Фармацевтична композиція для лікування захворювань урогенітальних органів

1. Фармацевтична композиція для лікування захворювань урогенітальних органів у дозованій формі, що виконана у вигляді супозиторія, що містить естріол і супозиторну основу, яка відрізняється тим, що вона додатково містить декспантенол, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: естріол 0,0033-0,067 декспантенол 0,33-6,67 супозиторна основа до 100. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як супозиторну основу вона містить або жир твердий, або поліетиленоксид. Винахід належить до медицини і стосується створення фармацевтичної композиції для лікування захворювань урогенітальних органів у жінок. У кожної другої жінки перехідного віку якість життя значно порушується через урогенітальні розлади, які проявляються у віці після 50 років внаслідок вікового зниження функції яєчників, що призводить до гормональних змін. Крім вікового зниження функції яєчників гормональні зміни виникають у жінок через передчасне виснаження яєчників, хірургічної менопаузи та клімакс, викликаний хіміотерапією або променевою терапією. Якщо в репродуктивному віці піхвова флора у жінок має досить виражені ферментативну, вітаміноутворюючу, імуностимулюючу та інші функції, необхідні для нормального функціонування екосистеми та її захисної дії, то, починаючи з періоду постменопаузи, при зниженні вироблення естрогенів, ці захисні властивості втрачаються, слизова оболонка піхви стоншується, легко укривається виразками з наступним інфікуванням не тільки патогенними, але і умовно-патогенними мікроор ганізмами. По мірі прогресування дефіциту естрогенів, наростають і атрофічні зміни. Лікування урогенітальних розладів і поліпшення якості життя жінок неможливо без застосування замісної гормональної терапії, що впливає на внутрішнє середовище піхви та відіграє важливу роль у лікуванні нетримання сечі, вагінальної та сечової інфекції. З рівня техніки відомі композиції для замісної гормонотерапії, що містять естріол - жіночий статевий гормон, що належить до класу естрогенів. Так, наприклад, відома фармацевтична композиція для часткового зняття патологічних станів у жінок з постклімактеричним синдромом [заявка РФ № 2006100031]. Композиція виконана в лікарській формі для перорального або парентерального введення і включає амінокислоти, аскорбінову кислоту, магній, екстракт зеленого чаю, Nацетилцистеїн, селен, мідь, марганець і додатково містить естрогенну сполуку, зокрема естріол. Відомі також вагінальні супозиторії для лікування імперативного нетримання сечовипускання, (19) UA (11) 95741 (13) (21) a201010120 (22) 16.08.2010 (24) 25.08.2011 (46) 25.08.2011, Бюл.№ 16, 2011 р. (72) РУДЬКО АЛЄКСАНДР ІОСІФОВІЧ, RU, СОЛНЦЕВА АЛЛА ВАЛЄРЬЄВНА, RU, УСОЄВА ЛІДІЯ АЛЄКСЄЄВНА, RU, МОРУГІНА ЛЮДМІЛА ВАЛЄНТІНОВНА, RU (73) ОТКРИТОЄ АКЦІОНЄРНОЄ ОБЩЄСТВО "НІЖЄГОРОДСКІЙ ХІМІКО-ФАРМАЦЕВТІЧЄСКІЙ ЗАВОД", RU (56) RU 2006100031 A, 20.07.2007 RU 2241442 C1, 10.12.2004 RU 2375064 C1, 10.12.2009 UA 41100, 15.08.2001 C2 1 3 що містять оксибутинін, естріол і ліпофільну супозиторну основу [патент РФ №2241442]. Однак відомі засоби не мають достатньої регенеруючої дії. Найбільш близьким до заявленої композиції за технічною суттю і результатом, що досягається, є препарат "Овестин"® [«Лекарственные препараты в России», справочник Видаль, изд. 10. - М., "Астрафармсервис», 2004, С. Б-672], вибраний як прототип. Даний препарат призначається для лікування захворювань урогенітальних органів, обумовлених нестачею естрогенів в організмі жінки, і виготовлений у вигляді різних лікарських форм, зокрема у вигляді супозиторіїв. Діючою речовиною в даній композиції є естріол. Естріол має короткий період перебування в ядрі клітини (1-4 години) і має низьку біологічну активність серед природних естрогенів, що визначає його властивість як препарату локальної дії. Локальна дія дозволяє естріолу зв'язуватися з рецепторами нижнього відділу статевих шляхів значно швидше, ніж з рецепторами матки, завдяки чому не викликає проліферації ендометрію, що надзвичайно важливо для хворих у періоді постменопаузи. Даний препарат відновлює вагінальний епітелій, сприяє нормалізації рН середовища та мікрофлори у піхві, тим самим підвищуючи опір епітелію піхви до інфекційних і запальних процесів. Препарат "Овестин"® випускається у вигляді таблеток, кремів, мазей, свічок. Однак відома композиція має недостатню регенеруючу дію, а також не знімає симптомів болючих відчуттів, пов'язаних з менопаузою, зокрема печіння та свербежу, що не дозволяє застосовувати її жінкам, які страждають на запальні захворювання на фоні гормональної недостатності. Задачею, вирішуваним пропонованим винаходом, є створення ефективної фармацевтичної композиції для лікування захворювань урогенітальних органів у жінок, обумовлених нестачею естрогену, що має регенеруючу дію і знімає симптоми болючих відчуттів, зокрема печіння та свербіж. Технічний результат від використання пропонованого винаходу полягає у підвищенні терапевтичної ефективності композиції, що заявляється, за рахунок її додаткового регенеруючої дії і здатності до зняття болючих відчуттів. Зазначений технічний результат досягається пропонованою фармацевтичною композицією, виконаною у вигляді супозиторія, яка містить естріол і супозиторну основу, відповідно до винаходу вона додатково містить декспантенол при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: естріол 0,0033-0,067 декспантенол 0,33-6,67 супозиторна основа до 100. У кращому варіанті як супозиторну основу вона містить або жир твердий, або поліетиленоксид. Запропонована композиція є ефективною для лікування захворювань урогенітальних органів у жінок, обумовлених нестачею естрогену та атрофією слизових оболонок піхви, має регенеруючу дію та знімає симптоми болючих відчуттів, зокрема 95741 4 печіння та свербіж, пов'язані із сухістю та стоншенням слизових оболонок піхви. Фармакологічна дія декспантенолу обумовлена його репаративними діями, здатними стимулювати відновлення тканин і загоєння мікротріщин, що з'явилися в результаті атрофії та стоншення слизової оболонки, пов'язаних з дефіцитом естрогенів. Фармацевтичні основи, що дозволяють виконати пропоновану композицію у вигляді супозиторія, забезпечують вагінально високу терапевтичну ефективність і високі якісні показники - збільшення терміну їхнього зберігання, мають хорошу консистенцію і твердість, що поліпшує їхній товарний вигляд і забезпечує зручність при застосуванні. Введення у пропонований засіб одночасно гормону - естрюлу та декспантенолу в запропонованих кількостях дозволяє отримати фармацевтичну композицію, що має підвищену терапевтичну активність за рахунок спільної дії вхідних компонентів, що дає можливість її застосування для лікування жінок, які страждають неінфекційними запальними захворюваннями, що супроводжуються болючими відчуттями, зокрема свербежем і печінням, на фоні гормональної недостатності в менопаузі, при підготовці до оперативних втручань і в післяопераційний період після оваріоектомії, а також як подальшу симптоматичу терапію після оваріоектомії. Це обумовлено тим, що дія пропонованої композиції є комплексною, що впливає одночасно і на підвищення рівня естрогенів як системно, так і локально на фоні його різкого зниження, і на відновлення товщини та цілісності вагінального епітелію, що веде до підвищення ефективності лікування захворювань, пов'язаних з дефіцитом естрогенів, і розширенню кола пацієнтів. Спосіб одержання пропонованої композиції. Супозиторну основу розплавляють при температурі 70-72 °C, перемішують і фільтрують. Розрахункові кількості естріолу та декспантенолу завантажують у підготовлену основу та перемішують. Отриману однорідну масу заливають у контурні комірки та охолоджують, щоб одержати супозиторії, що відповідають вимогам Державної Фармакопеї, XI видання. В описаному способі одержання пропонованої композиції використовують естріол, що відповідає вимогам фармакопеї, і декспантенол, що відповідає вимогам фармакопеї. Нижче наведені приклади виготовлення пропонованого засобу у вигляді супозиторіїв. Приклади наведені з метою ілюстрації винаходу, не обмежуючи його обсягу. Приклад 1. Розплавляють 298,99 кг (99,6667 %) поліетиленоксиду, перемішують і фільтрують. 0,01 кг (0,0033 %) естріолу та 1,0 кг (0,33 %) декспантенолу завантажують у підготовлену основу та перемішують. Отриману масу заливають у контурні комірки та охолоджують. В результаті одержують супозиторії масою 3 г з вмістом вхідних компонентів відповідно до винаходу. Приклад 2. 5 Розплавляють 279,99 кг (93,3267 %) поліетиленоксиду, перемішують і фільтрують. 0,01 кг (0,0033 %) естріолу та 20,0 кг (6,67 %) декспантенолу завантажують у підготовлену основу та перемішують. Отриману масу заливають у контурні комірки та охолоджують. В результаті одержують супозиторії масою 3 г з вмістом вхідних компонентів відповідно до винаходу. Приклад 3. Розплавляють 298,8 кг (99,603 %) жиру твердого, перемішують і фільтрують. 0,20 кг (0,067 %) естріолу та 1,0 кг (0,33 %) декспантенолу завантажують у підготовлену основу і перемішують. Отриману масу заливають у контурні комірки та охолоджують. В результаті одержують супозиторії масою 3 г з вмістом вхідних компонентів відповідно до винаходу. Приклад 4. Розплавляють 279,8 кг (93,263 %) жиру твердого, перемішують і фільтрують. 0,20 кг (0,067 %) естріолу та 20,0 кг (6,67 %) декспантенолу завантажують у підготовлену основу і перемішують. Отриману масу заливають у контурні комірки та охолоджують. В результаті одержують супозиторії масою 3 г з вмістом вхідних компонентів відповідно до винаходу. Були проведені дослідження з вивчення впливу фізичних факторів, таких як температура та світло, на фармацевтичні композиції, описані у прикладах 1-4. Після проведення досліджень було встановлено, що найкращі умови зберігання для супозиторіїв - при температурі не вище 25 °C. З метою доведення ефективності пропонованої фармацевтичної композиції були проведені її доклінічні випробування. Дані випробування проводилися на базі Федеральної державної установи науки "Институт токсикологии" Федеральное медико-биологическое агентство России (м. Санкт-Петербург) у березні 2010 р. Для випробування брали пропоновану фармацевтичну композицію, що містить компоненти при наступному співвідношенні, мас. %: естріол 0,017 декспантенол 3,33 поліетиленоксид до 100. Як препарат порівняння був використаний препарат "Овестин"®, супозиторії вагінальні, виробництва Н.В. Органон (Нідерланди), що містять 0,017 мас. % естріолу. Як контроль використовували поліетиленоксид. Обсяг доклінічних випробувань визначався: 1. "Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)» (РД 64-126-91. М, 1992); 95741 6 2. "Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств" М.: ОАО "Медицина", 2005. - С. 48-49, С. 695-709, С. 763-827. Експерименти були проведені на білих безпородних пацюках-самках масою 180-200 г на двох моделях патології. З урахуванням коефіцієнта переносу доз з людини на пацюка (6,5 разу), дослідження ефективності пропонованого засобу проведено в дозі 9,3 мг/кг (по композиції активних початків) або 253 мг/кг по готовій лікарській формі. Аналогічно, з урахуванням маси супозиторія, вводили препарат порівняння. Вагініт моделювали шляхом однократної внутріпіхвової аплікації іританту, як такий застосовували комбінацію живичного скипидару з диметилсульфоксидом у співвідношенні 1:1 у дозі 0,5 мол/100 г маси тіла тварини. Кожна експериментальна група, включаючи контрольну, складалася з 15 самок пацюків. Через 24 години після введення іританту починали лікування. Пропоновану фармацевтичну композицію вводили у піхву протягом 7 днів 1 раз у добу. Реєстрували динаміку запального процесу, для чого оцінювали клітинний склад піхвових мазків і проводили мікробіологічне вивчення мазківвідбитків вихідних та на 1, 3 і 7 добу після аплікації іританту. У ті ж терміни оцінювали гематологічні маркери запального процесу - вміст у периферичній крові лейкоцитів, лейкоцитарну формулу та ШОЕ. Гістологічний контроль здійснювали на 3, 7 і 10 добу. Тваринам із всіх експериментальних груп, включаючи контрольну, проводили тотальну оваріоектомію. Кожна експериментальна група включала по 10 пацюків самок. На 3 добу у всіх оперованих пацюків відзначали порушення естрального циклу, на 5 добу - припинення еструсу, на 12-14 добу - відсутність естрального циклу і, як наслідок, зміну форми епітеліальних клітин слизової оболонки піхви. На 14 добу після операції дослідним тваринам починали вводити пропоновану фармацевтичну композицію і препарат порівняння в добовій дозі. Тривалість введення становила 7 днів. По закінченні терапії - (21 доба експерименту) у всіх тварин визначали цикл по піхвових мазках, фіксованих у спирто-ефірної суміші і пофарбованих еозином. Результати оцінки впливу терапії на основні симптоми вагініту представлені в таблиці 1. 7 95741 8 Таблиця 1 Результати оцінки впливу терапії на виразність гіперемії (А) і виділення з піхви (В), (n=10, М±m, бали) День терапії 1 день А В Початковий фон А в Групи тварин Контроль (без лікування) Пропонована композиція "Овестин" 3 день В А 7 день В А 0 0 2,5±0,2 2,3±0,2 1,8±0,2 1,3±0,2 20 % 0 0 0 2,3±0,2 2,2±0,2 1,0±0,2* 0,6±0,2* 0 0 0 0 2,2±0,2 2,2±0,2 1,1±0,2* 0,6±0,2* 0 0 Примітка: * - р