Конденсовані піримідинові похідні для інгібування тирозинкіназної активності

Реферат: Даний винахід стосується конденсованого піримідинового похідного, що має інгібувальну активність відносно тирозинкіназ, і фармацевтичної композиції для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, яка містить таке похідне як активний інгредієнт. UA 111272 C2 (12) UA 111272 C2 W H N X N N O Y Z NH A B UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нового конденсованого піримідинового похідного, яке має інгібувальну активність відносно тирозинкіназ, і фармацевтичної композиції, яка містить таке похідне як активний інгредієнт. У клітинах існує множина систем передачі сигналів, які функціонально сполучені одна з одною для регуляції проліферації, росту, метастазування і апоптозу клітин (William G. Kaelin Jr., Nature Reviews Cancer 5, 689, 2005). Порушення внутрішньоклітинної регуляторної системи за допомогою генетичних і зовнішніх факторів обумовлює аномальну ампліфікацію або деструкцію системи передачі сигналів, що веде до утворення пухлинної клітини (Douglas Hanahan and Robert А. Weinberg, Cell 100, 57, 2000). Протеїнтирозинкінази грають важливу роль в такій клітинній регуляції (Irena Melnikova and James Golden, Nature Reviews Drug Discovery 3, 993, 2004), і їх аномальна експресія або мутація спостерігалася в злоякісних пухлинних клітинах або при аутоімунних захворюваннях. Протеїнтирозинкіназа являє собою фермент, який каталізує перенесення фосфатних груп з ATP на залишки тирозину, розташовані в білкових субстратах. Багато які білки-рецептори факторів росту функціонують як тирозинкінази для передачі клітинних сигналів. Взаємодія між факторами росту і їх рецепторами звичайно регулює клітинний ріст, а аномальна передача сигналів, зумовлена мутацією або надекспресією будь-якого з рецепторів, звичайно індукує різні злоякісні пухлини або аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит. З урахуванням ролі вказаних тирозинкіназ, був вивчений цілий ряд факторів росту і їх рецепторів, і серед них були ретельно вивчені тирозинкінази епідермальних факторів росту (EGF) і тирозинкінази EGF-рецепторів (EGFR) (Nancy Е. Hynes and Heidi А. Lane, Nature Reviews Cancer 5, 341, 2005). Тирозинкіназа EGFR складається з рецептора і тирозинкінази і передає позаклітинні сигнали в ядро клітини через клітинну мембрану. Різні тирозинкінази EGFR класифікують, основуючись на їх структурних відмінностях, на чотири підтипи, тобто EGFR (ErbB1), Erb-B2, Erb-B3 і Erb-B4, і відомо, що активуючі EGFR мутації, такі як точкова мутація L858R в 21 екзоні і делеція всередині рамки зчитування в 19 екзоні домену тирозинкіназ EGFR, є важливою причиною недрібноклітинного раку легень. Гефітиніб (AstraZeneca) був спочатку розроблений як мала молекула для інгібування тирозинкіназ EGFR, яка селективно і оборотно інгібує EGFR (Erb-B1). Ерлотиніб (Roche) також має схожі характеристики. Вказані направлені на EGFR лікарські засоби ефективні відносно недрібноклітинного раку легень (NSCLC) і забезпечують терапевтичну придатність для пацієнтів з активуючими EGFR мутаціями. Однак повідомлялося, що розвиток резистентності знижує активність конкретних ліків, використовуваних в направленій на EGFR терапії. Вже повідомлялося, що приблизно у половини пацієнтів, яким вводили Гефітиніб або Ерлотиніб, виявлялася резистентність до дії ліків внаслідок індукції вторинної T790M EGFR мутації (William Pao et al., Public Library of Science Medicine, 2(3), 225, 2005, Cancer Res, 67(24), 11924, 2007). Крім того, нещодавно було виявлено, що в порівнянні із загальноприйнятими оборотними інгібіторами, такими як Гефітиніб і Ерлотиніб, направлені на EGFR необоротні інгібітори є більш переважними для забезпечення відмінної ефективності і подолання розвитку резистентності (Danan Li et al., Cancer Cell 12, 81, 2007; і Anja Michalczyk et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 16, 3482, 2008). У результаті, були розроблені необоротні інгібітори, такі як BIBW-2992 (Афатиніб, Boeringer Ingelheim) (CH Mom et al., British Journal of Cancer 98, 80, 2007), PF00299804 (Дакомітиніб, Pfizer) (Engelman J.A. et al., Cancer Res. 67, 11924, 2007) і AV-412 (AVEO Pharmaceuticals) (Tsuyoshi Suzuki et al., Cancer Sci. 98(12), 1977, 2007), які на даний час знаходяться на стадії клінічних випробувань. Стали відомі сполуки, які утворюють ковалентний зв'язок з розташованим в ATP-домені EGFR цистеїном773 (Cys773), необоротно блокуючи тим самим аутофосфорилування EGFR і, отже, ефективно інгібуючи передачу сигналів в клітинах раку (David W. Fry et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 12022, 1998), і демонструють більш сильний інгібувальний ефект в порівнянні з оборотними інгібіторами, комерційно доступними у вигляді парних інгібіторів EGFR/HER-2 або інгібіторів panHER, при оцінці активності in vitro і в різних моделях карцином in vivo (Jeff В. Smaill et al., J. Med. Chem. 42, 1803, 1999). Проте, якщо сполуки вводять в дозі, достатній для подолання резистентності, індукованої T790M-мутаціями EGFR, то сполуки можуть викликати серйозні побічні ефекти, такі як шкірний висип, діарею і втрату ваги, внаслідок високої активності відносно EGFR WT (дикого типу), присутнього в нормальних клітинах, і це обмежує їх клінічне застосування (Martin L. Sos, et al., Cancer Res. 70, 868, 2010). Як було підтверджено в клінічних тестах необоротних інгібіторів при недрібноклітинному раку легень, сполуки продемонстрували поліпшену активність, але, проте, слабкий терапевтичний ефект в порівнянні із загальноприйнятими оборотними інгібіторами при розвитку резистентності у пацієнтів з раком. Відповідно, існує постійна потреба в розробці нового 1 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лікарського засобу, який є ефективним при резистентних до впливу ліків видів раку і не має небажаних побічних ефектів. Проте, існують різні підтвердження того, що В-клітини (В-лімфоцити) і Т-клітини (Тлімфоцити) грають ключову роль в патогенезі запальних захворювань, аутоімунних захворювань і/або імунологічно опосередкованих захворювань. Наприклад, порушена передача сигналів може індукувати нерегульовану В-клітинну проліферацію і диференціацію з виникненням всіх видів лімфом, включаючи різні гострі або хронічні лімфолейкози, і може викликати утворення аутоантитіл, що приводить до різноманітних запальних захворювань, аутоімунних захворювань і/або імунологічно опосередкованих захворювань. Тирозинкіназа Брутона (BTK) є представником сімейства TEC тирозинкіназ і грає важливу роль в активації В-клітин і передачі сигналів. BTK грає суттєву роль в каскаді передачі сигналів В-клітинами, який зв'язує стимуляцію В-клітинного рецептора (BCR) на поверхні В-клітин з відповіддю розташованих далі в каскаді клітин. Крім того, відомо, що BTK є найважливішим регулятором розвитку В-клітин і активації і виживання зрілих В-клітин (Khan et al., Immunity 3, 283, 1995; Ellmeier et al., J. Exp. Med. 192, 1611, 2000; Kurosaki, Current Opinion in Immunology 12, 276, 2000; Schaeffer and Schwartzberg, Current Opinion in Immunology 12, 282, 2000). Таким чином, інгібування BTK може являти собою тактику лікування з блокуванням процесу захворювання, опосередкованого В-клітинами. Наприклад, відомо, що дефіцитні по BTK миші є резистентними до індукованого колагеном артриту, і була показана залежна від дози ефективність інгібіторів BTK в моделі артриту у мишей (Jansson and Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94, 459, 1993; Pan et al., Chem. Med Chem. 2, 58, 2007). Таким чином, ефективні інгібітори BTK можуть бути застосовні для лікування ревматоїдного артриту. На доповнення, BTK також експресується відмінними від В-клітин клітинами, які можуть бути залучені до процесу захворювання, тобто тучними клітинами кісткового мозку. Повідомлялося, що в дефіцитних по BTK тучних клітинах кісткового мозку супресується індукована антигеном дегрануляція (Iwaki et al., J. Biol. Chem. 280, 40261, 2005). Це показує, що BTK могла б бути застосовна для лікування патологічних реакцій тучних клітин, таких як алергія і бронхіальна астма. Крім того, моноцити, в яких відсутня активність BTK, продемонстрували знижену продукцію TNF- у відповідь на стимуляцію (Horwood et al. J Exp Med. 197, 1603, 2003). Отже, опосередковане TNF- запалення могло б модулюватися за допомогою інгібіторів BTK. Крім того, повідомлялося, що BTK бере участь в апоптозі як один з регуляторів (Islam and Smith, Immunol. Rev. 178, 49, 2000). Таким чином, інгібітори BTK могли б бути застосовні для лікування деяких В-клітинних лімфом і лейкозу (Feldhahn et al., J. Exp. Med. 201, 1837, 2005). Проте, Т-клітини беруть участь в передачі сигналів, одержаних через Т-клітинний рецептор (TCR) на поверхні клітини від антигенпрезентуючих клітин, до подальших ефекторів за допомогою активації різних міжклітинних кіназ, таких як Janus-кінази. При цьому вони секретують різні інтерлейкіни (IL) або інтерферон- для активації різних лейкоцитів, а також Вклітин. Протеїнкінази, залучені до передачі сигналів в Т-клітинах, являють собою Janus-кінази (JAK), такі як JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2, індуковані IL-2 Т-клітинні кінази (ITK) і сімейство TECкіназ, таких як кінази лімфоцитів, що знаходяться в спокої (RLK). Janus-кінази, включаючи JAK3, широко вивчалися як мішень при аутоімунних і/або запальних захворюваннях. Серед них, на відміну від залученої в гемопоез і еритроцитарний гомеостаз JAK2 або JAK1, що експресується в різних тканинах, JAK3 експресується в лімфоцитах і грає дуже важливу роль в передачі сигналів за допомогою різних цитокінів, тобто IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 і IL-15, що є більш ефективним (Flanagan et al., Journal of medicinal Chemistry, 53, 8468, 2010). Згідно з дослідженнями на тваринах, JAK3 бере участь в дозріванні В-клітин і Тклітин, а також в підтриманні функцій Т-клітин. Тому інгібітори JAK3 можуть бути застосовні для лікування ревматоїдного артриту, псоріазу, атопічного дерматиту, вовчака, розсіяного склерозу, цукрового діабету I типу і викликаних цукровим діабетом ускладнень, раку, бронхіальної астми, аутоімунних порушень щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, хвороби Альцгеймера, лейкозу і при інших показаннях, при яких імуносупресія була б бажана, таких як трансплантація органів або ксенотрансплантація (Pesu M., Laurence А., Kishore N. et al., Immunol Rev. 223, 132, 2008.; Kawahara А., Minami Y., Miyazaki Т. et al., Proc Natl Acad Sci USA, 92, 8724, 1995; Nosaka Т., van Deursen J.M.A., Tripp R.A. et al., Science, 270, 800, 1995; Papageorgiou Ac, Wikman L.E.K. et al., Trends Pharm Sci, 25, 558, 2004). 2 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Проте, інші сімейства TEC-кіназ також грають важливу роль в активації Т-клітин (Pamela L. Schwartzberg et al., Nature Reviews Immunology, 5, 284, 2005). Наприклад, делеція ITK, яка характеристично експресується в Т-клітинах, у мишей приводить до зниженої клітинної проліферації, індукованої стимуляцією через Т-клітинні рецептори, і зниженої секреції різних цитокінів, таких як IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 і IFN- (Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999; Fowell et al., Immunity, 11, 399, 1999; Schaffer et al., Nature Immunology, 2, 1183, 2001). Крім того, у дефіцитних по ITK мишей імунні симптоми алергічної бронхіальної астми були ослаблені, а легеневе запалення, еозинофільна інфільтрація і продукція слизу у відповідь на провокацію алергеном овальбуміном були суттєво знижені (Muller et al., Journal of Immunology, 170, 5056, 2003). Це показує, що інгібітори ITK могли б бути застосовні для лікування астми. Крім того, ITK також залучена до атопічного дерматиту. Повідомлялося, що пацієнти з важким атопічним дерматитом мають більш високий рівень експресії її гена в Т-клітинах периферичної крові в порівнянні з контрольними групами або з пацієнтами з легким атопічним дерматитом (Matsumoto et al., International archives of Allergy and Immunology, 129, 327, 2002). Проте, RLK діє як активатор секреції IL-2, який продукується шляхом передачі сигналів через Т-клітинні рецептори спленоцитів. Таким чином, інгібування RLK може знижувати різні Тклітинні відповіді (Schaeffer et al., Nature Immunology, 2, 1183, 2001; Schaeffer et al., Science 284, 638, 1999). Крім того, відомо, що тирозинкіназа кісткового мозку (BMX) бере участь в міграції епітеліальних і ендотеліальних клітин (Pan et al., Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 7512). Тому інгібітори BMK можуть бути розроблені як протиракові засоби для інгібування метастазування ракових клітин і ангіогенезу. Як указано вище, оскільки сімейство TEC-кіназ, таких як BTK, ITK, RLK, BMX і інших, і Janusкінази, такі як JAK3, грають найважливішу роль в активації В-клітин і/або Т-клітин, які залучені в патогенез запальних захворювань, аутоімунних захворювань і імунологічно опосередкованих захворювань, сполука для ефективного інгібування кіназ може бути застосовна як терапевтичний засіб для різних запальних захворювань, аутоімунних захворювання і імунологічно опосередкованих захворювань. Крім того, сполука для інгібування BTK, залученої до індукуючої В-клітинну лімфому Вклітинної активації, і BMX, залученої до метастазування ракових клітин, може бути застосовна як протираковий або протипухлинний засіб. Таким чином, розробка сполуки, яка може інгібувати вищезазначені кінази і селективно інгібувати варіантні EGFR, такі як при вторинних мутаціях T790M, а також при точковій мутації L858R в 21 екзоні або делеції всередині рамки зчитування в 19 екзоні, являє собою одну з найбільш важливих задач. Незважаючи на те, що було висловлене припущення, що необоротні інгібітори EGFR, які формують ковалентний зв'язок з розташованим на ATP домені EGFR цистеїном773 (Cys773), можуть виявляти інгібувальні ефекти відносно сімейства TEC-кіназ, таких як BTK, ITK, RLK і BMX, в яких цистеїн знаходиться в тому ж положенні амінокислотної послідовності, а також кіназ, таких як JAK3 або BLK (Wooyoung Hur et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 5916, 2008), сполука, яка може необоротно, селективно і ефективне інгібувати різні EGFR, BTK, JAK3, ITK, RLK, BMX і/або BLK, розроблена не була. Тому метою даного винаходу є представлення нового конденсованого піримідинового похідного, яке селективно і ефективно інгібує рак або пухлини, індуковані тирозинкіназою рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) або її мутантною формою, зі зниженими небажаними побічними ефектами. Іншою метою даного винаходу є представлення нового конденсованого піримідинового похідного, яке може лікувати рак, пухлини, запальні захворювання, аутоімунні захворювання або імунологічно опосередковані захворювання, опосередковані аномально активованими Влімфоцитами, Т-лімфоцитами або обома, за допомогою пригнічення нерецепторних тирозинкіназ, таких як сімейство TEC-кіназ (наприклад, BTK, ITK, BMX або RLK) і Janus-кіназ (наприклад, JAK3). Ще однією метою даного винаходу є представлення фармацевтичної композиції для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, яка містить згадане нове похідне конденсованого піримідину. Згідно з одним аспектом даного винаходу, представлена сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль: 3 UA 111272 C2 W H N X N N A O B Y Z 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 NH , (I) де W являє собою О або S; X являє собою О, NH, S, SO або SO2; Y являє собою атом водню, атом галогену, C1-6алкіл або C1-6алкокси; кожний з А і В незалежно являє собою атом водню, атом галогену або ді(C 1алкіл)амінометил; 6 Z являє собою арил або гетероарил, що містить один або декілька замісників, вибраних з групи, що складається з атома водню, атома галогену, гідрокси, нітро, ціано, C1-6алкілу, C1C1-6алкілкарбонілу, C1-6алкоксикарбонілу, ді(C1-6алкіл)аміноC2-6алкоксикарбонілу, 6алкокси, аміно, C1-6алкіламіно, ді(C1-6алкіл)аміно, карбамоїлу, C1-6алкілкарбамоїлу, ді(C16алкіл)карбамоїлу, ді(C1-6алкіл)аміноC2-6алкілкарбамоїлу, сульфамоїлу, C1-6алкілсульфамоїлу, ді(C1-6алкіл)сульфамоїлу, ді(C1-6алкіл)аміноC2-6алкілсульфамоїлу, C1-6алкілсульфонілу, C1ді(C1-6алкіл)фосфонілу, гідроксіC1-6алкілу, гідроксикарбонілC 1-6алкілу, C16алкілсульфінілу, алкоксіC1-6алкілу, C1-6алкілсульфонілC1-6алкілу, C1-6алкілсульфінілC1-6алкілу, ді(C16 гідроксіC2-6алкокси, C1-6алкоксіC2-6алкокси, аміноC1-6алкілу, C16алкіл)фосфонілC1-6алкілу, 6алкіламіноC1-6алкілу, ді(C1-6алкіл)аміноC1-6алкілу, ді(C1-6алкіл)аміноацетилу, аміноC2-6алкокси, C1-6алкіламіноC2-6алкокси, ді(C1-6алкіл)аміноC2-6алкокси, гідроксіC2-6алкіламіно, C1-6алкоксіC26алкіламіно, аміноC2-6алкіламіно, C1-6алкіламіноC2-6алкіламіно, ді(C1-6алкіл)аміноC2-6алкіламіно, гетероарилу, гетероциклу, гетероциклічного окси, гетероциклічного тіо, гетероциклічного сульфінілу, гетероциклічного сульфонілу, гетероциклічного сульфамоїлу, гетероциклічного C 16алкілу, гетероциклічного C1-6алкокси, гетероциклічного аміно, гетероциклічного C 1-6алкіламіно, гетероциклічного аміноC1-6алкілу, гетероциклічного карбонілу, гетероциклічного C1гетероциклічного карбонілC 1-6алкілу, гетероциклічного C1-6алкілтіо, 6алкілкарбонілу, гетероциклічного C1-6алкілсульфінілу, гетероциклічного C1-6алкілсульфонілу, гетероциклічного амінокарбонілу, гетероциклічного C1-6алкіламінокарбонілу, гетероциклічного амінокарбонілC16алкілу, гетероциклічного карбоксамідо і гетероциклічного C 1-6алкілкарбоксамідо; арил належить до C6-12циклічного або біциклічного ароматичного кільця; кожний з гетероарилів незалежно належить до 5-12-членного циклічного або біциклічного ароматичного гетерокільця, що містить один або декілька N, О або S; кожний з гетероциклів незалежно належить до насиченого або частково ненасиченого 3-12членного циклічного або біциклічного гетерокільця, що містить один або декілька N, О, S, SO або SO2, в якому атом вуглецю, що утворює гетероцикл, необов'язково містить один або декілька замісників, вибраних з групи, що складається з C 1-6алкілу, гідрокси, гідроксіC1-6алкілу, гідроксикарбонілу, C1-6алкокси, аміно, C1-6алкіламіно, ді(C1-6алкіл)аміно, ді(C1-6алкіл)аміноC16алкілу, ді(C1-6алкіл)амінокарбонілу, гетероциклу, гетероциклічного C 1-6алкілу і гетероарилу, і в якому, за умови, що гетероцикл необов'язково включає атом азоту, атом азоту необов'язково містить замісник, вибраний з групи, що складається з атома водню, C1-6алкілу, моногалогенC1дигалогенC1-6алкілу, тригалогенC1-6алкілу, C3-6циклоалкілу, гідроксіC2-6алкілу, C16алкілу, C1-6алкілкарбонілу, гідроксіC1-6алкілкарбонілу, C1-6алкоксикарбонілу, 6алкоксіC2-6алкілу, карбамоїлу, C1-6алкілкарбамоїлу, ді(C1-6алкіл)карбамоїлу, сульфамоїлу, C 1-6алкілсульфамоїлу, ді(C1-6алкіл)сульфамоїлу, C1-6алкілсульфонілу, аміноC2-6алкілу, C1-6алкіламіноC2-6алкілу, ді(C16алкіл)аміноC2-6алкілу, ді(C1-6алкіл)аміноC1-6алкілкарбонілу, гетероциклу, гетероциклічного окси, гетероциклічного тіо, гетероциклічного сульфінілу, гетероциклічного сульфонілу, гетероциклічного C1-6алкілу, гетероциклічного карбонілу, гетероциклічного C 1-6алкілкарбонілу, гетероциклічного C1-6алкілсульфінілу і гетероциклічного C1-6алкілсульфонілу (причому, якщо атом азоту утворює третинний амін, то він необов'язково знаходиться в формі N-оксиду); і необов'язково, C1-6алкіл є частково ненасиченим або містить C3-6циклоалкільний фрагмент, а атом вуглецю в гетероциклі знаходиться в карбонільній формі. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, представлена фармацевтична композиція для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних 4 UA 111272 C2 5 10 захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Представлені вище і інші цілі і характерні риси даного винаходу стануть очевидні з представленого нижче опису винаходу при розгляді разом з супровідними кресленнями, на яких відповідно представлені: Фіг. 1: зміна розміру пухлин у безтимусних мишей з ксенотрансплантованими раковими клітинами NCI-H1975 при пероральному введенні сполуки, одержаної згідно з прикладом 2; Фіг. 2: зміна маси тіла у безтимусних мишей з ксенотрансплантованими раковими клітинами NCI-H1975 при пероральному введенні сполуки, одержаної згідно з прикладом 2; і Фіг. 3: зміна по шкалі клінічних показників артриту в моделі індукованого колагеном артриту (CIA) при пероральному введенні сполуки, одержаної згідно з прикладом 1. У сполуці формули (I) переважні приклади Z включають замісники, вибрані з групи, що складається з формул Z1-Z203, але вони не обмежуються ними: N N H N N , N , Z1 N N N N N , Z2 , Z3 , Z4 Z5 N N N N N N N N N N F F OH , Z6 O F , , Z7 Z8 5 F Z9 , F Z10 F , UA 111272 C2 N N N N N N N N NO + O S O O S O O S , O N , Z11 N , Z12 , Z13 , Z14 N Z15 N N N N N N N N N N O O O O , N O N OH , , , , Z16 Z17 N Z18 Z19 N N N N N N Z21 (S) , Z22 (R) N N , , Z20 N , Z23 6 Z24 , Z25 UA 111272 C2 N N N N O N S N S , N , , O , , Z26 Z27 Z28 Z30 N N N N N Z29 S O N O , OH , O OH , O N N , Z31 Z32 Z33 Z34 , Z35 N N N N N N N N N N N , , , O , , Z36 Z37 Z38 7 Z39 Z40 UA 111272 C2 N N N N N OH , OH Z41 N N N , , Z42 , , Z43 Z44 Z45 HN HN HN N N , N OH N N , , , , Z46 Z47 O Z49 O O Z52 O N N N O , , , , Z50 O N O Z51 Z48 Z53 8 , Z54 Z55 UA 111272 C2 O O N O N O OEt R S OEt , S O O , , , , Z56 Z57 Z58 Z59 O S O NH2 O S S S S O O O O O Z60 O NH O NH NH NH , N , N N , , Z61 Z62 Z63 O O S O O S O Z65 O O N N O N O NH NH , N , , Z64 N , , , Z66 Z67 Z68 9 Z69 Z70 UA 111272 C2 O NH O O NH O NH NH O N , , , Z71 Z72 Z74 N N N O N N N N , N O , N Z78 HN O N H Z79 O HN Z80 O N N O OH , N N , N Z82 Z83 10 , , , Z81 N , Z77 N Z75 , Z76 O , Z73 O O O , N N O N Z84 Z85 , UA 111272 C2 HN N N N N N , , , Z86 , , Z87 Z88 Z89 Z90 O O N O N S O N , O N , S O , , , Z91 Z92 Z93 Z94 Z95 OMe P O OH OMe , Z96 O , , Z97 N Z100 N N O , Z103 11 , , Z99 N , Z102 OH Z98 N , Z101 N NH2 , Z104 , Z105 UA 111272 C2 N N N N N N N N N N N , , Z106 , Z107 , Z108 N Z109 Z110 N N N N N O OH , N , , O S , , Z111 Z112 Z113 Z114 Z115 N N O S N O N , , N N , , Z116 Z117 Z118 12 Z119 , Z120 , UA 111272 C2 O N N HN N O S , N N N , O , , , Z121 Z122 Z123 N Z124 HN O O N O N Z125 O , , N , O , , Z126 Z127 Z128 Z129 Z130 F F F N N Cl F , N Z131 Z132 N N N N , N , , Z133 13 F Z134 , Z135 UA 111272 C2 O O Cl O F N N N N N N N N N N , , Z136 , Z137 , Z138 , Z139 O Z140 N N N N N N N N N N N N N N , , Z141 , Z142 , Z143 N N N N F F N N Z146 N N N N N O , Z145 N N OH , Z144 N N , Z147 S O O S , , , Z148 14 Z149 O Z150 UA 111272 C2 O F N N F N N F N N N O O O , O , O , , N , Z151 Z152 Z153 F Cl N N N N N N , , Z157 Cl N O , , Z158 Z159 N N F F HN N HN N N N F N , O Z161 , Z160 N F N N N N Z156 Z155 N F N Z154 , , , Z162 , Z163 15 Z164 Z165 UA 111272 C2 N Cl F HN HN F F HN HN HN N N N Cl N N , , , Z166 Z167 Z168 N F O O O N Z170 F HN HN Z169 F F N N N O , Z171 Z172 F Z173 O Z174 Z175 F O O F O N O N N N O N Z177 Z178 Z179 S Cl Cl Cl O O N O N NH O S O , , NH O N N N N , N , Z181 , Z180 Cl O O , , , Z176 N N O , N , , , S , , Z182 Z183 16 Z184 , Z185 UA 111272 C2 O F NH O Cl F O HN NH O N N N N N N , , , Z186 , , Z187 Z188 Z189 Z190 O O O F F N N N N N , , , , , Z191 Z192 Z193 Z194 Z195 O N F F N N N N N N , , Z196 Z197 Z198 Cl F NH N N N N N , , N . Z201 Z202 Z203 17 , , Z199 F N N , Z200 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Більш переважні приклади сполуки формули (I), згідно з даним винаходом, являють собою наступне: N-(3-(2-(2-метокси-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-трет-бутилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2-фторетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-гідрокси-4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3,4,5-триметилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(5-метил-2,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[b]азепін-7-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(2-метокси-4-(1-метилпіперидин-3-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; діетил(4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)феніл)фосфонат; N-(3-(2-(4-[1,4']біпіперидиніл-1'-іл-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((3-хлор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-3-хлорфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(2-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-2-метил-N-(1-метилпіперидин4-іл)бензамід; N-(4-метил-3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(4-метокси-3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(5-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; (4-(4-(3-акрилоїламінофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іламіно)феніл)амід 4-метилпіперазин1-карбонової кислоти; N-(4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-2-фторфеніл)-4метилпіперазин-1-карбоксамід; N-(3-(2-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2,2-дифторетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 18 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(3-(2-(4-імідазол-1-ілфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламіноацетил)піперазин-1-іл)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-хлор-4-(піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(морфолін-4-карбоніл)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1,4-диметил-3-оксопіперазин-2-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-морфолінoфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((2-(диметиламіно)етил)аміно)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил)аміно)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-тіоморфолінфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; 4 N-(3-(2-(4-(1-оксо-1 -тіоморфолін-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; (S)-N-(3-(2-(4-(3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-[1,4']біпіперидиніл-1'-ілфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; диметиламід 1-(4-(4-(3-акрилоїламінофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2іламіно)феніл)піперидин-4-карбонової кислоти; N-(3-(2-(4-(диметиламіно)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-гідроксіетил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-диметиламіноетил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-хлор-4-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-гідроксифеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-ацетилфеніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-іл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)оксо)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-2-метокси-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3R-імідазол-1-ілпіролідин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3-імідазол-1-ілпіролідин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-імідазол-1-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 19 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N-(3-((2-((4-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-іл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(4-(2-гідроксіетил)піперидин-1-іл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(етилсульфоніл)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((4-етилпіперазин-1-іл)метил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-діетиламінометилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-ілметил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; (E)-N-(3-((2-((4-(3-(диметиламіно)проп-1-ен-1-іл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-діетиламінометил-2-метоксифеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-ілметил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(піперидин-1-ілметил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-азетидин-1-ілметилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-піролідин-1-ілметилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(морфолінометил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)метил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((4-гідроксипіперидин-1-іл)метил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)метил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; диметил(4-(4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)бензилфосфонат; N-(3-(2-(4-((диметиламіно)метил)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)метил)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)метил)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((1-метилпіперидин-4-іламіно)метил)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-диметиламінометил-2-метилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((4-(циклопропілметил)піперазин-1-іл)метил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-((4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл)метил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-метансульфонілметилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-метансульфонілетил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілметил)феніламіно)тієно[3,2d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-циклогексилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(5-(4-етилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(5-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл)піридин-2-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 20 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(3-(2-(4-(1-(4-етилпіперазин-1-іл)етил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-етилпіперазин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2-гідроксіацетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(2-диметиламіноацетил)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 2-(4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)феніл)оцтова кислота; N-(3-((2-((4-(метилсульфініл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(метилсульфоніл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-N-метилбензамід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-N, N-диметилбензамід; N-(3-((2-((4-(морфолін-4-карбоніл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-гідроксипіперидин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3-метиламінопіролідин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3-диметиламінопіролідин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 4-(4-(3-акрилоїламінофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іламіно)-N-(2диметиламіноетил)бензамід;N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-етилпіперазин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((3-хлор-4-((2-(диметиламіно)етил)аміно)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; 4-(4-(3-акрилоїламінофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іламіно)-2-хлор-N, N-диметилбензамід; N-(3-(2-(3-хлор-4-(4-етансульфонілпіперазин-1-карбоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-2-хлор-N-(1-метилпіперидин-4іл)бензамід; N-(3-(2-(4-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((метилсульфініл)метил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(2-(метилсульфініл)етил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-сульфамоїлфеніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(морфоліносульфоніл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(N-циклопропілсульфамоїл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(N-(2-(диметиламіно)етил)сульфамоїл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(N-(1-метилпіперидин-4-іл)сульфамоїл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(N-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)сульфамоїл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; 3-(диметиламіно)пропіл-4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2іл)аміно)бензоат; N-(3-(2-(4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-піперидин-1-ілетил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; 6 N-(3-(2-(4-(1,1-діоксо-1 -тіоморфолін-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 21 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(3-(2-(4-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)ацетил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-етилпіперидин-4-ілокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпіперидин-4-ілокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-морфоліноетокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-метоксіетокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(2-(диметиламіно)етокси)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(2-(діетиламіно)етокси)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(2-(піролідин-1-іл)етокси)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((2,3,4,5-тетрагідробензо[b][1,4]оксазепін-7-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-метоксіетокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-диметиламіноетокси)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-діетиламіноетокси)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-метокси-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; (E)-4-(диметиламіно)-N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)бут-2-енамід; N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-метилпіперидин-3-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-диметиламінометилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-піперидин-1-ілметилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-диметиламіноетил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іламіно)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)аміно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-диметиламіноетокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3-диметиламінопропокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(3-(2-(2-метокси-4-піперидин-1-ілметилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(4-фтор-3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; N-(4-фтор-3-(2-(3-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4іламіно)феніл)акриламід; 22 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілтіо)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілсульфаніл)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолін-4-ілфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілсульфаніл)феніл)акриламід; (E)-4-(диметиламіно)-N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілтіо)феніл)бут-2-енамід; N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілсульфініл)феніл)акриламід; (Z)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; (E)-3-хлор-N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)-2-метоксифеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(2-метокси-4-морфолінoфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-2-метокси-N-(1метилпіперидин-4-іл)бензамід; N-(3-(2-(4-(піперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(піролідин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; 1-(4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)феніл)піперидин-4-карбонову кислоту; N-(3-(2-(4-(4-диметиламінометилпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-етилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-ізопропілпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-метилпіперидин-3-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-диметиламінометилфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-хлор-4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 4-(4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іламіно)-N-(2-(піролідин-1іл)етил)бензамід; N-(3-((2-((4-(2-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)-2-оксоетил)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3-піперидин-1-ілпропеніл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(3-піролідин-1-ілпропіоніламіно)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-N-(тетрагідро-2H-піран-4іл)бензамід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-N-(1-метилпіперидин-4іл)бензамід; 4-((4-(3-акриламідофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іл)аміно)-N-(1-ізопропілпіперидин-4іл)бензамід; 4-(4-(3-акрилоїламінофенокси)тієно[3,2-d]піримідин-2-іламіно)-3-метокси-N-(2-піролідин-1ілетил)бензамід; N-(3-(2-(4-(4-(N, N-диметилсульфамоїл)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2-(4-(етилсульфоніл)піперазин-1-іл)етил)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(6-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; 23 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(3-((2-(піридин-3-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-морфолінoпіридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-(4-(2-(диметиламіно)етил)піперазин-1-іл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-(4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-(4-(піролідин-1-іл)піперидин-1-іл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-([1,4'-біпіперидин]-1'-іл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-((2-(піперидин-1-іл)етил)аміно)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-((1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((6-(метилсульфініл)піридин-3-іл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-морфолінoфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((3-фтор-4-((1-ізопропілпіперидин-4-іл)аміно)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(4-(етансульфонілпіперазин-1-іл)-3-фторфеніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(2,6-цис-диметилморфолінo)-3-фторфеніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпіперидин-4-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(1-метилпіперидин-3-іл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-фтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((2-(диметиламіно)етил)аміно)-3-фторфеніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((2-(диметиламіно)етил)аміно)-3,5-дифторфеніл)аміно)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((3,5-дифтор-4-(1-метилпіперидин-4-іл)аміно)феніл)тієно[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(4-(1-аміноциклопропіл)феніламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-[1-(2-диметиламіноацетил)-2,3-дигідро-1H-індол-5-іламіно]тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(1-метил-1H-індол-5-іламіно)тієно[3,2-d]піримідин-4-ілокси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)феніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-морфолінoфеніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((диметиламіно)метил)феніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)метил)феніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; 24 UA 111272 C2 5 10 N-(3-((2-((3-фтор-4-(1-метилпіперазин-4-іл)феніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((4-((2-(диметиламіно)етил)аміно)-3-фторфеніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-((2-((3-фтор-4-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно)феніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4іл)окси)феніл)акриламід; N-(3-(2-(3-метокси-4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)фуро[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламід і N-(3-((2-((4-сульфамоїлфеніл)аміно)фуро[3,2-d]піримідин-4-іл)окси)феніл)акриламід. Сполука формули (I) згідно з даним винаходом може бути одержана згідно з методикою, представленою на реакційній схемі (I): Реакційна схема (I) N' N' O W W O O R W NH NH2 Z-NH2 N'=NO2 або NHBoc Cl (IV) W Cl HO X B O Y N H N або B W B O X O Y N N N N N (III) A A A NH2 Y HN N (VI) N' X Y N Cl (VII) (VIII) X Y N O R=H, CH3 або CH2CH3 W HX N HN W Cl Z HN HN Z (II) Z (I) , 15 20 25 30 35 40 45 де А, В, W, X, Y і Z характеризуються тими ж значеннями, що і визначені вище; R являє собою водень, метил або етил; і N' являє собою нітро або амін, захищений трет-бутилоксикарбонілом (Boc). Як представлено на реакційній схемі (I), сполуку формули (VIII) піддають реакції конденсації з сечовиною в органічному розчиннику (наприклад, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід або N-метилпіролідон) при температурі в діапазоні від температури сублімації до 200 °С; або з ціанатом калію в кислих умовах, таких як 6-50 % водна оцтова кислота, при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100 °С, з одержанням конденсованої сполуки формули (VII). Одержану таким чином сполуку формули (VII) нагрівали із зворотним холодильником при перемішуванні в присутності хлоруючого агента (наприклад, хлорангідрид фосфорної кислоти або тіонілхлорид) з одержанням хлорованої сполуки формули (VI), з подальшим проведенням реакції в органічному розчиннику (наприклад, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід, N-метилпіролідон, ацетонітрил, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, толуол або бензол) в присутності неорганічної основи (наприклад, карбонат цезію, карбонат натрію або карбонат калію) при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100 °С, індукуючи заміщення в положенні С-4 сполуки формули (VI) похідним аніліну, фенолу або тіофенолу формули (V), з одержанням сполуки формули (IV). Здійснюють взаємодію сполуки формули (IV) з Z-NH2 в спиртовому розчині (наприклад, 2пропанол або 2-бутанол) в присутності неорганічної кислоти (наприклад, соляна кислота) або органічної кислоти (наприклад, трифтороцтова кислота) при температурі в діапазоні від 70 °С до температури сублімації; або з Z-NH2 в органічному розчиннику (наприклад, 1,4-діоксан) в присутності паладієвого каталізатора (наприклад, ацетат паладію(II) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0)), і в присутності ліганду (наприклад, біс(дифенілфосфіно)(ксантен) (Xantphos) або 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (BINAP)) і неорганічної основи (наприклад, карбонат цезію аботрет-бутоксид натрію) при температурі приблизно 100 °С, з одержанням сполуки формули (III), що містить групу Z-NH2. Сполуку формули (III), в якій N' являє собою нітрогрупу, піддають гідруванню із застосуванням як каталізатора паладійованого вугілля або реакції відновлення, 25 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 опосередкованій Fe, з одержанням анілінової сполуки формули (II), нітрогрупа якої заміщена аміногрупою. Сполуку формули (III), в якій N' являє собою аміногрупу, захищену третбутилоксикарбонілом (Boc), піддають взаємодії з кислотою (наприклад, трифтороцтова кислота або соляна кислота) в органічному розчиннику (наприклад, метиленхлорид), з одержанням анілінової сполуки формули (II) зі знятими захисними групами. Потім анілінову сполуку формули (II) піддають взаємодії з акрилоїлхлоридом, заміщеним А і В, в органічному розчиннику (наприклад, метиленхлорид або тетрагідрофуран) або в змішаному розчиннику, такому як 50 % водний тетрагідрофуран, в присутності неорганічної основи (наприклад, бікарбонат натрію) або органічної основи (наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін) при низькій температурі в діапазоні від -10 °С до 10 °С; або з акриловою кислотою, заміщеною А і В, в піридині з використанням агента сполучення (наприклад, 1-етил-3(3-диметиламінопропіл)карбодіімід (EDCI) або гексафторфосфатметанамін 2-(1H-7азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію (HATU)), з одержанням сполуки формули (I) згідно з даним винаходом, що містить акриламідну групу. Сполука формули (I) згідно з даним винаходом також може бути одержана у формі фармацевтично прийнятної солі, утвореної з неорганічною або органічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, оцтова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, виннокам'яна кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, пальмітинова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, бензойна кислота, гідроксибензойна кислота, фенілоцтова кислота, корична кислота, саліцилова кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота і толуолсульфонова кислота. Фармацевтично прийнятна сіль згідно з даним винаходом може бути одержана за допомогою традиційних способів, наприклад за допомогою розчинення сполуки формули (I) в змішуваному з водою органічному розчиннику, такому як ацетон, метанол, етанол і ацетонітрил, з додаванням надмірної кількості органічної кислоти або водного розчину неорганічної кислоти, з індукцією осадження солей з одержаної суміші, з видаленням розчинника і вільної кислоти, що залишилася в ньому, і з виділенням солей, що випали в осад. Сполука формули (I), згідно з даним винаходом, або її фармацевтично прийнятна сіль може включати її гідрат і сольват. Відповідно, даний винахід стосується використання сполуки, згідно з даним винаходом, для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, яка містить сполуку згідно з даним винаходом як діючий інгредієнт. Крім того, даний винахід стосується способу профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, який включає введення сполуки, згідно з даним винаходом, потребуючому цього ссавцю. Сполука згідно з даним винаходом формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль селективно і ефективно інгібує ріст ракових клітин, індукований тирозинкіназою рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) або її мутантною формою, а також резистентність до дії лікарських засобів. Відповідно, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль як діючий інгредієнт, для профілактики або лікування раку або пухлин, індукованих тирозинкіназою EGFR або її мутантною формою. Типові приклади раку або пухлин можуть включати, без обмеження, рак печінки, гепатоцелюлярну карциному, рак щитовидної залози, колоректальний рак, рак яєчка, рак кістки, рак порожнини рота, базаліому, рак яєчників, пухлину головного мозку, карциному жовчного міхура, рак жовчних проток, рак голови і шиї, карциному сечового міхура, рак язика, рак стравоходу, гліому, гліобластому, рак нирки, злоякісну меланому, рак шлунка, рак молочної залози, саркому, карциному гортані, рак матки, рак шийки матки, рак передміхурової залози, рак прямої кишки, рак підшлункової залози, рак легень, рак шкіри і інші солідні злоякісні пухлини. Сполука згідно з даним винаходом формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль може забезпечити посилені протиракові ефекти при введенні її в сполученні з іншим протираковим засобом для лікування раку або пухлин. 26 UA 111272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Типові приклади протиракових засобів для лікування раку або пухлин можуть включати, без обмеження, інгібітори передачі внутрішньоклітинних сигналів (наприклад, іматиніб, гефітиніб, бортезоміб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітиніб, дасатиніб, вориностат, лапатиніб, темсиролімус, нілотиніб, еверолімус, пазопаніб, трастузумаб, бевацизумаб, сетуксимаб, ранібізумаб, пегаптаніб, панітумумаб і т. п.), інгібітори мітозу (наприклад, паклітаксел, вінкристин, вінбластин і т. п.), алкілувальні агенти (наприклад, цисплатин, циклофосфамід, хромабуцил, кармустин і т. п.), антиметаболіти (наприклад, метотрексат, 5-FU і т. п.), інтеркалюючі протиракові засоби (актиноміцин, антрациклін, блеоміцин, мітоміцин С і т. п.), інгібітори топоізомерази (наприклад, іринотекан, топотекан, теніпозид і т. п.), імунотерапевтичні засоби (наприклад, інтерлейкін, інтерферон і т. п.) і антигормональні засоби (наприклад, тамоксифен, ралоксифен і т. п.), і в фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом може бути включено щонайменше один протираковий засіб, вибраний з вказаних вище. Крім того, сполука згідно з даним винаходом формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль селективно і ефективно інгібує тирозинкіназу Брутона (BTK), Janus-кіназу 3 (JAK3), індуковану інтерлейкіном-2 Т-клітинну кіназу (ITK), кіназу лімфоцитів, що знаходяться в спокої (RLK), і тирозинкіназу кісткового мозку (BMX), які експресуються, головним чином, в аномально активованих В-лімфоцитах і/або Т-лімфоцитах. А саме, сполука згідно з даним винаходом формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль може застосовуватися для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, зумовлених аномально активованими В-лімфоцитами і/або Тлімфоцитами. Тому даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування раку, пухлин, запальних захворювань, аутоімунних захворювань або імунологічно опосередкованих захворювань, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль як діючий інгредієнт. Типові приклади запальних захворювань, аутоімунних захворювань і імунологічно опосередкованих захворювань можуть включати, без обмеження, артрит, ревматоїдний артрит, спондилоартропатію, подагричний артрит, остеоартрит, хворобу Стілла, інші артритичні стани, вовчак, системний червоний вовчак (SLE), пов'язане зі шкірою захворювання, псоріаз, екзему, дерматит, атопічний дерматит, біль, захворювання легень, запалення легень, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (ARDS), легеневий саркоїдоз, хронічне легеневе запальне захворювання, хронічну обструктивну хворобу легень (COPD), серцево-судинне захворювання, атеросклероз, інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, реперфузійне пошкодження серцевого м'яза, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, неспецифічний виразковий коліт, синдром подразненої товстої кишки, бронхіальну астму, синдром Шегрена, аутоімунний тиреоїдит, кропивницю, розсіяний склероз, склеродермію, відторгнення пересаджених органів, гетеротрансплантацію, геморагічну пурпуру (ITP), хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, асоційоване з діабетом захворювання, запалення, запалення тазових органів, алергічний риніт, алергічний бронхіт, алергічний синусит, лейкоз, лімфому, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, мієлому, гострий лімфоїдний лейкоз (ALL), хронічний лімфоїдний лейкоз (CLL), гострий мієлоїдний лейкоз (AML), хронічний мієлоїдний лейкоз (CML), волосатоклітинний лейкоз, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, множинну мієлому, мієлодиспластичний синдром (MDS), мієлопроліферативні неоплазми (MPN), дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому і фолікулярну лімфому. Сполука згідно з даним винаходом формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль може забезпечити посилені терапевтичні ефекти при введенні її в сполученні з іншим засобом для терапії запальних захворювань, аутоімунних захворювань і імунологічно опосередкованих захворювань. Типові приклади засобів для терапії запальних захворювань, аутоімунних захворювань і імунологічно опосередкованих захворювань можуть включати, без обмеження, стероїдні лікарські засоби (преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, кортизон, гідроксикортизон, бетаметазон, дексаметазон і т. п.), метотрексати, лефлуноміди, анти-TNF- засоби (наприклад, етанерцепт, інфліксимаб, адалімунаб і т. п.), інгібітори кальциневрину (наприклад, такролімус, пімекролімус і т. п.) і антигістамінні засоби (наприклад, дифенгідрамін, гідроксизин, лоратадин, ебастин, кетотифен, цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин і т. п.), і в фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом може бути включено щонайменше один терапевтичний засіб, вибраний з вказаних вище. Сполука формули (I) згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятна сіль може бути введена як активний інгредієнт перорально або парентерально в ефективній кількості в діапазоні приблизно від 0,1 до 2000 мг/кг, переважно від 1 до 1000 мг/кг, маси тіла на добу у випадку ссавців, включаючи людину (з масою тіла приблизно 70 кг), однократною дозою або в 27 UA 111272 C2 5 10 15 20 кількості до 4 роздільних доз на добу, або on/off schedule. Доза активного інгредієнта може коректуватися залежно від різних значущих факторів, таких як стан суб'єкта, що підлягає лікуванню, тип і серйозність захворювання, швидкість введення і точка зору лікаря. У певних випадках може бути прийнятне використання меншої, ніж указано вище, дози. Кількість, що перевищує вказану вище дозу, може використовуватися у випадку, коли вона не викликає згубних побічних ефектів, і така кількість може бути введена роздільними дозами протягом доби. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути приготована відповідно до будь-якого з традиційних способів в формі таблетки, гранули, порошку, капсули, сиропу, емульсії або мікроемульсії для перорального введення або для парентерального введення, включаючи внутрішньом'язовий, внутрішньовенний або підшкірний шляхи введення. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом для перорального введення може бути приготована шляхом змішування активного інгредієнта з носієм, таким як целюлоза, силікат кальцію, кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальцію, стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, желатин, тальк, поверхнево-активна речовина, суспендуючий агент, емульгатор або розріджувач. Прикладами носія, застосовуваного в ін'єктованій композиції згідно з даним винаходом, є вода, сольовий розчин, розчин глюкози, розчин глюкозоподібної речовини, спирт, гліколь, ефір (наприклад, поліетиленгліколь 400), масло, жирна кислота, складний ефір жирної кислоти, гліцерид, поверхнево-активна речовина, суспендуючий агент або емульгатор. Даний винахід буде далі описаний і проілюстрований на представлених нижче прикладах, які, проте, не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Приклад 1: одержання N-(3-(2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіно)-тієно[3,2-d]піримідин-4ілокси)феніл)акриламіду 25 N N NH O N N H N O S Стадія 1) одержання тієно[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діону O HN NH O 30 35 40 S Метил-3-амінотіофен-2-карбоксилат (4,9 г, 31,3 ммоль) і сечовину (19 г, 187 ммоль) розчиняли в N,N-диметилформаміді (10 мл), температуру реакційної суміші підвищували до 190 °С, а потім перемішували протягом 12 годин. Після завершення реакції реакційну суміш додавали до 1н водного розчину NaOH, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували в умовах зниженого тиску для видалення нерозчинного осаду. Фільтрат підкисляли (pH 2) додаванням 2н водного розчину HCl, і фільтрували одержану тверду речовину в умовах зниженого тиску з промиванням дистильованою водою. Одержану тверду речовину сушили в умовах зниженого тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки (вихід: 3,2 г, 61,5 %). 1 H-ЯМР (300 MГц, CDCl3)  11,59 (с, 1H), 11,14 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 6,90 (д, 1H). 28