Фармацевтична композиція, що містить естери етоногестрелу, та її застосування для контрацепції та гормонозамісної терапії (варіанти)

1. Масляна фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканоату, та/або етоногестрелу додеканоату. 2. Фармацевтична композиція за п.1, яка кількість естеру андрогену тривалої дії. додатково містить ефективну кількість естрогену. 4. Фармацевтична композиція за п. 2, в якій 8. Застосування за п. 7, де контрацептивно та/або терапевтично ефективним естером андрогену естером андрогену є MENT-ундеканоат. (11) яка 80703 контрацептивно та/або терапевтично ефективну 3. Фармацевтична композиція за п. 1, тривалої дії є MENT-ундеканоат. MENT UA 9. Застосування за п. 8, де контрацептивно та/або ундеканоату складає 50-400 мг, і контрацептивно (19) 5. Фармацевтична композиція за п. 4, де кількість MENT-ундеканоату складає 50-400 мг, а кількість терапевтично ефективна кількість етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу деканоату, та/або етоногестрелу додеканоату та/або терапевтично ефективна кількість складає 25-200 мг. етоногестрелу ундеканоату та/або етоногестрелу 6. Застосування етоногестрелу ундеканоату та/або деканоату та/або етоногестрелу деканоату, та/або етоногестрелу складає 25-200 мг. етоногестрелу додеканоату 3 80703 4 10. Застосування етоногестрелу ундеканоату або контрацепції жінок та/або ГЗТ жінок, причому етоногестрелу деканоату, або етоногестрелу медикамент також включає контрацептивно та/або додеканоату для отримання медикаменту для терапевтично ефективну кількість естрогену. Винахід стосується контрацепції (жінок та чоловіків), гормонозамісної терапії (ГЗТ) (жінок та чоловіків) та лікування/попередження гінекологічних розладів. Способи контрацепції для чоловіків та жінок важливі для всесвітнього репродуктивного здоров'я. Однак, поки відсутні ефективні та дієві способи контрацепції чоловіків. Контрацепція чоловіків націлена на пригнічення сперматогенезу пригніченням гонадотропін-лютеостимулюючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). Це призводить до виснаження внутрішньояєчкового тестостерону та призупинення сперматогенезу. Застосування прогестагену призводить до залежного від дози пригнічення гіпофізарних гонадотропінів, а в результаті зниження рівня тестостерону та оборотного інгібування сперматогенезу. Потрібен екзогенний андроген для компенсації зниженого рівня тестостерону. Таким чином, ГЗТ чоловіків можна здійснити заміною тестостерону екзогенним андрогеном, який є безпечнішим для простати ніж ендогенний тестостерон. Відоме застосування прогестогенів разом з андрогенами як контрацептивів для чоловіків [Guerin та Rollet (1988), International Journal of Andrology 11, 187-199]. Однак, застосування специфічних естерів етоногестрелу для контрацепції чоловіків та ГЗТ чоловіків не запропоновано. Крім того, відоме застосування прогестогенів разом з естрогенами для контрацепції жінок [М. Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Veriag, Stuttgart, 1986]. Прогестагени широко використовують для контрацепції жінок та у ГЗТ жінок. У контрацепції найбільш широко використовують комбіновані прогестаген-естрогенові пероральні контрацептиви. Застосування такої комбінації призводить до ряду наслідків: це блокує овуляцію, заважає фазовому розвитку ендометрію, що зменшує шанс успішної імплантації, та викликає такий ступінь в'язкості цервікального слизу, що це заважає проникненню сперми. Більшість таблеток тільки з прогестагеном (ТТП) націлені тільки на останній названий вплив. ГЗТ жінок спрямована при поповненні ендогенного естрогену на лікування жалоб до та після менопаузи (приливів, сухості піхви), та для попередження симптомів довготермінового дефіциту естрогенів. Останнє охоплює остеопороз, коронарно-артеріальну хворобу, урогенітальне нетримання, і також, можливо, хворобу Альцгеймера та колоректальний рак. Недолік довготермінового безальтернативного застосування естрогену пов'язаний з підвищенням проліферації ендометрію, що у свою чергу, підвищує ризик колоректального раку. З цієї причини прогестагени співзастосовують у довгостроковому режимі внаслідок їх здатності зменшувати профілеративну активність ендометріального епітелію та індукувати секреторну конверсію. Однак, застосування конкретних естерів етоногестрелу для контрацепції жінок, ГЗТ жінок та лікування/попередження гінекологічних розладів не запропоновано. Згідно з винаходом запропоновано естери етоногестрелу з довжиною жирного ланцюга С7С15, переважно С10-С12, які мають хороший фармакокінетичний профіль та надають можливість застосування одноразової дози прогестогену з тривалим часом дії. Згідно з винаходом запропоновано контрацептив для чоловіків та жінок та/або комплект ГЗТ, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість естеру етоногестрелу подовженої дії з довжиною жирного ланцюга С7-С15, переважно С10-С12. Крім того, запропоновано застосування цих естерів для лікування та попередження жіночих гінекологічних розладів, ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменструального синдрому та дисменореї. Фігури. Фіг.1 Хімічні структури етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоату, етоногестрел тридеканоату, та етоногестрел пентадеканоату. Фіг.2а Вплив однієї внутрішньом'язової ін'єкції етоногестрелу, етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату та етоногестрел ундеканоату на рівень етоногестрелу у плазмі інтактного самця кроля. Середні значення та стандартне відхилення для N=3). Фіг.2b Вплив однієї внутрішньом'язової ін'єкції етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоату, етоногестрел тридеканоату на рівень етоногестрелу у плазмі інтактного самця кроля. 5 80703 6 Середні значення та стандартне відхилення для як-то ендометріозу, менорагії, менометрорагії, N=3). передменструального синдрому та дисменореї. Фіг.3 Згідно з винаходом також запропоновано Хімічні структури MENT-ундеканоату, MENTспосіб контрацепції та/або ГЗТ, що полягає у буциклату, тестостерон гептаноату (тестостерон застосуванні до суб'єкту контрацептивно та/або енантату) та тестостерон ундеканоату. терапевтично ефективної кількості естеру Фіг.4 етоногестрелу подовженої дії з довжиною жирного Залежність від часу дії однієї ланцюга С7-С15, переважно С10-С12. внутрішньом'язової ін'єкції 20мг/кг MENTВ одному втіленні, контрацептивно та/або ундеканоату (MENT-U), MENT-буциклату (MENTтерапевтично ефективну кількість естеру B), тестостерон-гептаноату (тестостерон-енантату, андрогену подовженої дії, переважно MENTТЕ) та тестостерон-ундеканоату (TU) у ундеканоату, застосовують разом з естером кастрованих самців кроля на сироваточний MENT етоногестрелу. або тестостерон (Т). Результати - середні В іншому втіленні, контрацептивно та/або значення для N=3. терапевтично ефективну кількість естрогену Фіг.5 застосовують разом з естером етоногестрелу. Фармакокінетика тестостерон енантату, Згідно з винаходом запропоновано крім того тестостерон ундеканоату та тестостерон спосіб лікування та/або попередження жіночого буциклату після одної внутрішньом'язовової ін'єкції гінекологічного розладу, що полягає у застосуванні гіпогонадному чоловіку визначених доз на рівень до жінки терапевтично ефективної кількості естеру тестостерону у плазмі сироватки. Нормальний етоногестрелу подовженої дії з довжиною жирного рівень тестостерону у сироватці позначений ланцюга С7-С15, переважно С10-С12, ефективної пунктирною лінією. Наведено з [Е. Nieschlag та у лікуванні та/або попередженні розладу. Н.М. Behre. Testosterone Therapy. In: Andrology, У згаданих вище аспектах предмета винаходу, Male reproductive health and dysfunction, Терапія контрацептивно та/або терапевтично ефективна тестостероном, в: Андрологія, Репродуктивне кількість MENT-ундеканоату дорівнює 50-400мг, а здоров'я чоловіка та дисфункція., видано Е. контрацептивно та/або терапевтично ефективна Nieschlag та Н. М. Behre, Berlin, Heidelberg та New кількість естеру етоногестрелу дорівнює 25-200мг. York:Springer-Verlag, 1997, p.297-309]. У переважному втіленні, контрацептивно Згідно з винаходом запропоновано та/або терапевтично ефективна кількість MENTконтрацептив та/або комплект ГЗТ, що містить ундеканоату дорівнює 50-200мг, а контрацептивно контрацептивно та/або терапевтично ефективну та/або терапевтично ефективна кількість естеру кількість естеру етоногестрелу подовженої дії з етоногестрелу дорівнює 50-100мг. довжиною жирного ланцюга С7-С15, переважно В особливо кращому втіленні, контрацептивно С10-С12. та/або терапевтично ефективна кількість MENTВ одному втіленні комплект подалі містить ундеканоату дорівнює 100мг, а контрацептивно контрацептивно та/або терапевтично ефективну та/або терапевтично ефективна кількість естеру кількість естеру андрогену переважно MENTетоногестрелу дорівнює 50мг. ундеканоату. Естери прогестогену та тестостерону можна В іншому втіленні комплект подалі містить одержати розчиненням їх у придатній кількості контрацептивно та/або терапевтично ефективну масляного середовища, як-то арахісовій олії, кількість естрогену, як-то местранолу, олеїновій кислоті, касторовій олії, етил етинілестрадіолу, етинілестрадіолсульфонату, ундеканоаті, мигдальній олії, кунжутній олії, естрадіолу, естрадіолвалерату, естріолу, кокосовій олії, оливковій олії, соєвій олії, естріолсукцинату, хінестролу, естропіпату, (очищеній) тригліцеризованій, пропіленгліколевих естронсульфату натрію або еквілінсульфату естерах, етилолеаті та подібних, охоплюючи натрію. суміші масел. Розчинність естерів у вибраному Згідно з винаходом запропоновано крім того середовищі може відрізнятися, але повинна бути у застосування контрацептивно та/або терапевтично межах від 100 до 400мг. Кращими маслами є ефективної кількості естеру етоногестрелу арахісова олія або етил ундеканоат. подовженої дії з довжиною жирного ланцюга С7Звичайні добавки для рідин для ін'єкцій можна С15, переважно С10-СІ2, для отримання додавати до розчину, якщо потрібно. Придатні медикаменту для контрацепції та/або ГЗТ. добавки відомі фахівцям. Можливі добавки містять У одному втіленні естер етоногестрелу рідини, необхідні для! зниження в'язкості використовують разом із контрацептивно та/або композиції, тобто бензиловий спирт, терапевтично ефективною кількістю естеру бензилбензоат, бензил пропіонат, етилолеат або андрогену подовженої дії для отримання етилундеканоат. медикаменту для контрацепції чоловіків та/або Сполуки винаходу можна застосовувати, ГЗТ чоловіків. Естером андрогену подовженої діїє головним чином, за допомогою будь-якого переважно MENT-ундеканоат. придатного способу, відомого фахівцям. В іншому втіленні, естер етоногестрелу У разі перорального застосування використовують разом із контрацептивно та/або запропоновано тверду дозовану одиницю, як-то терапевтично ефективною кількістю естрогену для таблетка або капсула. Сполуки винаходу можна отримання медикаменту для контрацепції жінок формувати з фармацевтично прийнятним носієм, та/або ГЗТ жінок, та/або для лікування, та/або як-то описаним у [довіднику, Gennaro et al, попередження жіночого гінекологічного розладу, Remmington: Science та Practice of Pharmacy, (20th 7 80703 8 ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, дивись [Johnson, A.L., Steroids, 20,263 (1972)]; та 5) особливо Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)]. третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, Сполуки винаходу та фармацевтично прийнятний DMAP, CH2CI2, [Shafiee, A. et al, Steroids 41,349 носій можна пресувати у тверді дозовані одиниці, (1983)]. як-то пілюлі, таблетки, або виробляти як капсули Отримання (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1або супозиторії. За допомогою фармацевтично оксононіл)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он придатних рідин сполуки можна також (етоногестрел нонаноат) застосовувати як препарати для ін'єкцій у формі а) розчин нонанової кислоти (1,95г) у сухому розчинів, суспензій, емульсій, або як спрей, тобто толуолі (8мл) охолоджували до 0°С та очищали назальний спрей. Для створення дозованих ангідридом трифлуороцтової кислоти (2,6г). Після одиниць, наприклад, таблеток, запропоновано 30 хвилин перемішування додавали (17a)-13-етилзастосування звичайних добавок, як-то 17-гідрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20наповнювачів, барвників, полімерних зв'язуючи х, ін-3-он (етоногестрел, 2,0г) у сухому толуолі змащувачів, підсилювачів плинності, ковзних (15мл) та реакційну суміш перемішували 17 годин засобів та подібних. при кімнатній температурі. Реакційну суміш Узагалі, можна застосовувати будь-які промивали водою, насиченим водним розчином фармацевтично прийнятні добавки, які не гідрокарбонату натрію, водою та розчином солі. взаємодіють з активними сполуками. Сполуки Органічну фаз у висушували над сульфатом натрію винаходу можна також уводити в імплантат, та концентрували під зниженим тиском. Залишок вагінальне кільце, пластир, гель, та подібне. очищали хроматографією на колонці Придатні носії, з якими композиції можна (толуол/етилацетат 95:5). Продукт (2,08г) застосовувати, включають лактозу, крохмаль, розчиняли у етилацетаті (40мл), охолоджували до похідні целюлози та подібне, або їх суміші, 0°С та перемішували з водним гідроксидом натрію використані у придатних кількостях. (1М. 13мл) 2 години. Суміш екстрагували Доза та режим застосування сполук винаходу, етилацетатом; об'єднані органічні фази промивали або їх фармацевтичної композиції, залежатимуть льодяним водним гідроксидом натрію (1М), водою від терапевтичного ефекту, який треба досягти, та та розчином солі, висушували та концентрували змінюватимуться залежно від способу під зниженим тиском. Хроматографія на колонці застосування, віку та стану конкретного суб'єкта, дала (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1до якого застосовують медикамент, та/або оксононіл)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-ону конкретного контрацептива або режиму ГЗТ. (1,25г). 1Н-ЯМР (CDCI3): d 5,89 (m, 1Н), 5,08 (bs, Типовими дозованими кількостями є 0,001-5мг на 1Н), 4,85 (bs, 1Н), 2,82 (ddd, 1Н, J=14,8, 9,5 та кг ваги тіла. 6,3Гц), 2,73 (d, 1H, J=12,8Гц), 2,69-2,19 (m), 2,63 (s, Даний винахід подалі описано у наступному 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 прикладі, що ніяким способом не обмежує (t, 3H, J=7,5Гц), 0,88 (t, 3H, J=7,1Гц). Визначена заявлений винахід. маса [М+Н]+ 465,3358. Розрахована маса [М+Н]+ Приклади 465,3363. Приклад 1 - Кінетичні параметри естерів Способом, аналогічним описаному ви ще, етоногестрелу С7. С9. С10. С11. С12 та · С13 у одержані етоногестрел гептаноат, етоногестрел кролів деканоат, етоногестрел ундеканоат, етоногестрел Одержані та випробувані на кролях такі естери додеканоат, етоногестрел тридеканоат, та етоногестрелу: етоногестрел пентадеканоат: Етоногестрел гептаноат б) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1Етоногестрел нонаноат оксогептил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он Етоногестрел деканоат (етоногестрел гептаноат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d 5,89 Етоногестрел ундеканоат (m, 1H), 5,08 (bs, 1Н), 4,85 (bs, 1Н), 2,82 (ddd, 1Н, Етоногестрел додеканоат J=14,8, 9,5 та 6,3Гц), 2,73 (d, 1H, J=12,6Hz), 2,68Етоногестрел тридеканоат 2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,24 (m), Одержано також етоногестрел пентадеканоат 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J=7,5Гц), 0,89 (t, 3H, Фіг.1 показує хімічну стр уктур у ци х сполук. J=7,1Гц). Визначена маса [М+Н]+ 437,3027. Як посилання також уведено етоногестрел. Розрахована маса [М+Н]+ 437,3050. Отримання естерів етоногестрелу в) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1Загальну методологію отримання естерів із оксодецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он спиртів можна знайти, наприклад, у [Greene, T.W. (етоногестрел деканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d 5,89 et al, "Protective groups in organic synthesis", John (bs, 1H), 5,08 (bs, 1Н), 4,84 (bs, 1H), 2,82 (m, 1H), Wiley & Sons, NY, 1999 (третє видання)]. 2,73 (d, 1H, J=12,6Гц), 2,67-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), Отримання естерів із третинних спиртів (подібних 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, етоногестрелу) можна проводити кількома J=7,5Гц), 0,88 (t, 3H, J=7,1Гц). Визначена маса способами, наприклад: [М+Н]+ 479,3508. Розрахована маса [М+Н]+ 1) третинний спирт, карбонова кислота, 479,3519. ангідрид трифлуороцтової кислоти, [DE 1013284 г) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1(1956)]; 2) третинний спирт, хлорангідрид, піридин, оксоундецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3[Watson, T.G. et al, Steroids 41, 255 (1983)]; 3) он (етоногестрел ундеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d третинний спирт, хлорангідрид, [TIOEt, Shafiee, A. 5,89 (m, 1H), 5,08 (bs, 1Н), 4,85 (bs, 1Н), 2,82 (ddd, et al, Steroids 41, 349 (1983)], 4) третинний спирт, 1Н, J=14,8, 9,5 та 6,3Гц), 2,73 (d, 1H, J=12,6Гц), ангідрид карбонової кислоти, TsOH, бензол, 9 80703 10 2,68-2,18 (m), 2,63 (S, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 вихідний піковий рівень 9нмол/л після 8 днів. З (m), 1,06 (t, 3H, J=7,5Гц), 0,88 (t, 3H, J=7,1Гц). етоногестрел тридеканоатом вихідного рівня Визначена маса [М+Н]+ 493,3664. Розрахована етоногестрелу не спостерігали. маса [М+Н]+ 493,3676. На Фіг.2а та 2b можна бачити, що кращими естерами етоногестрелу є етоногестрел деканоат, д) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1етоногестрел ундеканоат, та етоногестрел оксододецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3додеканоат. он (етоногестрел додеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d Приклад 2 Кінетика двох MENT-естерів у 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, кролях 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Гц), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, Фармакокінетичний профіль MENT1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 ундеканоату та MENT-буциклату порівнювали з (t, 3H, J=7,5Гц), · 0,88 (t, 3H, J=7,1Гц). Визначена профілем тестостерон-енантату та тестостеронмаса [М+Н]+ 507,3829. Розрахована маса [M+H]+ ундеканоату. 507,3832. Фіг.3 показує хімічну структури цих естерів e) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1андрогену. оксотридецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3МЕНТ-ундеканоат був одержаний, по суті, як он (етоногестрел тридеканоат). 1Н-ЯМР (CDCI3): d описано у [WO 99/67271]. MENT-буциклат був 5,89 (bs, 1H), 5,08 (be, 1H), 4,85 (bs, 1H), 2,82 (m, одержаний, як описано в [WO 99/67270]. 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Гц), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, Тестостерон енантат та ундеканоат одержано від 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 комерційного постачальника Diosynth, Oss, (t, 3H, J=7,5Гц), 0,89 (t, 3H, J=7,1Гц). Визначена + + Netherlands. маса [М+Н] 521,4007. Розрахована маса [М+Н] Як показано у Фіг.4, як для MENT-ундеканоату, 521,3989. так і для MENT-буциклату, фармакокінетичний ж) (17a)-13-етил-11-метилен-17-[[(1профіль виділення MENT подібний профілю оксопентадецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20сполуки для порівняння, тестостерон-ундеканоату, ін-3-он (етоногестрел пентадеканоат). 1Н-ЯМР стосовно виділення тестостерону. Тестостерон(CDCI3): a 5,89 (bs, 1H), 5,08 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H), енантат має високий пік тестостерону через 2 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J=12,6Гц), 2,65-2,19 (m), доби після ін'єкції. 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15 (m, Таким чином, у кроля для обох MENT-естерів, 1H), 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz), 0,89 (t, 3H, J=7,1Гц). з одного боку, не спостерігають початкового Визначена маса [М+Н]+ 549,4278. Розрахована підвищення MENT, а з іншого боку спостерігають маса [М+Н]+ 549,4302. подовжене вивільнення MENT, що спонукає Фармакокінвтичні дослідження на кролях вважати це за більш оптимальну Для визначення фармакокінетичного профілю фармакокінетичну поведінку ніж у сучасного різних естерів етоногестрелу після стандарту тестостерон-енантату. парентерального застосування було вибрано У людей були одержані оптимальні модель внутрішньом'язового застосування замість фармакокінетичні параметри з тестостерон підшкірного стосовно кастрованих кролів Коротше, ундеканоатом: низьке початкове вивільнення та кролям було введено одноразово (доба 1) стійкі довготривалі рівні (Фіг.5). У людей зазначені естери етоногестрелу при 20мг/кг в припускають оптимальні фармакокінетичні арахісовій олії (концентрація - 40мг/мл). На добу 1, параметри для обох MENT-естерів, оскільки у 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, кролів . фармакокінетичний профіль двох MENT92, 106, 120 та 133 кров збирали з артерії вуха у естерів дуже подібний до профілю ' тестостеронпробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували ундеканоату (Фіг.4). (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -20°С. Кількість Приклад 3 Розчинність та в'язкість MENTвихідної сполуки (етоногестрелу) у ци х зразках ундеканоату та етоногестрел ундеканоату в різних визначали за допомогою РХ-МС МС. Нижня межа розчинниках цього нового дослідження дорівнює 0,5нмол/л, у Для визначення розчинності та в'язкості межах 0-250нмол/л одержана лінійна MENT-ундеканоату та етоногестрел ундеканоату, характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998. використані чотири різних розчинники: Як наведено на Фіг.2а, етоногестрел у - етилундеканоат результаті має дуже високі пікові рівні (200нмол/л), - етилундеканоат + 50% бензилбензоату які спадають за 28 днів до рівнів етоногестрелу - арахісова олія нижче 1нмол/л. Етоногестрел гептаноат також дає арахісова олія + 50% бензилбензоату підвищення до високих вихідних пікових рівнів Із застосуванням цих розчинників, були етоногестрелу (120нмол/л). Етоногестрел одержані наступні розчини: нонаноат дає нижчий піковий рівень та подовжену 100мг/мл етоногестрел ундеканоату в різних тривалість рівня сироватки етоногестрелу вище розчинниках 1нмол/л. Якщо порівняти з іншими двома 50мг/мл етоногестрел ундеканоату в різних естерами на Фіг.2а, етоногестрел ундеканоат дає розчинниках найбільш оптимальний баланс між вихідним 200мг/мл MENT-ундеканоату в різних піковим рівнем сироватки (максимум 13нмол/л розчинниках після семи днів) та тривалістю дії (більше ніж 92 100мг/мл MENT-ундеканоату в різних днів - вище 1нмол/л). розчинниках Як наведено у Фіг.2b, етоногестрел деканоат 50мг/мл етоногестрел ундеканоату + 100мг/мл дає вихідний піковий рівень 24нмол/л після 5 днів MENT-ундеканоату в різних розчинниках в той, час як етоногестрел додеканоат дає 11 80703 12 Два об'єднані розчинники були одержані розчинниках. При кімнатній температурі, коли додаванням 50 грамів етилундеканоату або 50мг/мл етоногестрел-ундеканоату та 100мг/мл арахісової олії до 50 грамів бензилбензоату. MENT-ундеканоату розчиняють в усі х чотирьох Розчин етилундеканоату + 50% бензилбензоату розчинниках, осад не утворюється. фільтрували через фільтр Durapore 0,22мкм для В'язкість етилундеканоату та етилундеканоату одержання чистого безбарвного розчину. Розчин + 50% бензилбензоату була значно нижчою ніж арахісової олії + 50% бензилбензоату не в'язкість арахісової олії та арахісової олії + 50% фільтрували. бензилбензоату. В'язкість потрібної композиції Розчинність сполук у розчинниках було 50мг/мл етоногестрел ундеканоату + 100мг/мл визначено візуально. В'язкість визначали, MENT-ундеканоату у чо тирьох різних розчинниках використовуючи модель Блукфельда DV-III. була найнижчою (4сП) для розчину Густину розчинів визначали, використовуючи етилундеканоату, далі для розчину вимірювач густини Mettler Toledo DA-100M. етилундеканоату + 50% бензилбензоату (7сП) та арахісової олії + 50% бензилбензоату (39сП). В'язкість розчину в арахісовій олії була значно Таблиця 1 вищою ніж в'язкість інших розчинів (100сП). Вигляд, в'язкість та густинаПриклад 4 - Фармакологічна дія естеру розчинників етоногестрелу на чоловіків Фармакологічну дію естеру етоногестрелу на В'язкість оцінювали по чоловіків Розчинник Вигляд Густина пригніченню активності ендогенного тестостерону Етилундеканоат Прозорий безбарвний розчин 2,6 0,861 у кролів, розчин Етилундеканоат + 50% бензилбензоат Прозорий безбарвнийяк описано [Wu,F.C., Balasubramanian.R., 3,9 0,975 Mulders,!. Μ. та Coelingh-Bennink H.J., Oral Арахісова олія Прозорий жовтуватий розчин 64,1 0,913 progestogen combined with testosterone as a Арахісова олія + 50% бензилбензоат Прозорий жовтуватий розчин 22,9 1,007 potential male contraceptive: additive effects between Бензилбензоат Прозорий жовтуватий розчин 8,5 1,117 desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular Розчини етилундеканоату, етилундеканоату + axis, and lipid metabolism, J.CIin.Endocrinol.Metab 50% бензилбензоату та арахісової олії + 50% 84 (1):112-122, 1999]. Коротше, дію однієї бензилбензоату не треба нагрівати. Щоб підшкірно/внутрішньом'язової ін'єкції різних естерів розчинити 200мг/мл MENT-ундеканоату у етоногестрелу на сироватку тестостерону зрілих арахісовій олії, необхідне нагрівання приблизно до самців кролів відстежують на 7 добу. 50°С. Приклад 5 - Фармакологічна дія естеру Були випробувані концентрації 100мг/мл етоногестрелу на жінок Фармакологічну дію етоногестрел ундеканоату, 200мг/мл MENTестерів етоногестрелу на жінок тестовано ундеканоату та 50мг/мл етоногестрел ундеканоату класичним тестом Клауберга. Коротше, молодих + 100мг/мл MENT-ундеканоату у різних самок кролів, яким протягом 8 діб давали розчинниках. Результати підсумовані у таблиці 2. естрадіол, лікували одноразово підшкірною/внутрішньом'язовою ін'єкцією різних Таблиця 2 естерів етоногестрелу (після полудня 8 доби). Розтин виконували після полудня на 13 добу та Вигляд, в'язкість та густина кінцевих розчинів оцінювали прогестагенову активність на маточних зрізах згідно з [McPhail el al, The Assay of progestin Етоногестрел MENTВ'язкість Густина (Визначення прогестину), J. of Ph ysiology, 1934, Розчинник Вигляд ундеканоат ундеканоат 83:145-156]. (сП) (г/мл) (мг/мл) (мг/мл) 50 Прозорий безбарвний розчин 3,2 0,870 Етилундеканоат 100 Прозорий безбарвний розчин 4,0 0,879 50 100 Прозорий безбарвний розчин 4,4 0,886 50 Прозорий безбарвний розчин 4,7 0,978 Етилундеканоат+ 50% Прозорий безбарвний розчин 6,1 0,979 бензил бензоату 50 100 Прозорий безбарвний розчин 7,0 0,979 50 Прозорий жовтуватий розчин 76,6 0,919 Арахісова олія 100 Прозорий жовтуватий розчин 97,2 0,924 50 100 Прозорий жовтуватий розчин 99,7 0,935 50 Прозорий жовтуватий розчин 28,1 1,006 Арахісова олія + 50% 100 Прозорий жовтуватий розчин 35,0 1,009 50 100 Прозорий жовтуватий розчин 39,1 1,008 Комбінація етоногестрел-ундеканоату з MENTундеканоатом розчиняється (візуально) при потрібній концентрації 50мг/мл етоногестрелундеканоату та 100мг/мл MENT-ундеканоату в усіх чотирьох випробуваних розчинниках. Як етоногестрел-ундеканоат, так і MENT-ундеканоат можуть розчинятися при двократних потрібних концентраціях в усі х чотирьох випробуваних 13 80703 14 15 80703 16