до ванкоміцину у MSRA") Ассадуллах (Assadullah) й інші. Крім того, у статті "Re-emerging Staphylococci Infections" ("Повторна поява інфекцій стафілококів") Баррі Крайсвірта (Barry Kreiswirth) проводяться дослідження комбінацій кількох антибіотиків, спрямовані на підвищення антибактеріальної ефективності. Отже, існує нагальна необхідність розробки нових антибактеріальних комбінованих лікарських засобів, ефективних проти резистентних бактерій, які можуть діяти синергічно, як у цьому винаході. Здійснено багато спроб здолати грамнегативні й грампозитивні бактерії широкого спектру. Ці спроби включають введення кількох антибактеріальних засобів, наприклад, ванкоміцину й цефт 5 ріаксону. Цефтріаксон є менш активним проти грампозитивних коків, ніж цефалоспорин першого покоління. Однак він виразно активний проти грамнегативних бактерій, таких, як Enterobacteriaceae, включаючи бета-лактамаза продукуючі штами, й резистентних до пеніциліну штамів, таких, як Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeaea та N. meningitis. Він також активний проти Staphylococcus aureus, включаючи пеніциліназа-продукуючі штами, але не проти резистентних до метициліну Staphylococcus aureus. З іншого боку, ванкоміцин діє проти розмаїття грампозитивних бактерій, включаючи резистентні до метициліну Staphylococcus aureus та Staph. epidermidis. Ванкоміцин проявляє надбану трансферабельну резистентність високого рівня проти Enterococci, яка виявилася плазмідною. У дослідженнях in vitro встановлено, що застосування кількох антибактеріальних засобів для профілактики й лікування багатьох станів інфекційних хвороб є синергічним. Райбз С. (Ribes S) й інші у журналі J Antimicrob Chemother 2005 у своїй статті пояснили, що при дослідженнях комбінацій цефтріаксону з ванкоміцином при субінгібуючих концентраціях спостерігався додатковий ефект. Появи резистентних до багатьох лікарських засобів пневмококів і, більш недавно, пневмококів, що переносять ванкоміцин, створюють проблеми охорони здоров'я в усьому світі (Henriques Normark et al, Clin. Infect. Dis. 2001; Novak, R, Nature 1999; R. M. Atkinson et al 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 2000; A. Marchese, et al 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., 2000). Результати різних попередніх досліджень показують, що комбінація ванкоміцину й цефтріаксону є активнішою, ніж лише монотерапія, проти патогенних мікроорганізмів і факторів, з якими звичайно стикаються при бактеріальному менінгіті. Violeta Rodriguez-Cerrato, Antimicrob Agents Chemother. 2003; цілями їх дослідження були оцінка бактеріологічної ефективності цих засобів проти експериментального менінгіту, викликаного пневмококами, що переносять ванкоміцин, і порівняння результатів з результатами одержаними при звичайній терапії ванкоміцином і цефтріаксоном у комбінації. Сунтур Б. М. (Suntur В. М.) й інші у своїй статті "Rifampicin+ceftriaxone versus vancomycin+ceftriaxone in the treatment of penicillinand cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis in an experimental rabbit model" ("Рифампіцин+цефтріаксон у порівнянні з ванкоміцином+цефтріаксоном при лікуванні менінгіту, викликаного резистентними до пеніциліну й цефалоспоринів пневмококами, у експериментальної моделі кроликів" у журналі Int J Antimicrob Agents. 2005 встановили, що рифампіцин+цефтріаксон є так само ефективним, як і цефтріаксон+ванкоміцин. Каштан С. Л. (Kaplan S. L.) (2002p.) встановив, цефтріаксон і ванкоміцин ефективні при лікуванні менінгіту, викликаного пневмококами. Каплан зазначає, що стандартною емпіричною 91208 6 терапією для підозрюваного бактеріального менінгіту у немовлят і дітей віком більше 1 місяця є комбінація цефотаксиму або цефтріаксону й ванкоміцину. Лікування змінюється після того як антимікробні чутливості стають наявними. Джайнг Т. X. (Jaing, Т.Н.) й інші у своїй публікації 2002р. повідомили про лікування менінгіту, викликаного високо резистентними до пеніциліну Streptococcus mitis, у хворої на лейкемію дитини. У цій статті повідомляється про випадок пацієнта, якого успішно лікували комбінаціє ванкоміцину, цефтріаксону й стимулюючого колонію гранулоцитів фактору. Коттангноуд П.(Cottangnoud Ρ) й інші (2002р.) встановили, що при експериментальному менінгіті у кролика цефепім, який вводили у дозі 100мг/кг, був пов'язаний із концентраціями у цереброспінальній рідині 5,3-10мг/л і бактерицидною активністю -0,61+/-0,24 дельта log(10) куо/мл год., схожої до стандартного режиму цефтріаксону, комбінованого з ванкоміцином (0,58+/-0,14 дельта log(10)куо/мл год.), при лікуванні менінгіту, викликаного резистентного до пеніциліну й хіноліну пневмокового штамумутанту (МІЖ (мінімальна пригнічувальна концентрація) 4мг/л). Банон (Вапоп) й інші (2001р.) працювали в Іспанії над оцінкою часу до загибелі. У цьому дослідженні бактерицидна активність чотирьох антимікробних режимів проти десяти клінічних ізолятів S. рпеитопіае (п'ять з перехідною резистентністю до пеніциліну і п'ять високо резистентних) визначалася шляхом досліджень кінетики загибелі з використанням пеніциліну або цефтріаксону у комбінації з ванкоміцином або фосфоміцином. Десбіоллес (Desbiolles) й інші (2001р.) працювали над методом фракційного максимального ефекту для синергії in vitro між амоксиліном і цефтріаксоном і між ванкоміцин і цефтріаксоном проти Enterococcus faecalis і резистентних до пеніциліну Streptococcus рnеumоnіае. Вони повідомили результати оцінки нового методу випробувань in vitro і надали графічне представлення результатів дослідження потенційної ефективності комбінацій амоксиліну плюс цефтріаксон і цефтріаксону плюс ванкоміцин проти штамів Streptococcus рnеumоnіае, високо резистентних до пеніциліну й цефалоспоринів. Для лікування інфекції, викликаних штамами Streptococcus рnеumоnіае, високо резистентними до пеніциліну й цефалоспоринів, було запропоновано застосовувати будь-яку з цих комбінацій. Хюбнер (Huebner) й інші (2000р.) повідомили, що цефтріаксон або цефотаксим необхідно застосовувати у комбінації з ванкоміцином для лікування менінгіту доти, поки не буде усунений фактор резистентних до цефалоспоринів пневмококів. Рооз (Roos) (1999 p.) досліджував терапію бактеріального менінгіту, застосовуючи комбінацію цефалоспоринів і ванкоміцину третього покоління. Він запропонував, що початкова емпірична терапія позалікарняного бактеріального менінгіту повинна базуватися на можливості того, що ре 7 зистентні до пеніциліну пневмококи можуть бути етіологічними організмами і, відтак, повинна включати комбінацію цефалоспорину третього покоління (цефотаксиму або цефтріаксону) й ванкоміцину. Кпімо (Climo) й інші (1999р.) встановили, що комбінації ванкоміцину й бета-лактамів мають синергічну дію проти Staphylococci з пониженою чутливістю до ванкоміцину. Були зібрані докази синергізму між комбінаціями кількох антибактеріальних засобів, таких, як ванкоміцин і цефалоспорини, проти 59 ізолятів резистентних до метицілину стафілококів (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis та Staphylococcus haemolyticus). Вони дійшли висновку, що комбінація ванкоміцину і бета-лактамів з антистафілококовою активністю є ефективним режимом для лікування інфекцій, викликаних клінічними штамами стафілококів, які проявляють понижену чутливість до глікопептидів. У дослідженні антимікробної резистентності інвазивної пневмонії, викликаної стафілококами, проведеному у Словенії у 1993-1995pp., Чизман (Cizman) й інші (1997 р.) встановили, що усі резистентні до пеніциліну ізоляти (перехідна резистентність) були чутливі до цефотаксиму, цефтріаксону й ванкоміцину. Недоліки відомих рішень Однією з ознак наведених вище відомих рішень є те, що кожний лікарський засіб комбінації, застосовуваній при лікуваннях кількома антибактеріальними засобами, згадуваний у них, вводився індивідуально один за одним без конкретного або заданого співвідношення. Таке введення, а також супутнє введення, як згадується у випадку деяких із вищезазначених рішень, має низку недоліків, а саме: 1. Лікарські засоби, згадані як комбінації, застосовувані при лікуванні кількома антибактеріальними засобами, вводяться один після одного. 2. Ці лікарські засоби відсутні у вигляді попередньо змішаної комбінації як один лікарський засіб. 3. Існує складність, пов'язана з введенням лікарського засобу, оскільки необхідні більша кількість уколів, і час введення також довгий. 4. Час лікування подовжується приблизно до 14 днів у випадку індивідуального введення цих лікарських засобів і приблизно до 7 днів у випадку супутнього введення пропонованої композиції. 5. Більші витрати пацієнта через тривалішу госпіталізацію. 6. Вищий рівень невдач через неузгодженість дози. Наприклад, Казрагіс (Kazragis) і інші (1996р.) давали цефтріаксон у дозі 25мг/кг маси тіла, яку вводили кожні 12 годин, а ванкоміцин у дозі 30мг/кг маси тіла, яку вводили кожні 12 годин, на той час як Улла-Штина Салмінен (UllaStina Salminen) й інші давали дозу 2г цефтріаксону й 500мг ванкоміцину кожні 6 годин протягом 48 годин. 7. Через те, що у відомих рішеннях немає фіксованої дози з фіксованою періодичністю, дуже велика вірогідність розвинення резистентності. 91208 8 Індивідуальне введення компонентів цефтріаксону й ванкоміцину лікарських засобів, описане у відомих рішеннях, задовільно не вирішує проблему лікування з наступних причин: (a) Ці компоненти вводяться один після одного й індивідуально у різних дозах. (b) Ці компоненти вводяться або у рівних пропорціях, або їх відношення не визначене й не фіксоване. (c) Частота успіху такого лікування не на необхідному рівні. (d) У деяких випадках приймається пероральне застосування разом із парентеральним. (e) Супутнє введення слід здійснювати украй обережно, оскільки два індивідуальних компоненти хімічно не сумісні між собою. (f) Через несумісність індивідуальних компонентів необхідно вживати більше заходів обережності, скажімо, використання різних шприців для індивідуальних компонентів і розбіжність у часі введення двох лікарських засобів. Суттєвою умовою успішної антибактеріальної терапії є те, що лікарський засіб має досягти місця інфекції при концентраціях, близьких до мінімальних пригнічувальних концентрацій або вищих за них. Тому ці концентрації повинні підтримуватися протягом певного мінімального часу, як це досягається у пропонованій композиції. Відрізнення у спроможності різних антибактеріальних засобів досягти місця інфекції іноді мають більший вплив на визначення засобу для лікування, ніж відрізнення у притаманній цим засобам антибактеріальної активності. Парентеральне введення зазвичай є переважним способом доставки препаратів у невідкладних ситуаціях, а також використовується для лікування осіб із захворюваннями травного тракту або проблемами ковтання, а також осіб, які є неконтактними, непритомними або інакше нездатні або не бажають приймати пероральний лікарський засіб. Крім того, парентеральні шляхи введення у багатьох ситуаціях забезпечують численні переваги над пероральною доставкою для широкого розмаїття препаратів. Однією з переваг парентерального введення є те, що воно призводить до досягнення терапевтично ефективної концентрації препарату у сироватці крові за коротший час, ніж який можна досягти при пероральному введенні. Це призводить до швидшого початку терапевтичної дії і повнішої доставки до місця інфекції у порівнянні до інших шляхів введення, скажімо, пероральний, через слизові оболонки, через шкіру, ректальний і вагінальний шляхи. Це особливо стосується внутрішньовенної ін'єкції, якою препарат розміщується безпосередньо в судинному руслі. Тому цей винахід розроблений лише для парентерального введення. Крім того, парентеральне введення може призвести до більш прогнозованих концентрацій лікарського засобу у сироватці крові, оскільки усунені втрати у шлунково-кишковому тракті через метаболізм, частковий або повний розпад лікарського засобу, приставання до харчових продуктів й інші причини. Крім того, ефективне 9 застосування деяких антибактеріальних засобів потребує безперервного контрольованого введення, щоб досягти бажаного ефекту. Інший аспект теорії парентеральних лікарських засобів, який враховується дотепер, полягає у тому, що готові парентеральні лікарські форми перед введенням повинні, якщо є така можливість, перевірятися на предмет твердих часток/осадження. Хоча існуючі індивідуальні склади, якщо приготовані відповідно до рекомендованих інструкцій підприємствавиробника, мають задовільну чистоту, обов'язково треба додатково зменшити й мінімізувати утворення твердих часток / осаджень, які відбуваються у комбінованих фармацевтичних композиціях при відтворенні, як це здійснюється у відомих рішеннях. У наведених вище відомих рішеннях розкриті кілька застосовуваних композицій. Однак у медичній галузі ще й досі існує потреба у фармацевтичних композиціях, у яких використовуються кілька антибактеріальних засобів, а також у способах лікування й профілактики інфекційних станів із застосуванням таких композицій, які (a) забезпечують швидку доставку терапевтичного засобу (засобів) до місця інфекційного стану; (b) є безпечними й сумісними між собою; (c) можуть легко вводитися без спричинення будь-якої медичної шкоди; (d) забезпечують ефективне лікування пацієнта, госпіталізованого для лікування бактеріальних інфекцій й інших ускладнень, пов'язаних із не офтальмологічним інфекційним станом; (e) забезпечують ефективність проти широкого розмаїття інфекційних організмів; (f) уможливлюють введення меншої дози терапевтичного засобу, при цьому забезпечуючи ефективність; (g) уможливлюють введення більшої дози терапевтичного засобу без підсилення побічних ефектів; (h) забезпечують підвищення терапевтичного індексу активного засобу при одночасному зниженні його загальної токсичності й зменшенні ризику системних наслідків. Відповідно, цілями цього винаходу є описані нижче. Метою цього винаходу є створення фармацевтичних композицій, які є безпечними й ефективними проти широкого розмаїття інфекційних організмів, і створення композиції, яка застосовується для забезпечення ефективного лікування не офтальмологічних ін'єкційних станів, викликаних бактеріями, резистентними до багатьох лікарських засобів. Ще однією метою цього винаходу є створення способу лікування не офтальмологічних ін'єкційних станів, який забезпечує швидку терапевтичну доставку терапевтичного засобу (засобів) до місця інфекційного стану. Ще однією метою цього винаходу є створення фармацевтично ефективної дози для парентерального введення госпіталізованим пацієнтам 91208 10 з гострими або серйозними не офтальмологічними інфекціями. Ще однією метою цього винаходу є створення лікарських форм, які уможливлюються ефективне лікування без підсилення побічних ефектів. Ще однією метою цього винаходу є створення способу приготування пропонованих фармацевтичних композицій. Ще однією метою цього винаходу є створення хімічно сумісного стійкої композиції, яку легко вводити. Описується фармацевтична композиція, призначена для здолання бактерій, резистентних до багатьох лікарських засобів, які викликають не офтальмологічні інфекційні стани. Розкриваються композиції, які містять глікопептиди, зокрема, ванкоміцин, і цефалоспорини, зокрема, цефтріаксон. Зокрема, розкривається фармацевтична композиція, яка далі містить наповнювач, такий, як засіб CVMC, у вигляді сухого порошку, призначеного для відтворення перед ін'єкцією відповідним розчинником. Встановлено, що пропоновані фармацевтичні композиції зазвичай підвищують стійкість до осадження в розчинах, призначених для парентерального введення. Наводяться також відомості про лікарські форми, які зберігаються у герметично закритій тарі й перед застосуванням підлягають відтворенню. Крім того, пропонується спосіб приготування цих композицій, а також спосіб лікування особи, яка має офтальмологічні інфекційні стани, викликані бактеріями, резистентними до багатьох лікарських засобів. Терміни й визначення Нижче наводяться визначення деяких термінів, які вживаються у цьому описі. "Не офтальмологічний інфекційний стан" - не пов'язана з новоутвореннями (не неопластична) хвороба, порушення або стан тканини тіла, органу або системи, інших, ніж око або його частина, що опосередковані патогенними бактеріями або інакше реагують на лікування антибактеріальними засобами, такими, як глікопептиди й цефалоспорини. "Доза-концентрат" - розчин фармацевтичної композиції. Доза-концентрат може зберігатися у тарі, де вона утворена додаванням до фармацевтичної композиції відповідного розчинника або розріджувача. Для введення ссавцю дозаконцентрат зазвичай у подальшому розводиться до концентрації стандартної дози. Увесь об'єм дози-концентрату або її аліквоти можна використовувати для приготування стандартної дози (доз) для лікування пропонованим способом. "Антибактеріально ефективна кількість" - кількість обох антибактеріальних засобів, яка при введенні пропонованим способом достатня, щоб купірувати, полегшити, попередити один або кілька симптомів інфекційного стану або відстрочити їх початок або зменшити кількість та/або активність причинного організму. "Лікування" - парентеральне введення особі, яка має клінічні ознаки не офтальмологічного 11 інфекційного стану або перебуває під ризиком розвинення такого інфекційного стану. "Парентеральне введення" - спосіб ін'єкції або вливання композиції у вени, який є лише внутрішньовенний. Наприклад, введенням може бути тривале вливання. Для здійснення зазначеного введення можна використовувати будь-який відомий пристрій, призначений для парентерального вливання лікарського засобу. У цьому описі термін "парентеральне введення" не включає введення лише у поверхню шкіри, наприклад, місцеве або черезшкірне введення. У пропонованому способі обидва антибактеріальні засоби вводяться парентерально. Переважним шляхом парентерального введення є лише внутрішньовенний. Даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції, які містять два антибактеріальних засоби, обидва з яких діють як активні інгредієнти, для здолання не офтальмологічних інфекційних станів, причому ці композиції відповідають разовій уніфікованій (стандартній) / багаторазовій дозі. Крім того, розкривається спосіб лікування не офтальмологічних інфекційних станів із застосуванням цих композицій. Композиції та спосіб лікування, описані у цьому винаході, застосовуються проти бактерій, резистентних до багатьох лікарських засобів, таких, як резистентні до метициліну бактерії Staphylococcus aureus (MRSA). Винахід також забезпечує спосіб приготування цих композицій. Крім того, пропонуються лікарські форми, які зберігаються у герметично закритій тарі. Нижче докладно описуються різні варіанти здійснення цього винаходу. За переважним варіантом здійснення цього винаходу пропонується в основному композиція, яку можна парентерально вводити для боротьби з бактеріями, резистентними до багатьох лікарських засобів, який містить: a. антибактеріально ефективні кількості першого антибактеріального засобу, такого, як глікопептид, причому цим глікопептидом є ванкоміцин або його фармацевтично прийнятна сіль, така, як гідрохлорид ванкоміцину; b. антибактеріально ефективні кількості другого антибактеріального засобу, такого, як цефалоспорин, причому цим цефалоспорином є цефтріаксон або його фармацевтично прийнятна сіль, така, як цефтріаксон натрію. Переважними антибактеріальними засобами, прийнятними для пропонованого застосування, є бета-лактами й глікопептиди, але без обмеження лише бета-лактамовими антибактеріальними засобами, такими, як натуральні й штучні засоби типу пеніциліну, включаючи пенам-пеніциліни (такі, як бензилпеніцилін, феноксиметилпеніцилін, коксацилін, нафцилін, метицилін, оксацилін, амоксицилін, темоцилін, тикарцилін тощо), стійкі до пеніцилінази пеніциліни, ациламіно- й карбоксипеніциліни (такі, як піперацилін, азлоцилін, мезлоцилін, карбеніцилін, темоцилін, тикарцилін тощо), і пеніциліни ширшого спектру (такі, як стрептоміцин, неоміцин, фраміцетин, гентаміцин, апраміцин, амікацин, спектіноміцин, амоксицилін 91208 12 тощо), цефалоспорини (такі, як цефтріаксон, цефепім, цефтазидим, цефотаксим, цефуроксим і цефаклор) і глікопептиди (такі, як ванкоміцин, авопарцин, рамопланін, тейпланін і даптоміцин тощо). Антибактеріальні засоби вводяться одночасно або послідовно у будь-якому порядку. Фармацевтична композиція відповідно до переважного варіанту здійснення винаходу представляє собою стерильний порошок, у якому зазначене задане масове відношення зазначеного першого антибактеріального засобу до зазначеного другого антибактеріального засобу знаходиться у межах приблизно 1:4 - 4:1 відповідно, переважно, 1:3 3:1 відповідно, переважніше, у межах приблизно 1:2 - 2:1 відповідно, який можна відтворити доданням сумісного відтворювального розріджувача перед парентеральним введенням, яке відповідає разовій стандартній/багаторазовій дозі. Гідрохлорид ванкоміцину - це найпереважніша форма ванкоміцину у пропонованих композиціях. Переважним джерелом ванкоміцину для використання при приготуванні композицій за даним винаходом є вільна кислота ванкоміцину, утворювана ростом певного штаму Amycolatopsis orientalis (Nocardia orientalis, Streptomyces orientalis) або будь-якими іншими засобами. Під час процесу приготування композиції ця вільна кислота може перетворюватися на гідрохлорид. Гідрохлорид ванкоміцину - це (Sa)(3S,6R,1R,22R, 23S,26S,36R,38аR)-44- {[2-О-(3аміно-2,3,6-тридеокси-3-С-метил-α-L-лiксoгексапіранозил)-β-D-глюкопіранозил]окси}-3(карбамоїлметил)-10,19-дихлор2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38атетрадекагідро-7,22,28,30,32-пентагідрокси-6[(2R)-4-метил-2-(метиламіно)валерамідо]2,5,24,38,39-пентаоксо-22H-8,11:18,21-діетоно23,36-(імінометано)-13,16:31,35-диметено1Н,16Н-[1,6,9]оксадіазоциклогексадецино [4,5m][10,2,16]-бензоксадіазациклотетракозин-26карбонової кислоти моногідрохлорид з хімічною формулою С66Н75Сl2N9О24 НСl і молекулярною масою 1485,7. Цефтріаксон натрію - це найпереважніша форма цефтріаксону у композиціях за даним винаходом. Переважним джерелом цефтріаксону для використання при приготуванні пропонованих композицій є вільна кислота цефтріаксону. Під час процесу приготування композиції ця вільна кислота може перетворюватися на натрієву сіль. Цефтріаксон натрію - це двонатрієва сіль (Z)-7-[2(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксиіміноацетамідо]-3[(2,5-дигідро-6-гідрокси-2-метил-5-оксо-1,2,4тріазин-3-іл)тіометил]-3-цефем-4-карбонової кислоти, полуторний гідрат з хімічною формулою C18H16N8Na2O7S3 3,5Н2O і молекулярною масою 661,6. Встановлено, що додання хімічного векторного засобу і його відповідної солі до пропонованої композиції у вигляді сухого порошку перетворює цю композицію на стійку після відтворення. У ще одному варіанті здійснення винаходу композиція за цим переважним варіантом здійснення містить також стабілізуючий засіб, такий, як біка 13 рбонат натрію або L-аргінін, причому маса стабілізуючого засобу знаходиться у межах приблизно 35-75% спільної маси зазначеного першого антибактеріального засобу й зазначеного другого антибактеріального засобу. Фармацевтична композиція за даним винаходом представлена також у відтвореній формі разом зі стерильним розчинником-носієм з наповнювачем або нейтралізуючим засобом або без нього. Лікарська форма пропонованої композиції є парентеральною. Уся зазначена доза вводиться пацієнту переважно двічі на день через кожні 12 годин залежно від стану пацієнта й важкості інфекції. Антибактеріальні засобу можуть бути присутніми у композиції як частки лікарського засобу, порошки, гранули, наночастки, мікрочастки, мікросфери, у ліофілізованій формі тощо. Прийнятним носієм-розчинником, згадуваним у винаході, переважно є водний носій-розчинник. Фармацевтично прийнятним носієм, згадуваним у винаході, є такий, який не справляє неприпустиму шкідливу або токсичну дію на пацієнта при введенні як компонент композиції шляхом парентерального введення у необхідній кількості. Жоден інгредієнт наповнювача цього носія, використовуваний у цьому винаході, не реагує шкідливо з іншим наповнювачем або антибактеріальними засобами у цій композиції. У переважному варіанті здійснення антибіотична лікарська форма представляє собою лікарську форму для введення двічі на день, причому призначена для введення антибіотична лікарська форма представляє собою дозу-концентрат, яка відповідає разовій стандартній / багаторазовій дозі і яку перед введенням розводять у відповідних розчинах для вливання, наприклад, стерильний прийнятний розчинник, 0,98%-ний хлорид натрію, 5%-ний ін'єкційний розчин декстрози. У переважному режимі лікарську форму вводять двічі через дванадцять годин. Пропонований інгібітор утворення твердих часток/осадження включає етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК) або її солі, стабілізуючий засіб, такий, як бікарбонат натрію, буфер або хімічний вектор. Переважно, описані у цьому винаході фармацевтичні склади мають ефективну кількість інгібітору утворення твердих часток / осадження у межах приблизно 10-40% загальної маси комбінованої готової лікарської форми у вигляді хімічного вектора. В іншому варіанті здійснення цього винаходу композиція містить терапевтично ефективну кількість ванкоміцину або його фармацевтично прийнятної солі, такої, як гідрохлорид ванкоміцину, причому зазначений перший антибактеріальний засіб (гідрохлорид ванкоміцину) присутній у зазначеній композиції у концентрації у межах приблизно 1-100мг/мл, переважно, у межах приблизно 5-75мг/мл, переважніше, у межах приблизно 1050мг/мл, і цефтріаксон або його фармацевтично прийнятну сіль, таку, як цефтріаксон натрію, причому зазначений другий антибактеріальний засіб (цефтріаксон натрію) присутній у зазначеному 91208 14 композиції у концентрації у межах приблизно 1200мг/мл, переважно, у межах приблизно 5150мг/мл, переважніше, у межах приблизно 10100мг/мл, разом з ефективною кількістю інгібітору утворення твердих часток/осадження у вигляді прийнятного хімічного вектора, який відтворюється шляхом додавання стерильного розчинникносія. рН цього варіанту здійснення може підтримуватися у межах приблизно 7,0-9,0. Винахідники встановили, що ця композиція переважно долає резистентність бактерій, з якою стикаються при монотерапії, описаній у відомих рішеннях. Вони відкрили, що глікопептидний компонент пропонованої композиції забезпечує бактерицидну дію проти багатьох грампозитивних бактерій, а елементи цефалоспоринів проявляють високу ступінь стійкості у присутності беталактамаз як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій. Пропонується також новий спосіб лікування не офтальмологічних інфекційних станів. У цьому способі пацієнту шляхом парентерального введення вводять композицію, описану в переважному варіанті здійснення, у комбінованому терапевтичному засобі за допомогою відповідного носія-розчинника. Описаний комбінований терапевтичний засіб вводять пацієнту, який має клінічні ознаки інфекційного стану. Парентеральні способи введення представляють собою важливий варіант доставки терапевтичних засобів, особливо у випадку ванкоміцину, який погано абсорбується, якщо його вводять перорально, і резистентність бактерій до якого у шлунковокишковому тракті має тенденцію до розвинення. Цефтріаксон також ефективно вводять внутрішньовенним шляхом. Комбінована терапія відноситься до режиму лікування, при якому ці два антибактеріальні засоби вводять таким чином, щоб забезпечити сприятливий ефект від спільної дії цих антибактеріальних засобів. Таке сприятливий ефект може включати серед іншого фармакокінетичну або фармакодинамічну спільну дію цих антибактеріальних засобів. Комбінована терапія, наприклад, призводить до зменшення дози одного або обох засобів, яка б зазвичай вводилася під час монотерапії, описаної у відомих рішеннях, таким чином зменшуючи ризик або частоту несприятливих ефектів, пов'язаних із більшими дозами. Альтернативно, комбінована терапія призводить й до підвищеного терапевтичного ефекту при нормальній дозі кожного засобу при монотерапії. Крім того, комбінована терапія робить терапевтичний ефект максимальним. Комбінована терапія, описана у цьому винаході, не охоплює введення двох або більше терапевтичних засобів як частина окремих режимів монотерапії, які випадково або довільно призводять до наступного або одночасного лікування. Винахідники встановили також, що при внутрішньовенному введенні пропонована комбінована терапія забезпечує варіанти сильнішого лікування у порівнянні до введення будь-якого одного антибактеріального засобу. Пропонована комбінована терапія забезпечує ефективне ліку 15 вання інфекційного стану і скорочує час, необхідний для усунення інфекційного стану, викликаного бактеріями, особливо видами, резистентними до багатьох лікарських засобів, такими, як MRSA й Staphylococcus species. Винахідники встановили, що спосіб лікування, розкритий у цьому винаході, також знижує ризик розвинення таких інфекційних станів. Тому описану у цьому винаході комбіновану терапію можна вводити до хірургії або прийому у стаціонар або після цього, щоб попередити або зменшити ризик розвинення у пацієнта інфекції, викликаної, головним чином, MRSA й Staphylococcus species. В іншому варіанті здійснення винаходу застосовувані антибактеріальні засоби включають будь-які такі засоби, які ефективні при лікуванні та/або профілактиці інфекційного стану та/або пов'язаних із ними ускладнень. Активні інгредієнти, які використовуються у пропонованих композиціях, включають будь-які з антибактеріальних засобів, згаданих вище, або їх фармацевтично прийнятні таутомери, стереоізомери, енантіомери, солі, гідрати, дигідрати й проліки і не обмежуються будь-якою однією формою лікарського засобу. Винахідники встановили, що комбінована терапія, описана у цьому винаході, забезпечує безпечне, ефективне лікування інфекційного компоненту не офтальмологічних інфекційних станів, таких, як менінгіт, сепсис, тиф, абдомінальні інфекції (перитоніт, інфекції жовчних шляхів і шлунково-кишкового тракту), інфекції кісток, суглобів, м'яких тканин і ран, інфекції у пацієнтів з ослабленими захисними механізмами, інфекції ниркового й сечового тракту, інфекції дихального такту, особливо пневмонія та інфекції вуха, горла, носу, інфекції статевих органів, включаючи гонорею, інфекції нижнього відділу дихального тракту, інфекції шкіри й структури шкіри, стафілококовий ендокардит. Винахідники встановили також, що у цій комбінованій терапії обидва активні інгредієнти у присутності хімічного вектора діють синергічно для лікування ускладнень, пов'язаних із описаними вище станами. Пропонується стерильна комбінація фіксованої дози у вигляді дози-концентрату двох антибактеріальних засобів у антибактеріально ефективній кількості, призначена для лікування не офтальмологічних бактеріальних інфекцій у ссавців, яка після відтворення звичайно зменшує утворення твердих часток/осадження і є хімічно сумісною і стійкою. При приготуванні прийнятного носіярозчинника хелатуючий засіб амінокарбонової кислоти, наприклад, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТК), діетилентріамінпентаоцтова кислота (ДТПК), гідроксиетилендіамінтетраоцтова кислота (ГЕДТК), нітрилотриоцтова кислота (НТК), факультативно змішується з потрібною кількістю води для ін'єкцій і нейтралізується бікарбонатом натрію або L-аргініном або іншими прийнятними засобами, щоб довести концентрацію розчину до переважної концентрації у межах приблизно 10-100мг/мл, переважніше, у межах приблизно 20-90мг/мл, найпереважніше, у межах 91208 16 приблизно 40-80мг/мл або будь-яка комбінація або підкомбінація цих меж. В іншому варіанті здійснення цього винаходу фармацевтично ефективна разова/багаторазова доза зазначеної антибактеріальної комбінації у вигляді дози-концентрату, передбачається у герметично закритій повітронепроникній тарі, яка вибирається з групи, що складається з флакону, ампули, шприца, пакету, мішечку й автоматичного ін'єктора, причому зазначена тара має об'єм вільного простору над дозою-концентратом, достатній для введення відповідного об'єму підходящого розчинника, достатнього для утворення разової/багаторазової дози у вигляді відповідного відтвореного розчину зазначеної антибактеріальної комбінації. Об'єм вільного простору над дозоюконцентратом зайнятий асептично обмеженою інертним газом мікро-атмосферою, яка представляє собою практично один або кілька інертних газів, вибраних із групи, яка складається з інертних газів і азоту, переважно, азоту, причому об'єм газу азоту складає не більш, ніж 5% об'єму зазначеного вільного простору, й відношення зазначеного об'єму заповнення до зазначеного об'єму вільного простору є не менш, ніж 1:1. У цьому винаході антибактеріальна комбінація альтернативно передбачається у герметично закритій тарі, наприклад, у прозорому скляному флаконі, закритому відповідною галогенованою пробкою й ущільненням, який використовується після відтворення для внутрішньовенного введення для лікування не офтальмологічних бактеріальних інфекцій, викликаних бактеріями, резистентними до багатьох лікарських засобів. Відповідно до винаходу, спосіб виробництв фармацевтичної композиції як доза-концентрат у вигляді порошку, яка до відтворення міститься у герметично закритій тарі, включає наступні стадії: (a) стадію, на якій стерильно заливають/змішують два активні інгредієнти, причому першим активним інгредієнтом вибирають ванкоміцин або його фармацевтично прийнятну сіль, а другим активним інгредієнтом вибирають цефтріаксон або його фармацевтично прийнятну сіль, додають інгібітор утворення твердих часток/осадження, присутній у вигляді хімічного вектора, стерильне заливання / змішування продовжують протягом часу у межах приблизно 1-8 годин; (b) стадію, на якій асептично дозують стерильне наповнення/суміш стадії (а) для одержання необхідної дози у масовому відношенні зазначеного першого активного інгредієнта до зазначеного другого активного інгредієнта у межах приблизно 4:1 - 1:4 відповідно, переважно, приблизно 3:1 - 1:3 відповідно, переважніше, приблизно 2:1 1:2 відповідно і межами хімічного вектора 10-40% загальної маси змішаної/залитої композиції; і (c) стадію, на якій здійснюють асептичне закупорювання з попереднім і наступним заповненням інертним газом. Стерилізації пропонованого рідкого носіярозчинника можна досягти будь-яким відомим способом, який зберігає біологічну активність 17 композиції, наприклад, стерилізація фільтруванням, вологим жаром або гарячою парою. Стани, які можна лікувати та/або попереджати пропонованим способом включають серед інших порушення, викликані грампозитивними організмами, такими, як Staphylococcus, Micrococcus, Streptococcus, Enterococcus, Leuconostoc, Pediococcus, Stomatococcus, coryneform bacteria, Listeria, Erysipelothrix, Kurthia, Bacillus, Nocardia, Rhodococcus, Gordona, Actinomadura, Streptomyces, Mycobacterium, Golostridium, Peptostreptococcus, Propionlbacterium, Lactobacillus, Actinomyces тощо; грамнегативними організмами, такими, як Enterobacteriaceae, Escherichia, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Yersinla, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pseudomonas, Burkholderia, Stenotrophomonas, Ralstonia, Brevundimonas, Comamonas, Acidovorax, Acinetobacter, Achromobacter, Alcaligenes, Moraxella, Methylobacterium, Actinobacillus, Capnocytophaga, Eiknella, Kingella, Legionella, Neisseria, Branhamella, Haemophilus, Bordetella, Brucella, Pasteurella, Bartonella, Afipia, Francisella, Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium, Campylobacter, Arcobacter, Helicobacter, Leptospira, Leptonema, Chlamydia, Rickettsia, Coxiella, Ehrlichia тощо; й іншими інфекційними організмами, включаючи Тrероnеmа, спірохетів, Borrelia, Mycoplasma, Ureaplasma, облігатними міжклітинними бактеріями й анаеробними організмами/Bacteroides spp. (чутливими до жовчі)*, Clostridium spp. (виключаючи С. difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (інші), Gaffkia anaerobica (раніше Peptococcus), Peptostreptococcus spp. тощо. Інфекційні стани, для яких призначений пропонований спосіб включають серед інших бактеріальний менінгіт, інфекції м'яких тканин, інфекції дихальної системи, включаючи нижнього відділу дихального тракту, синусит, отоларингологічні інфекції, інфекції шлунково-кишкового тракту (такі, як гастроентерит, виразка, викликана бактеріями helicobacter pylori, бактеріальна діарея, бацилярнадизентерія, екстраінтестинальні (позакишкові) інфекції, кишковий ієрсиніоз, ентерит, термінальний ілеїт, виразкова хвороба, виразкова хвороба шлунку, атрофічний гастрит, мезадиніт, псевдоапендицит тощо); інфекцію, пов'язану з травмою шлунка; пієлонефрит; несерцеві легеневі інфекції (такі, як плевральна ефузія, перикардит, медіастиніт, обструкцію верхньої порожнистої вени тощо); шкірний нокардіоз (такий, як мадуромікоз (міцетома), лімфошкірні інфекції тощо), шкірні інфекції (такі, як імпетиго, бешиха, целюліт, виразки шкіри, вторинне шкірне залучення при поширеній хвороби тощо, синдром ошпареної шкіри); лепру, мікобактеріальний лімфаденіт, інфекції нирок, малакоплакію, пуерперальний (післяпологовий) сепсис, інфекції судинного русла (такі, як тифоїд тощо), сибірська виразка, чуми (такі, як бубонна чума, легенева чума, первинна й вторинна септицемічна чума тощо); скарлатину, ревматизм, холеру, хейверхільську (Haverhill) пропасницю, потомакську 91208 18 (Potomac) пропасницю, бруцельоз, хворобу Карріона (бартонельоз), окопну пропасницю, бацилярний епітеліодний ангіоматоз, лептоспіроз, хворобу Лайма, рикетсіоз, Q-пропасницю, людський моноцитотропний ерліхіоз, хворобу "кошачих подряпин" (хламидіоз, який виникає після кошачого укусу або подряпин), туляремію, псевдоінфекції, легіонельоз, внутрішньо лікарняні інфекції (такі, як фурункули, інфекції післяопераційних травм різних місць тощо), еризипелоїд, остеомієліт, простати, перитоніт, енцефаліт, цереброспінальні інфекції, інфекцію шунту цереброспінальної рідини, менінгоенцефаліт, інфекцію суглобів, інфекції простетичних суглобів, септичний артрит, міонекроз, echyma gangrenosum, холецистит, меліоїдоз (бактеріальний зооноз, хвороба Стентора), мастоїдит, епідидиміт, бурсит, інфекції comamonas testosteroni, мастит, церебрит, абсцеси (м'язів, сечостатевого тракту, центральної нервової системи, внутрішньо-шлункові, інтракраніальні тощо), інфекції репродуктивних органів (такі, як піхвові інфекції, лімфаденіт шийки матки, гонорея, уретрит, ендометрит, післяпологовий ендометрит, перигепатит, інфекції Chlamydia trachomatis, тазову запальну хворобу, ендоцервікальні інфекції, сальпінгіт, тазовий перитоніт, тубоваріальні абсцеси, шанкроїд (венерична виразка), амніоніт, хоріоамніоніт, трепонематоз тощо), інфекції у пацієнтів з ослабленими захисними механізмами. Експериментальні дані Нижче представлені експериментальні дані, які підтверджують ефективність пропонованих композицій і способів. Вони включають дані про мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК), випробування на чутливість бактерій, дані про стійкість і порівняну вартість. Результати представлені у таблицях 1, 2 і 3. Дані про мінімальну пригнічувальну концентрацію Дані про середню МПК з інформацією про ріст при різних концентраціях пропонованої комбінації цефтріаксону й ванкоміцину, одного цефтріаксону й одного ванкоміцину у таких бактерій, як чутливі до метициліну бактерії Staphylococcus aureus (MSSA), Enterococcus, S. pneumoniae, резистентних до пеніциліну Streptococcus pneumonias, MRSA. Застосовувана комбінація цефтріаксону й ванкоміцину виявилася успішною у пригніченні бактерій при нижчій концентрації, ніж будь-які солі поодинці, у широкого кола бактерій, як показано у наведеній нижче таблиці. Випробування на чутливість бактерій Випробування на чутливість бактерій було проведено для цефтріаксону й ванкоміцину, одного цефтріаксону й одного ванкоміцину на різних мікроорганізмах. Вибиралися різні концентрації, вказані у даних як найвища, висока, низька й найнижча. Розмір зон визначався у мм. Активність цефтріаксону й ванкоміцину найкраще помітна у Е. соlі, В. Subtillis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae й Enterococcus faecalis. Активність комбінації була вищою, ніж солі поодинці. Дані про стійкість 19 91208 Дослідження стійкості для пропонованої комбінації цефтріаксону й ванкоміцину проводилися протягом 6 місяців. Встановлено, що при приско 20 рених умовах готова лікарська форма стійка протягом 6 місяців. Таблиця 1 Дані про середню МПК Концентрація, мг/мл 128 64 32 16 8 4 2 1 0,5 0,25 0,125 Лікарський засіб Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Ванкоміцин Комбінація Цефтріаксон Занкоміцин комбінація Дефтріаксон Занкоміцин Сомбінація Дефтріаксон Ванкоміцин Сомбінація S. aureus (MRSA) Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Помічений ріст Без росту Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Enterococcus S. рnеumоnіае Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Помічений ріст 5ез росту Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Помічений ріст Помічений ріст Без росту Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Streptococcus рnеumоnіае Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Помічений ріст Без росту Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст S. aureus Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Без росту Помічений ріст Без росту Помічений ріст Помічений ріст Без росту Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст Помічений ріст 21 91208 22 Таблиця 11 Порівняння середньої вартості лікування при відомих рішеннях з вартістю лікування пропонованою комбінацією Відомі рішення Середній час госпіталізації 14 днів по 1000 рупій/день=14000 рупій Середня вартість ванкоміцину 1г по 750 рупій протягом 14 днів і ванкоміцину 2г по 115 рупій протягом 14 днів = 750 2 14=21500 рупій+115 2 14=3220 рупій Разом 24220 рупій Винахід Середній час госпіталізації 7днів по 1000 рупій/день=7000 рупій Середня вартість ванкоміцину + цефтріаксону 700 рупій протягом 7 днів=700 2 7=9 800 рупій Разом 9800 рупій Економія 1000 рупій за перебування у лікарні 14420 рупій вартість лікування Чиста економія для пацієнта за одне лікування = 21420 рупій Попри те, що наведений вище опис містить багато специфічностей, їх слід тлумачити не як обмеження об'єму винаходу, а навпаки, лише як пояснення на прикладах переважних варіантів здійснення винаходу. Можливі багато інших варіа Комп’ютерна верстка Т. Чепелева нтів. Відповідно, об'єм винаходу повинен визначатися не проілюстрованими варіантами здійснення, а доданою формулою винаходу та її юридичними еквівалентами. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601