Інгібітори зворотної транскриптази віл

1. Сполука Формули (І) або (II): Y 4 R2 R CN N L , (I) R3 A (Z)n (W)m N D R1 (11) X R2 N NHR8 , (II) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват та/або складний ефір, у яких: X та Y являють собою незалежно О або S; 5 6 А являє собою -О-, -S-, NR або -C(R )2-; D являє собою алкілен або заміщений алкілен; L являє собою ковалентний зв'язок, алкілен, заміщений алкілен, алкенілен або заміщений алкенілен; 1 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 2 R являє собою Н, галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, алкіл, заміщений алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, алкоксикарбоніл, аміногрупу, алкіламіног UA R4 95955 Y (19) (21) a200814467 (22) 24.07.2007 (24) 26.09.2011 (86) PCT/US2007/016703, 24.07.2007 (31) 60/832,806 (32) 24.07.2006 (33) US (46) 26.09.2011, Бюл.№ 18, 2011 р. (72) ГУО ХОНГЙЯН, CN/US, КІМ ЧОУНГ У., US, ЛІ ІЛЛ ЙОНГ, KR, МІТЧЕЛЛ МАЙКЛ Л., US, САН ЙОНГ ЧАН, KR, КСУ ЛІАНХОНГ, US, КІРШБЕРГ ТОРСТЕН А., DE/US (73) КОРЕА РЕСЕРЧ ІНСТІТЬЮТ ОФ КЕМІКАЛ ТЕКНОЛОДЖІ, KR (56) WO0051990 A 08.09.2000 WO0061564 A 19.10.2000 JI, LEI ET AL.: CHEM. PHARM. BULL., vol. 54, no. 9, 2006, pages 1248-1253, XP002494625 YANPING HE ET AL: "Nonnucleoside HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors, Part 4[1]. Synthesis and AntiHIV Activity of N-1-[beta]-Carbonyl-6-naphthyl-me thyl Analogues of HEPT" MONATSHEFTE FUR CHEMIE - CHEMICAL MONTHLY ; AN INTERNATIONAL JOURNAL OF CHEMISTRY, SPRINGER-VERLAG, VI, vol. 136, no. 7, 1 July 2005 (2005-07-01), pages 1233-1245, XP019378814 ISSN: 1434-4475 EL-AMAM, ALI A. ET AL.: BULL. KOREAN CHEM. SOC., vol. 25, no. 7, 2004, pages 991-996, XP002494626 BALZARINI J: "SUPPRESSION OF RESISTANCE TO DRUGS TARGETED TO HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REVERSE TRANSCRIPTASE BY COMBINATION THERAPY" BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 58, no. 1, 1999, pages 1-27, XP000884333 ISSN: 0006-2952 LARSEN, JANUS S. ET AL.: SYNTHESIS, no. 11, 2004, pages 1874-1878, XP002494627 DATABASE REGISTRY [Online] ACS; 12 June 2006 (2006-06-12), XP002494628 retrieved from STN Database accession no. 887424-71-7 (RN) 2 3 95955 1 рупу, діалкіламіногрупу, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 4 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл; 8 R являє собою Н, -С(О)-О-алкіл, -С(О)-О(заміщений алкіл), -С(О)-алкіл-, С(О)-(заміщений алкіл); 5 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил або заміщений ацил; 6 кожен R являє собою незалежно Н, алкіл, гідроксил, алкоксигрупу, ціаногрупу або галогрупу; або 6 кожен R , разом з атомом вуглецю, до якого вони, як показано, прикріплені, утворюють -С(О)-, -C(S)-, 7 -C(NR )- або циклоалкіл; або 6 2 один R , разом з R , утворює гетероцикліл або заміщене гетероциклічне кільце; 7 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил або алкоксигрупу; кожен з W та Z є незалежно вибраним з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксилу, аміногрупи, ацетамідогрупи, трифторацетамідогрупи, азидогрупи, ціаногрупи, формілу, карбамоїлу, алкілу, заміщеного алкілу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, алкоксигрупи, заміщеної алкоксигрупи, алкоксикарбонілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, гетероциклілу, заміщеного гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, оксиду; та n та m незалежно являють собою цілі числа від 0 до 4; з наступною умовою: F Cl N N , , 3 3 тоді -A-R (L-CN)-(Z)n або -A-R -(Z)n не являє собою: O . 2. Сполука за п. 1, у якій А являє собою О або С(О)-. 3 3 3. Сполука за п. 2, у якій R -(Z)n або R (L-CN)-(Z)n мають наступні структури: Z L CN Z Z або , причому кожен Z незалежно вибирають з групи, що складається з -CN, -СН3, -CH=CH-CN, -CH2CH2CN, Сl та Вr. 4. Сполука за п. 1, у якій D являє собою метилен. 1 5. Сполука за п. 1, у якій R -W(m) вибраний з групи, що складається з: N NH F F O N , NH2 S O NH , NH2 N N , , F F F , N N OH , HN Cl N N , F O O HO , 8 H2 N NH2 F 1 коли -D-R -(W)m або -D-R (NHR )-(W)m являє собою: F NH2 N 4 , HN NC N , N , F F N F , , N , 5 95955 6 Cl F N F N , , Cl N , N N , N , , O NC O H2 N N N , N , N , , NH2 N та O . N + 2 1 6. Сполука за п. 1, у якій R являє собою алкіл. 7. Сполука за п. 1, у якій: X та Y обидва являють собою О; А являє собою -С(О)-; D являє собою -CH2-; R являє собою феніл, піридил, піримідил, піридазил або ізоксазоліл; 2 R являє собою 2-пропіл; та 3 R являє собою феніл. 8. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: O O CN HN O CN HN O N N O O Cl F N N , NH2 O O CN HN O CN HN O N N O O F Cl F N N , NH2 O OH , NH2 O CN HN O , NH2 CN HN N O N O O F H2N N N , NH2 , F O OH O CN HN HN O N O O N CN O F N N+ O N O N O O F H2N N NH2 7 N , O , F 95955 OH 8 O CN HN HN O N O O N CN O F N , NH2 O N+ , CN O O HN HN O N O CN N O O N N , O O CN CN HN HN O , O N N O O N N , , O O HN O HN N CN O N CN O N O N , F O O HN O HN N CN O O N O N , , O O HN HN F N O CN F O N CN F N O , Cl CN O N , N , HN O HN N CN O O N CN F N O N , 95955 9 10 , O O HN HN O N O CN F N CN F O O N N , , O O HN HN O N CN F O OH N F N N HO N , , O O HN O CN HN N CN F N O N CN F OH N O , N , O O HN HN O N O CN F O N O , O O HN HN N CN Cl O O N CN Cl N , O N , O O HN O HN N CN O N CN O O , N , N O O HN HN O NC CN N , O N Cl N O CN NC O , N CN O N HN O HN N CN O N CN O O , N 11 N 95955 O O HN HN O , 12 N O CN NC O CN O , N N NC N , O O Br HN HN O O N CN N NC O O N N , NH2 O , O HN HN O O N CN O O H2N N O N , O NH2 CN HN O N N HN O O N N O NH2 , O N CN NH2 Cl HN O , O , O N HN O O N N O NH2 , N CN NH2 , 13 95955 14 O O Cl HN O HN N O O N O HO CN CN N N NH2 F , HN HN O , O O O N N O O F O CN CN N N F F , O O HN O HN N O F CN O F , O N O O N CN N N F F F NH2 , O , O HN Cl HN N O O N O F F CN F CN HN HN N , O O O CN N N F N H2 N O O , CN N , NH2 , 15 95955 16 O O Br HN O HN N O O F CN N O F N N NH2 NH2 , CN HN HN O , O O O N O F N O F Cl N N NH2 NH2 , O CN HN O CN HN N O O F N O F N N NH2 O NH , O , O O O NH2 , O CN N O NH S O , HN N O N NH2 N O F N F CN HN N F O NH2 CN HN O , O , 17 95955 18 O O CN HN O HN N O N O F O Cl N N OH HN NH2 , O HN O , O CN HN N O N O F O Cl N N HN NH2 , O CN HN O , O CN HN N O N O O Cl Cl N N NH2 NH2 , O Cl HN O , O Cl HN N O N O O Cl Cl N N NH2 O NH , NH2 O O , Br HN O N CN HN O O Cl N O N NH2 , N NH2 , 19 95955 20 O O Cl HN O CN HN O N N O O Cl N N NH2 , , O O O HN Br HN CN O N N O O Cl N N NH2 , , O O HN HN O CN O N N O O NC N N , NH2 , O O Cl HN O O N O CN HN N O CN N N , NH2 O , O HN HN O O N O N CN CN N O N , N F , 21 95955 22 O O HN HN O O CN N F O N CN N N O N N F , F O , O HN O Cl N HN CN N O O H2N N , N F F HN H2 N O N O O CN N , O N N HN O O N CN N H2N , O O N HN F , O O H2N CN N N HN O O N CN N O Cl , O N O HN O Cl N H CN N CN N O O N F N NH2 , O O N , NH2 , 23 95955 24 O O CN HN HN O O CN N N O O F N N F , O , CN O HN HN O O N O CN N O H2N N N , O F CN , HN O N HN O O CN N O F O F N N , N O CN NH2 HN , O HN O O Br N O F O H2N CN N N , O N CN HN NH2 , O O O N N HO N NH2 NC F O F HN O N , , 25 95955 26 O O HN O HN N O O F N O H2 N N CN N NH2 Cl , O CN HN HN O , O N O O N H N F F N N NH2 NH2 , CN HN HN O N , O O O O CN N F O H2 N N F F , , O O O HN CN HN N O O CN N H2 N O H2 N N F Cl , O O N O N O H2 N F Cl N F Cl CN HN HN O , O , та 27 95955 O CN HN O N O F F F . 9. Сполука Формули (III): Y 4 R2 R N X R3 A (Z)n (W)m N D 28 гетероциклілу, арилу, заміщеного арилу, оксиду; та n та m незалежно являють собою цілі числа від 0 до 4; з наступними умовами: 3 (a) коли D являє собою -СН2-, R являє собою кар1 боцикліл та n являє собою 2, тоді R являє собою гетероцикліл; та 1 (b) коли D являє собою -СН2-, R являє собою ге3 тероцикліл, Q являє собою галоген, R являє собою карбоцикліл та n являє собою 2, тоді Z не являє собою алкіл. 1 10. Сполука за п. 9, у якій R являє собою 43 піридил, m являє собою 0, R являє собою феніл, n являє собою 2 і кожен Z являє собою незалежно галоген або алкіл. 11. Сполука за п. 9, вибрана з групи, що складається з: Cl O HN R1 Q (III) або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват та/або складний ефір, у яких: X та Y являють собою незалежно О або S; 5 6 А являє собою О-, -S-, NR або -C(R )2-; D являє собою алкілен або заміщений алкілен; Q являє собою галоген або алкоксигрупу; 1 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 2 R являє собою Н, галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, алкіл, заміщений алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, алкоксикарбоніл, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 4 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл; 8 R являє собою Н, -С(О)-О-алкіл, -С(О)-О(заміщений алкіл), -С(О)-алкіл-, С(О)-(заміщений алкіл), 5 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 6 кожен з R являє собою незалежно Н, алкіл, гідроксил, алкоксигрупу або галоген; або 6 кожен R , разом з атомом вуглецю, до якого вони, як показано, прикріплені, утворюють -С(О)- або 7 C(NR )-; або 6 2 один R , разом з R , утворює гетероциклічне або заміщене гетероциклічне кільце; 7 R являє собою Н, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил або алкоксигрупу; кожен W та Z незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, нітрогрупи, гідроксилу, аміногрупи, ацетамідогрупи, трифторацетамідогрупи, азидогрупи, ціаногрупи, формілу, карбамоїлу, алкілу, заміщеного алкілу, алкілкарбамоїлу, діалкілкарбамоїлу, алкенілу, заміщеного алкенілу, алкінілу, заміщеного алкінілу, алкоксигрупи, заміщеної алкоксигрупи, алкоксикарбонілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, гетероциклілу, заміщеного O Cl N F O N , Cl O HN O Cl N F O N , O HN O Cl N O O N , O HN O O N O N , 29 95955 30 O O HN N Cl O N O O Br N CN F Cl N O F N , O O Cl N HN O , O N та O O N F N O F та O HN O Cl Cl N N O N . 12. Сполука або її сіль, вибрана з групи, що складається з: O HN O CN N H O , O HN O Br N H O , O N O Br N O , Cl N CN . 13. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або 9 та фармацевтично прийнятний наповнювач. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або 9 та один або більшу кількість додаткових активних агентів, вибраних з групи, що складається зі: (1) сполуки, що інгібує протеазу ВІЛ, вибраної з групи, що складається з ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, індинавіру, лопінавіру, ритонавіру, нелфінавіру, саквінавіру, типранавіру, бреканавіру, дарунавіру, ТМС-126, ТМС-114, мозенавіру (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 та AG 1859; (2) ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з каправірину, емівірину, делавіридину, ефавірензу, невірапіну, (+) каланоліду А, етравірину, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 та ТМС-120, ТМС-278 (рилпівірен), ефавірензу, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 та RDEA806; (3) нуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, залцитабіну, ламівудину, абакавіру, амдоксовіру, елвуцитабіну, аловудину, MIV-210, рацивіру, (®FTC), D-d4FC, емтрицитабіну, фосфазиду, фозивудину тидоксилу, априцитибіну (AVX754), амдоксовіру, КР-1461 та фозалвудину тидоксилу (раніше HDP 99.0003); (4) нуклеотидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з тенофовіру та адефовіру; (5) інгібітора інтегрази ВІЛ, вибраного з групи, яка складається з куркуміну, похідних куркуміну, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, 3,5декафеоїлхінної кислоти, похідних 3,5декафеоїлхінної кислоти, ауринтрикарбонової кис 31 лоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, фенетилового ефіру кофейної кислоти, похідних фенетилового ефіру кофейної кислоти, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, S-1360, зинтевіру (AR-177), L-870812 та L870810, MK-O518 (ралтегравір), BMS -538158, GSK364735C, BMS-707035, МК-2048 та ВА011; (6) інгібітора gp41, вибираного з групи, що складається з енфувіртиду, сифувіртиду, FB006M тa TRI1144; (7) інгібітора CXCR4, який являє собою AMD-070; (8) інгібітора входу, який являє собою SP01A; (9) інгібітора gp120, який являє собою BMS-488043 або BlockAide/CR; (10) інгібітора G6PD та NADH-оксидази, який являє собою імунітин; (11) інгібітора CCR5, вибраного з групи, що складається з аплавіроку, вікривіроку, маравіроку, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) та CCR5mAb004; (12) інших препаратів для лікування ВІЛ, вибраних з групи, що складається з BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, РА-457 (бевіримат), амплігену, HRG214, цитоліну, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (іпілімумаб), PBS 119, ALG 889 та PA1050040 (PA-040). 15. Спосіб інгібування реплікації ретровірусу, в якому здійснюють контактування зазначеного ретровірусу зі сполукою за п. 1 або 9 або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом та/або складним ефіром. 16. Спосіб за п. 15, в якому додатково здійснюють контактування ретровірусу з щонайменше однією додатковою активною речовиною, що вибирають з групи, яка складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів gp41, інгібіторів CXCR4, інгібіторів входу, інгібіторів gp120, інгібіторів G6PD та NADHоксидази, інгібіторів CCR5, інших лікарських засобів для лікування ВІЛ та їх сумішей. 17. Застосування сполуки за п. 1 або 9 для виробництва лікарського засобу для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ у пацієнта. 18. Застосування сполуки за п. 1 або 9 для виробництва лікарського засобу для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції у пацієнта. 19. Застосування за п. 17 або 18, у якому зазначений лікарський засіб додатково містить щонайменше одну або більшу кількість додаткових активних речовин, вибраних з групи, яка складається з: (1) інгібітора протеази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, індинавіру, лопінавіру, ритонавіру, нел 95955 32 фінавіру, саквінавіру, типранавіру, бреканавіру, дарунавіру, ТМС-126, ТМС-114, мозенавіру (DMP450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 та AG 1859; (2) ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з каправірину, емівірину, делавіридину, ефавірензу, невірапіну, (+) каланоліду А, етравірину, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150 та ТМС-120, ТМС-278 (рилпівірен), ефавірензу, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453061 та RDEA806; (3) нуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, залцитабіну, ламівудину, абакавіру, амдоксовіру, елвуцитабіну, аловудину, MIV-210, рацивіру, (®FTC), D-d4FC, емтрицитабіну, фосфазиду, фозивудину тидоксилу, априцитибіну (AVX754), амдоксовіру, КР-1461 та фозалвудину тидоксилу (раніше HDP 99.0003); (4) нуклеотидного інгібітора зворотної транскриптази ВІЛ, вибраного з групи, що складається з тенофовіру та адефовіру; (5) інгібітора інтегрази ВІЛ, вибраного з групи, яка складається з куркуміну, похідних куркуміну, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, 3,5декафеоїлхінної кислоти, похідних 3,5декафеоїлхінної кислоти, ауринтрикарбонової кислоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, фенетилового ефіру кофейної кислоти, похідних фенетилового ефіру кофейної кислоти, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, S-1360, зинтевіру (AR-177), L-870812 та L870810, МК-0518 (ралтегравір), BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, МК-2048 та ВА 011; (6) інгібітора gp41, вибраного з групи, що складається з енфувіртиду, сифувіртиду, FB006M тa TRI1144; (7) інгібітора CXCR4, який являє собою AMD-070; (8) інгібітора входу, який являє собою SP01А; (9) інгібітора gp120, який являє собою BMS-488043 або BlockAide/CR; (10) інгібітора G6PD та NADH-оксидази, який являє собою імунітин; (11) інгібітора CCR5, вибраного з групи, що складається з аплавіроку, вікривіроку, маравіроку, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) та CCR5mAb004; (12) інших препаратів для лікування ВІЛ, вибраних з групи, що складається з BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, РА-457 (бевіримат), Амплігену, HRG214, Цитоліну, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007А-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (іпілімумаб), PBS 119, ALG 889 та РА1050040 (РА-040). 33 Цей винахід відноситься до нових інгібіторів зворотної транскриптази (RT) ВІЛ, їх фармацевтичних композицій, процесів для одержання нових інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ та способів інгібування та лікування ВІЛ-інфекцій. В останні роки інгібітори зворотної транскриптази (RT) ВІЛ зробилися важливим класом терапевтичних агентів для інгібування та лікування ВІЛ-інфекції у людини. Сполуки, що інгібують ферментативні функції зворотної транскриптази ВІЛ, інгібують реплікацію ВІЛ-інфікованих клітин. Такі сполуки застосовні для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції у людини, як демонструють відомі інгібітори RT, такі як зидовудин, диданозин, залцитабін, ставудин, ламівудин, емтрицитабін, абакавир, тенофовир, невирапін, делавірдин та ефавіренз, основні препарати, схвалені дотепер для застосування при лікуванні СНІДу. Як і при будь-якій антивірусній терапії, застосування інгібіторів RT при лікуванні СНІДу зрештою приводить до того, що вірус стає менш чутливим до даного препарату. Резистентність (знижена чутливість) до цих препаратів являє собою результат мутацій, які відбуваються в сегменті pol гену зворотної транскриптази. Були охарактеризовані кілька мутантних штамів ВІЛ, та вважається, що резистентність до відомих терапевтичних агентів відбувається завдяки мутаціям в RT гені. Таким чином, для того, щоб бути ефективними, нові інгібітори RT ВІЛ повинні бути ефективними не тільки проти штамів дикого типу, але також повинні демонструвати ефективність проти знову виникаючих мутантних штамів, які резистентні до комерційно доступних інгібіторів RT. Відповідно, продовжує залишатися потреба в нових інгібіторах RT ВІЛ, наприклад, тих, які діють на RT ВІЛ як дикого типу, так і мутантних штамів ВІЛ. Відповідно, в одному варіанті здійснення, даний винахід пропонує нові сполуки інгібіторів RT ВІЛ Формули (I) або (II): або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та/або складні ефіри, у яких: X та Y являють собою незалежно O або S; 5 6 A являє собою -O-, -S-, NR або -C(R )2-; D являє собою алкілен або заміщений алкілен; 95955 34 L являє собою ковалентний зв’язок, алкілен, заміщений алкілен, алкенілен або заміщений алкенілен; 1 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 2 R являє собою H, галоген, нітро групу, ціано групу, алкіл, заміщений алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, алкоксикарбоніл, аміно групу, алкіламіно групу, діалкіламіно групу, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 4 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл; 8 R являє собою H, -C(O)-O-алкіл, -C(O)-O(заміщений алкіл), -C(O)-алкіл-, C(O)-(заміщений алкіл). 5 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл, ацил або заміщений ацил; 6 кожен R являє собою незалежно H, алкіл, гід6 роксил, алкокси, ціано або гало; або кожен R , разом з атомом вуглецю, до якого вони, як показано, 7 прикріплені, утворюють -C(O)-, -C(S)-, -C(NR )- або циклоалкіл; або 6 2 один R , разом з R , утворює гетероцикліл або заміщене гетероциклічне кільце; 7 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил або алкокси групу; кожен з W та Z незалежно вибирають з групи, що включає галоген, нітро групу, гідроксил, аміно групу, ацетамідо групу, трифторацетамідо групу, азидо групу, ціано групу, форміл, карбамоїл, алкіл, заміщений алкіл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, алкокси групу, заміщену алкокси групу, алкоксикарбоніл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил, заміщений арил, оксид; та n та m незалежно являють собою цілі числа від 0 до 4; з наступною умовою: 1 1 8 коли -D-R -(W)m або -D-R (NHR )-(W)m являє собою: 3 3 тоді -A-R (L-CN)-(Z)n або -A-R -(Z)n не являє собою: 35 95955 36 1 В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує нові сполуки інгібіторів RT ВІЛ Формули (III): або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та/або складні ефіри, у яких: X та Y являють собою незалежно O або S; 5 6 A являє собою O-, -S-, NR або -C(R )2-; D являє собою алкілен або заміщений алкілен; Q являє собою галоген або алкокси групу; 1 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 2 R являє собою H, галоген, нітро групу, ціано групу, алкіл, заміщений алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл або заміщений алкініл, алкоксикарбоніл, аміно групу, алкіламіно групу, діалкіламіно групу, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 R являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; 4 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, арилалкіл, заміщений арилалкіл; 8 R являє собою H, -C(O)-O-алкіл, -C(O)-O(заміщений алкіл), -C(O)-алкіл-, C(O)-(заміщений алкіл). 5 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 6 кожен з R являє собою незалежно H, алкіл, гідроксил, алкокси групу або галоген; або кожен 6 R , разом з атомом вуглецю, до якого вони, як по7 казано, прикріплені, утворюють -C(O)- або -C(NR ); або 6 2 один R , разом з R , утворює гетероциклічне або заміщене гетероциклічне кільце; 7 R являє собою H, алкіл, заміщений алкіл, гідроксил або алкокси групу; кожен W та Z незалежно вибирають з групи, що включає галоген, нітро групу, гідроксил, аміно групу, ацетамідо групу, трифторацетамідо групу, азидо групу, ціано групу, форміл, карбамоїл, алкіл, заміщений алкіл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, алкокси групу, заміщену алкокси групу, алкоксикарбоніл, циклоалкіл, заміщений циклоаокил, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, арил, заміщений арил, оксид; та n та m незалежно являють собою цілі числа від 0 до 4; з наступною умовою: 3 (a) коли D являє собою -CH2-, R являє собою карбоцикліл, та n являє собою 2, тоді R являє собою гетероцикліл; та 1 (б) коли D являє собою -CH2-, R являє собою 3 гетероцикліл, Q являє собою галоген, R являє собою карбоцикліл, та n являє собою 2, тоді Z не являє собою алкіл. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (I), (II) або (III), та фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки Формули (I), (II) або (III), один або більше додаткових активних агентів та фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує комбінацію фармацевтичного агенту, що включає: першу фармацевтичну композицію, що включає сполуку Формули (I), (II) або (III), або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват та/або складний ефір; та другу фармацевтичну композицію, що включає щонайменше один додатковий активний агент, вибраний з групи, що складається зі сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів HCV, інгібіторів CCR5 та їх комбінації. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує спосіб для інгібування зворотної транскриптази ВІЛ, що включає: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (I), (II) або (III), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру, пацієнту, що потребує такого лікування. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує спосіб лікування або профілактики ВІЛ інфекції, що включає: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (I), (II) або (III), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру, пацієнту, що потребує такого лікування. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує спосіб лікування СНІДу або СНІД зв’язаного комплексу (ARC), що включає: застосування терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (I), (II) або (III), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру, пацієнту, що потребує такого лікування. В іншому варіанті здійснення, даний винахід пропонує спосіб інгібування реплікації ретровірусів, що включає: контактування зазначеного ретровірусу зі сполукою Формули (I), (II) або (III), або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом та/або складним ефіром. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, кожен з вищеназваних способів далі включає одночасне застосування терапевтичної кількості щонайменше одного додаткового активного агенту, вибраного з групи, що складається з однієї або більшої кількості сполук, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транск 37 риптази ВІЛ, нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, ненуклеотидних інгібіторів HCV, інгібіторів CCR5 та їх комбінації. Будуть дані детальні посилання на певні пункти формули винаходу, приклади яких ілюструються в структурах та формулах, що додаються. Оскільки винахід буде описуватися в поєднанні із пронумерованими пунктами, слід розуміти, що винахід не обмежується цими пунктами. Навпаки, винахід націлений на покриття всіх альтернатив, модифікацій та еквівалентів, які можуть включатися в рамки даного винаходу, як визначено формулою винаходу. Якщо не зазначається зворотного, наступні терміни та фрази, що застосовують тут, приймають наступні значення: Коли у цьому описі використовується торговельна марка, заявник має намір незалежно включати продукт торговельної марки та активний(і) інгредієнт(и) продукту торговельної марки. У відповідності з угодами, використовуваними в даній галузі, у документі застосовують у структурних формулах для зображення зв'язку, що є точкою приєднання фрагмента або замісника до ядра або основної частини структури. При використанні тут, "сполука винаходу" або "сполука формули (I), (II) або (III)" означає сполуку формули (I), (II) або (III) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або фізіологічно функціональну похідну. Аналогічно, це стосується виділюваних інтермедіатів, таким чином, наприклад, сполука формули (4), фраза "сполука формули (номер)" означає сполуку цієї формули та фармацевтично прийнятні солі, сольвати або фізіологічно функціональні похідні. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (наприклад, С1-С20 алкіл), від 1 до 10 атомів вуглецю (наприклад, С1-С10 алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, С1-С6 алкіл). Приклад підходящих алкільних груп включає метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, і-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, і-бутил, CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, третбутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил ( 95955 38 C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (CH(CH3)C(CH3)3 та октил (-(CH2)7CH3), але не обмежується ними. "Алкокси" означає групу, що має формулу -Oалкіл, у якій алкільна група така, як визначено вище, приєднана до решти молекули через атом кисню. Алкільна частина алкокси групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (наприклад, С1-С20 алкокси група), від 1 до 12 атомів вуглецю (наприклад, С1-С12 алкокси група) або від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, С1-С6 алкокси група). Приклади підходящих алкокси груп включають метокси групу (-O-CH3 або -OMe), етокси групу (-OCH2CH3 або -OEt), t-бутокси групу (-О-C(CH3)3 або -OtBu) та .подібні, але не обмежуються ними. "Галоалкіл" являє собою алкільну групу, як визначено вище, у якій один або більше атомів водню замінені на атом галогену. Алкільна частина галоалкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (наприклад, С1-С20 галоалкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (наприклад, С1-С12 галоалкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, С1-С6 галоалкіл). Приклади підходящих алкільних груп включають -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 та .подібні, але не обмежуються ними. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю з щонайменше одним сайтом не2 насиченості, наприклад, вуглець-вуглець, sp подвійний зв’язок. Наприклад, алкенільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (наприклад, С2С20 алкеніл), від 2 до 12 атомів вуглецю (наприклад, С1-С12 алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (наприклад, С2-С6 алкеніл). Приклади підходящих алкенільних груп включають етилен або вініл (CH=CH2), аліл (-CH2CH=CH2), циклопентил (-C5H7) та 5-гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), але не обмежуються ними. "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю з щонайменше одним сайтом ненасиченості, наприклад, вуглець-вуглець, sp потрійний зв’язок. Наприклад, алкінільна група може містити від 2 до 20 атомів вуглецю (наприклад, С2-С20 алкініл), від 2 до 12 атомів вуглецю (наприклад, С1С12 алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (наприклад, С2-С6 алкініл). Приклади підходящих алкенільних груп включають ацетилен (-C≡CH), пропаргіл (-CH2-С≡CH), та .подібні, але не обмежуються ними. "Алкілен" відноситься до насичених, з прямим або розгалуженим ланцюгом або циклічних вуглеводневих радикалів, що мають два моновалентних радикальних центри, отримані відщепленням двох атомів водню від одного та того ж або двох різних атомів вуглецю у вихідному алкані. Наприклад, алкіленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають метилен (-CH2-), 1,1-етил (-CH(CH2)-), 1,2етил (-CH2CH2-), 1,1-пропіл (-CH(CH2CH3)-), 1,2пропіл (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропіл (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) та .подібні, але не 39 обмежуються ними. "Алкенілен" відноситься до ненасиченого, з прямим або розгалуженим ланцюгом або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два моновалентних радикальних центри, отримані відщепленням двох атомів водню від одного та того же або двох різних атомів вуглецю у вихідному алкені. Наприклад, алкеніленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають 1,2-етилен (-CH=CH-), але не обмежуються ним. "Алкінілен" відноситься до ненасиченого, з прямим або розгалуженим ланцюгом або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два моновалентних радикальних центри, отримані відщепленням двох атомів водню від одного та того же або двох різних атомів вуглецю у вихідному алкіні. Наприклад, алкініленова група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають ацетилен (C=C-), пропаргіл (-CH2C=C-) та 4-пентиніл (CH2CH2CH2C-=CH-), але не обмежуються ними. "Арил" означає ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий відщепленням одного атому водню від одного атому вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Наприклад, арильна група може містити від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають радикали, отримані з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу та подібних, але не обмежуються ними. "Арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв’язаний з атомом вуглецю, звичайно терміналь3 ний або sp атом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Типові арилалкільні групи включають бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2нафтофенілетан-1-іл та .подібні, але не обмежуються ними. Арилалкільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент являє собою від 1 до 6 атомів вуглецю та арильний фрагмент являє собою від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один з атомів водню, зв’язаний з атомом вуглецю, звичайно терміналь3 2 ний або sp атом вуглецю, але також sp атом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Арильний фрагмент арилалкенілу може включати, наприклад, арильні групи, які описані у цьому описі, а алкенільний фрагмент арилалкенілу може включати, наприклад, будь-яку з алкенільних груп, описаних тут. Арилалкенільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина включає від 1 до 6 атомів вуглецю, та арильна частина включає від 6 до 14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ациклічного алкінільногорадикалу, у якому один з атомів водню, зв’язанний з атомом вуглецю, звичайно терміна3 льний або sp атом вуглецю, але також sp атом вуглецю, заміщений на арильний радикал. Ариль 95955 40 ний фрагмент арилалкінілу может включати, наприклад, будь-яку з арильних груп, описаних тут, а алкінільний фрагмент арилалкінілу може включати, наприклад, будь-яку з алкінільних груп, описаних тут. Арилалкінільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина включає від 1 до 6 атомів вуглецю, та арильна частина включає від 6 до 14 атомів вуглецю. Термін "заміщений" по відношенню до алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, гетероциклілу та т.д., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" та "заміщений карбоцикліл" означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у яких один або більше атомів водню незалежно заміщені на неводневий замісник. Типові замісники включають -X, + R, -O, =O, -OR, -SR, -S , -NR2, -N R3, =NR, -CX3, CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2,=N2, N3, -NH(С=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)2O , S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -N(=O)(OR)2, -N(=O)(O )2, N(=O)(OH)2, -N(O)(OR)(O ), -C(=O)R, -C(=O)X, C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O , -C(S)OR, -C(O)SR, C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -С(=NR)NRR, у яких кожен з X являє собою незалежно галоген: F, Cl, Br або I; та кожен R являє собою незалежно H, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу, або фрагмент проліків, але не обмежуються ними. Алкіленові, алкеніленові та алкініленові групи також можуть бути аналогічно заміщені. Термін "проліки", що використовують у цьому описі, відноситься до будь-якої сполуки, яка при застосуванні до біологічної системи утворює речовину ліків, наприклад, активний інгредієнт, як результат спонтанної хімічної реакції (реакцій), фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції (реакцій). Таким чином, проліки являють собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки. Спеціаліст в галузі зрозуміє, які замісники та інші фрагменти сполук Формули (I), (II) або (III) повинні бути вибрані, щоб отримати сполуку достатньо стабільну для забезпечення фармацевтично цінної сполуки, яку може бути включено в фармацевтичну композицію з прийнятною стабільністю. Сполуки Формули (I), (II) або (III), які мають таку стабільність, як передбачають, попадають в межі даного винаходу. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, де один або більше атомів вуглецю заміщені на гетероатом, такий як O, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, яка приєднана до вихідної молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкокси групу (наприклад, -OCH3 та т.д.), амін (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2, та т.д.) або тіоалкільну групу (наприклад, -SCH3). Якщо нетермінальний атом вуглецю алкільної групи, яка не приєднана до вихідної молекули, заміщений на гетероатом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, алкільний простий ефір (наприклад, СН2СН2-O-CH3, та т.д.), алкіламін (наприклад, CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, та т.д.) або тіоалкільний 41 ефір (наприклад, -CH2-S-CH3). Якщо термінальний атом вуглецю алкільної групи заміщений на гетероатом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи являють собою, відповідно, гідроксиалкільну групу (наприклад, -CH2CH2-OH), аміноалкільну групу (наприклад, -CH2NH2) або алкільну тіолову групу (наприклад, -CH2CH2-SH). Гетероалкільна група може містити, наприклад, від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. C1-C6 гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл", що використовують у цьому описі, включають як приклади, але не обмежуючись ними, те гетероцикли, які описані в Paquette, Leo A.; Принципи сучасної хімії гетероциклів (W.A. Benjamin, New York, 1968), особливо Частини 1, 3, 4, 6, 7 та 9; Хімія гетероциклічних сполук, A' Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 до тепер), особливо томи 13, 14, 16, 19 та 28; та J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному конкретному варіанті здійснення "гетероцикл" включає "карбоцикл", як він визначений у цьому описі, у якому один або більше атомів вуглецю (наприклад, 1, 2, 3 або 4) заміщені гетероатомом (наприклад, O, N або S). Терміни "гетероцикл" або "гетероцикліл" включають насичені ядра, частково ненасичені ядра та ароматичні ядра (наприклад, гетероароматичні ядра). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні ядра, заміщені будь-яким із замісників, що розкривають у цьому описі, включаючи карбонільні групи. Приклади гетероциклів включають, для ілюстрації, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окислений по сірці тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталініл, індоліл, індолініл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2піролідоніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 2H,6H-1,5,2-дитіадіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроментил, ксантиніл, феноксантиніл, 2H-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1H-індазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, циннолініл, птеридиніл, 4aHкарбазоліл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензоізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл, ізатиноїл та тетрагідрофураніл та подібні, але не обмежуються ними. Як приклади, а не обмеження, вуглець-зв’язані гетероцикли являють собою зв’язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридин, в положенні 3, 4, 5 або 6 піридазин, в положенні 2, 4, 5 або 6 піримідин, в положенні 2, 3, 5 або 6 піразин, в положенні 2, 3, 4 95955 42 або 5 фуран, тетрагідрофуран, тіофуран, тіофен, пірол або тетрагідропірол, в положенні 2, 4 або 5 оксазол, імідазол або тіазол, в положенні 3, 4 або 5 ізоксазол, піразол або ізотіазол, в положенні 2 або 3 азиридин, в положенні 2, 3 або 4 азетидин, в положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хінолін або в положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохінолін. Ще більш типово, вуглець-зв’язані гетероцикли включають 2піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклади, а не обмеження, азот-зв’язані гетероцикли являють собою зв’язані в положенні 1 азиридин, азетидин, пірол, піролідин, 2-піролін, 3піролін, імідазол, імідазолідин, 2-імідазолін, 3імідазолін, піразол, піразолон, 2-піразолін, 3піразолін, піперидин, піпаразин, індол, індолін, 1Hіндазол, в положенні 2 ізоіндол або ізоіндолін, в положенні 4 морфолін та положенні 9 карбазол або β-карболін. Ще більш типово, азот-зв’язані гетероцикли включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. "Гетероциклоалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один або більше атомів водню, зв’язанний з атомом вуглецю, зви3 чайно, термінальним або sp атомом вуглецю, заміщений на гетероциклічний радикал (наприклад, гетероцикліл-алкіленовий фрагмент). Типові гетероциклілалкільні групи включають гетероцикліл CН2-, 2-(гетероцикліл)етан-1-іл та .подібні, у яких частина "гетероцикліл" включає будь-яку з гетероциклічних груп, описаних вище, включаючи ті, які описані в Принципах Сучасної Гетероциклічної Хімії, але не обмежуються ними. Спеціаліст в даній галузі зрозуміє, які гетероциклічні групи можуть бути приєднані до алкільної частини гетероциклілалкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв’язку або зв’язку вуглець-гетероатом, за умови, що отримувана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкільна група включає від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина арилалкільної групи включає від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклічна частина включає від 5 до 14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають, для ілюстрації, а не обмеження, 5-членні сірку-, кисень- та/або азот-вмісні гетероцикли, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1-іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадіазолілметил та т.д., 6-членні сірку-, кисень- та/або азот-вмісні гетероцикли, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметил та т.д. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один або більше атомів водню, зв’язані з атомом вуглецю, звичайно, терміналь3 2 ним або sp атомом вуглецю, але також з sp атомом вуглецю, заміщені на гетероциклічний радикал (наприклад, гетероцикліл-алкіленовий фрагмент). Гетероциклільна частина гетероциклілалкенільної групи включає будь-яку з гетероциклічних груп, описаних у цьому описі, включаючи ті, 43 які описані в Принципах Сучасної Гетероциклічної Хімії, а алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи включає будь-яку з алкенільних груп, розкритих у цьому описі. Спеціаліст в даній галузі також зрозуміє, яка гетероциклічна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероциклілалкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв’язку або зв’язку вуглець-гетероатом, за умови, що отримувана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкенільна група включає від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи включає від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклільна частина включає від 5 до 14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінільному радикалу, у якому один або більше атомів водню, зв’язані з атомом вуглецю, 3 звичайно, термінальним або sp атомом вуглецю, 2 але також з sp атомом вуглецю, заміщені на гетероциклічний радикал (наприклад, гетероциклілалкіленовий фрагмент). Гетероциклільна частина гетероциклілалкінільної групи включає будь-яку з гетероциклічних груп, описаних у цьому описі, включаючи ті, які описані в Принципах Сучасної Гетероциклічної Хімії, а алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає будь-яку з алкінільних груп, розкритих у цьому описі. Спеціаліст в даній галузі також зрозуміє, яка гетероциклічна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкінілу за допомогою вуглецьвуглецевого зв’язку або зв’язку вуглецьгетероатом, за умови, що отримувана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкінільна група включає від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає від 1 до 6 атомів вуглецю, а гетероциклільна частина включає від 5 до 14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до ароматичного гетероциклу, що містить щонайменше один гетероатом у ядрі. Необмежуючі приклади підходящих гетероатомів, які можуть бути включені в ароматичне ядро, включають кисень, сірку та азот. Необмежуючі приклади гетероарильних ядер включають ті, які перераховані у визначенні "гетероциклілу", включаючи піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил та т.д. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого, частково ненасиченого або ароматичного ядра, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю як моноцикл, від 7 до 12 атомів вуглецю як біцикл та до приблизно 20 атомів вуглецю як поліцикл. Моноциклічні карбоцикли містять від 3 до 6 атомів ядра, ще більш типово, 5 або 6 атомів ядра. Біциклічні карбоцикли містять від 7 до 12 атомів ядра, наприклад, розташовані як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або 9 або 10 атомів ядра, розташовані як біцикло [5,6] або [6,6] система. Приклади моно- та біциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, l-циклопент-2-еніл, lциклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 95955 44 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл та нафтил. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, як він визначений у цьому описі, у якому атом водню (який може бути приєднаний або до атому вуглецю, або до гетероатому) заміщений на арильну групу, як вона визначена у цьому описі. Арильні групи можуть бути зв’язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи або з гетероатомом гетероалкільної групи, в тому випадку, якщо отримана арилгетероалкільна група утворює хімічно стійкий фрагмент. Наприклад, арилгетероалкільна група може мати загальну формулу -алкілен-O-арил, алкілен-O-алкілен-арил, -алкілен-NH-арил, алкілен-NH-алкілен-арил, -алкілен-S-арил, алкілен-S-алкілен-арил та т.д. Крім того, будь-який з алкіленових фрагментів в загальній формулі вище може бути також заміщений будь-яким з замісників, визначеним та проілюстрованим у цьому описі. "Гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групи, як вона визначена у цьому описі, у якій атом водню заміщений на гетероарильну групу, як вона визначена у цьому описі. Необмежуючі приклади гетероарилалкілів включають: -CH2-піридиніл, CH2-піроліл, -CН2-оксазоліл, -CH2-індоліл, -CH2ізоіндоліл, -CH2-пуриніл, -CH2-фураніл, -CH2-тієніл, -CH2-бензофураніл, -CH2-бензотіофеніл, -CH2карбазоліл, -CH2-імідазоліл, -CH2-тіазоліл, -CH2ізоксазолін, -CH2-піразоліл, -CH2-ізотіазоліл, -CH2хіноліл, -CH2-ізохіноліл, -CH2 -піридазил, -СH2піримідил, -CH2-піразил, -CH(CH3)-піридиніл, CH(CH3)-піроліл, -CH(CH3)-оксазоліл, -CH(CH3)індоліл, -CH(CH3)-ізоіндоліл, -CH(CH3)-пуриніл, CH(CH3)-фураніл, -CH(CH3)-тієніл, -CH(CH3)бензофураніл, -CH(CH3)-бензотіофеніл, -CH(CH3)карбазоліл, -CH(CH3)-імідазоліл, -CH(CH3) тіазоліл, -CH(CH3)-ізоксазоліл, -CH(CH3)-піразоліл, -CH(CH3)-ізотіазоліл, -CH(CH3)-хіноліл, -CH(CH3)ізохіноліл, -CH(CH3)-піридазил, -CH(CH3)піримідил, -CH(CH3)-піразид та т.д. Терміни "фосфонат" та "фосфонатна група" означають функціональну групу або фрагмент всередині молекули, що включає принаймні один подвійний зв'язок фосфор - вуглець та принаймні один подвійний зв'язок фосфор - кисень. Атом фосфору також заміщений кисневими, сірчаними та азотними замісниками. Як визначено у цьому описі, "фосфонат" та "фосфонатна група" включає молекули, що містять функціональні групи фосфорної кислоти, моноефіру фосфорної кислоти, діефіру фосфорної кислоти, фосфонамідату, фосфондіамідату та фосфонтіалату. "Лінкер" або "сполука" відноситься до хімічного фрагменту, що включає ковалентний зв'язок або ланцюг або групу атомів, які ковалентно приєднують фосфонатну або фосфінатну групу до ліків. Лінкери включають такі фрагменти, як: повторювані алкокси-одиниці (наприклад, поліетиленокси, PEG, поліметиленокси) та алкіламіно одиниці (наприклад, поліетиленаміно, Jeff amine™); діацильні складні ефіри та аміди, що включають сукцинат, сукцинамід, гліколят, малонат та капроамід. "Необов'язково заміщений" відноситься до конкретного фрагменту сполуки Формули (I), (II) 45 або (III) (наприклад, необов'язково заміщена арильна група), відноситься до фрагменту, що містить 0, 1, 2 або більше замісників. "Її ефір" відноситься до будь-якого ефіру сполуки, у якій кожна з -COOH функцій молекули заміщена на -COOR функцію, у якій ефірний фрагмент R являє собою будь-яку вуглець-утримуючу групу, що утворює стабільний ефірний фрагмент, включаючи алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл та їх заміщені похідні, але не обмежуючись ними. Термін "її ефір" включає фармацевтично прийнятні ефіри сполуки, але не обмежується ними. "Її солі" означають сіль, отриману додаванням будь-якої кислоти /або основи до сполуки відповідно до винаходу: кращі фармацевтично прийнятні солі сполуки. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль сполуки, що є, з погляду медичних оцінок, такою, що підходить для застосування при контакті із тканинами людини та нижчих тварин без небажаних токсичності, запалення, алергійних реакцій тощо, з розумним співвідношенням переваг та ризику, звичайно водо- або масло-розчинна, або диспергуєма, та ефективна для свого передбачуваного застосування. Там, де це застосовне та сумісне з хімічними властивостями сполуки формули (I), (II), (III), термін включає солі приєднання фармацевтично прийнятної кислоти або солі приєднання фармацевтично прийнятної основи. Перелік підходящих солей можна знайти, наприклад, в S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, стор. 1-19. "Лікування" означає застосування сполуки або композиції, що відповідає даному винаходу, для полегшення або усунення симптомів ВІЛ захворювання та/або для зменшення вірусного навантаження у пацієнта. Термін "лікування" також стосується застосування сполуки або композиції, що відповідає даному винаходу, після впливу вірусу на організм, але перед виникненням симптомів хвороби та/або до виявлення вірусу в крові для того, щоб запобігти появі симптомів захворювання та/або для того, щоб запобігти досягненню вірусом концентрації у крові, що виявляється, та застосування сполуки або композиції, що відповідає даному винаходу, для запобігання перинатальної передачі ВІЛ від матері до дитини шляхом застосування матір'ю перед родами та дитині протягом перших днів життя. "Хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість несумісності зі своїм дзеркальним відображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які сумісні зі своїм дзеркальним відображенням. "Стереоізомери" відноситься до сполук, які мають ідентичну хімічну будову, але відрізняються способом розташування атомів або груп у просторі. "Діастереомер" відноситься до стереоізомеру із двома або більше центрами хіральності, та молекули яких не є дзеркальними відображеннями один другого. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості та 95955 46 реакційну здатність. Суміші діастереомерів можуть бути розділені аналітичними методами високого розділення, такими як електрофорез та хроматографія. "Енантіомери" відносяться до двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркально несумісними образами один другого. Стереохімічні визначення та умовні позначки, застосовувані тут, у цілому збігаються з S. N. Parker, Ed., McGraw-Hill Словник Хімічних Термінів (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; і Eliel, E. та Wilen, S., Стереохімія Органічних Сполук (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, наприклад, вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описах оптично активної сполуки використовують приставки D та L або R та S для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального центру (центрів). Приставки d та l або (+) і (-) застосовуються для зазначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, при цьому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із приставкою (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури, ці стереоізомери є ідентичними, за винятком того, що вони не є дзеркальними відображеннями один другого. Специфічний стереоізомер може також згадуватися як енантіомер, а суміш таких ізомерів часто називається енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів зі співвідношенням 50:50 називається рацемічною сумішшю, або рацематом, яка може бути присутньою там, де немає ніякої стереоселективності або стереоспецифічності в хімічних реакціях або процесах. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші ізомерів, позбавленої оптичної активності. Захисні Групи У контексті даного винаходу, захисні групи включають фрагменти проліків та хімічні захисні групи. Звичайно відомі та використовувані групи доступні, та вони необов'язково застосовуються для запобігання побічних реакцій із групами, що захищають, під час синтетичних процесів, наприклад, шляхів або способів одержання сполук винаходу. У більшості випадків рішення про те, яку групу слід захистити, коли це робити та про природу хімічної захисної групи "PG" буде залежати від хімізму реакції, від якої її треба захистити (наприклад, кислотні, основні, окисні, відновлювальні або інші умови) та передбачуваного напрямку синтезу. Захисні групи PG не повинні бути, або практично не повинні бути, однаковими, якщо сполука заміщається багатьма PG. Загалом, PG будуть застосовуватися, щоб захистити такі функціональні групи, як карбоксильна, гідроксильна, тіольна або аміногрупи, та щоб, таким чином, запобігти побічним реакціям або так чи інакше полегшити процес синтезу. Порядок зняття захисту для одержання вільних, незахищених груп залежить від передбачуваного напрямку синтезу та реакційних умов, з якими мають зіштовхнутися, та може відбуватися в будь-якому порядку, як визначено фахівцем. Можуть бути захищені різні функціональні групи сполуки винаходу. Наприклад, захисні групи для -ОН 47 груп (у складі гідроксилу, карбонової кислоти, фосфорної кислоти або інших функціональних груп) включають "утворюючі складні ефіри або прості ефіри групи". Групи, що утворюють складні ефіри або прості ефіри, можуть діяти як хімічні захисні групи в синтетичних схемах, які будуть описані тут. Однак, деякі групи для захисту гідроксилу та тіолу не являють собою ні утворюючі складні ефіри, ні утворюючі прості ефіри групи, як буде зрозуміло фахівцям в галузі, та включають аміди, обговорювані нижче. Дуже велика кількість захисних груп для гідроксилу, а також амід-утворюючої групи та відповідні реакції відщіплення захисних груп описані в "Захисні групи в Органічному Синтезі" Theodora W. Greene та Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Див. також Kocienski, Philip J.; "Захисні групи" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), які включені тут у список літератури у всій повноті. Зокрема, Частину 1 "Захисних груп": Огляд, стор. 1-20, Частина 2, Захисні Групи для Гідроксилу, стор. 21-94, Частина 3, Захисні групи для Діолів, стор. 95-117, Частина 4, захисні групи для карбоксилу, стор. 118-154, Частина 5, Захисні Групи для Карбонілу, стор. 155-184. Для захисних груп для карбонової кислоти, фосфокислоти, сульфонової кислоти та інших захисних груп для кислот див. Greene, як буде описано нижче. Такі групи включають, як приклад, але не обмеження, ефіри, аміди, гідразиди та т.п. Групи, що утворюють складні та прості ефіри Групи, що утворюють складні ефіри, включають: (1) фосфонатні групи, що утворюють складні ефіри, такі як фосфонамідатні ефіри, фосфоротіоатні ефіри, фосфонатні ефіри та фосфон-амідати; (2) групи, що утворюють складні ефіри карбонових кислот та (3) групи, що утворюють сірчані складні ефіри, такі як сульфонат, сульфат та сульфінат. Метаболіти сполук винаходу, що також попадають у рамки цього винаходу, являють собою in vivo метаболічні продукти сполук, описаних у цьому описі. Такі продукти можуть бути результатом, наприклад, окислювання, відновлення, гідролізу, амідування, етерефікації та подібних реакцій прийнятої сполуки, у першу чергу у ферментативних процесах. Відповідно, винахід включає сполуки, що одержують у процесі, що включає контактування сполуки цього винаходу зі ссавцем за період часу, достатній для утворення їх метаболічних продуктів. Такі продукти звичайно ідентифікуються 14 шляхом готування радіомічених (наприклад, C 3 або H ) сполук винаходу, застосування їх парентерально в обумовлених дозах (наприклад, більше, ніж 0,5 мг/кг) тваринами, такими як щур, миша, морська свинка, мавпа або людина, відведення досить часу для того, щоб пройшов метаболізм 95955 48 (звичайно від 30 секунд до 30 годин), та виділення продуктів його перетворення із сечі, крові або інших біологічних зразків. Ці продукти легко виділяються, тому що вони є міченими (інші виділяються, застосовуючи антитіла, здатні до зв'язування епітопу, що залишився в метаболіті). Метаболічні структури визначають традиційними способами, наприклад, МС або ЯМР аналізом. Загалом, аналіз метаболітів робиться в такий же спосіб, що й звичайне дослідження метаболітів ліків, добре відоме фахівцям в галузі. Продукти перетворення, якщо тільки вони не виявлені іншими шляхом in vivo, корисні в діагностичних експериментах для терапевтичного дозування сполук винаходу, навіть якщо вони не мають протиінфекційної активності самі по собі. Сполуки Формули (I), (II) або (III) В одному варіанті здійснення, дана заявка пропонує сполуки, що відповідають Формулі (I) або (II), як визначено у цьому описі. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 6 (I) або (II), A являє собою A являє собою -C(R )2-. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 5 (I) або (II), A являє собою -C(NR )-. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 5 (I) або (II), A являє собою -C(N-OR )-. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), A являє собою -C(O)-. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), A являє собою -O-. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 5 (I) або (II), A являє собою -NR . В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R являє собою арил або гетероарил. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R являє собою феніл. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R являє собою феніл та кожен з Z незалежно вибирають з групи, що включає -CN, алкіл, заміщений алкіл, галоген та заміщений алкеніл. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 3 (I) або (II), R -(Z)n або R (L-CN)-(Z)n мають наступні структури: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), кожен Z незалежно вибирають з групи, що включає -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2-CN, Cl та Br. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R -(Z)n вибирають з групи, що складається з: 49 В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R являє собою феніл, та кожен з Z незалежно вибирають з групи, що складається з -CN, алкілу, заміщеного алкілу, галогену та заміщеного алкенілу. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 3 (I) або (II), R -(Z)n або R (L-CN)-(Z)n мають наступні структури: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 5 (I) або (II), R являє собою феніл, R являє собою H, та кожен з Z незалежно вибирають з групи, що складається з -CN, алкілу, заміщеного алкілу, галогену та заміщеного алкенілу. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 3 (I) або (II), R -(Z)n або R (L-CN)-(Z)n мають наступні структури: 95955 50 В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), кожен Z незалежно вибирають з групи, що складається з -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2CN, Cl та Br. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R -(Z)n вибирають з групи, що складається з: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), кожен з Z незалежно вибирають з групи, що складається з -CN, -CH3, -CH=CH-CN, -CH2CH2CN, Cl та Br. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 3 (I) або (II), R -(Z)n вибирають з групи, що складається з: 51 В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), D являє собою алкілен або заміщений алкілен. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), D являє собою метилен. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R являє собою арил або гетероарил. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R являє собою феніл, піридил, піримідил, піридазиніл та ізоксазоліл. 95955 52 В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R -(W)m, являє собою: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), кожен з W незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, гідроксилу, алкоксилу, аміно групи, заміщеної аміно групи, -аміноС(О)-алкілен-аміно групи та сульфонамідо групи. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R -(W)m вибирають з групи, що складається з: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R -(W)m являє собою: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), кожен з W незалежно вибирають з групи, що складається з галогену, гідроксилу, алкокси групи, аміно групи, заміщеної аміно групи, -аміно-С(О)-алкіленаміно групи та сульфонамідо групи. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R -(W)m являє собою: 53 В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), W вибирають з групи, що складається з В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R -(W)m являє собою: В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 2 (I) або (II), R являє собою алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, галоген або аміно групу. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 2 (I) або (II), R являє собою алкіл. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), X та Y обидва являють собою O; A являє собою 1 C(O)-; D являє собою алкілен; R являє собою 2 3 арил або гетероарил; R являє собою алкіл; та R являє собою арил. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), X та Y обидва являють собою O; A являє собою 1 C(O)-; D являє собою -CH2-; R являє собою феніл, 2 піридил, піримідил, піридазил або ізоксазоліл; R 3 являє собою 2-пропіл; та R являє собою феніл. 1 Переважно, щоб R являв собою 4-піридил. Також переважно, щоб кожен з W незалежно вибирали з групи, що складається з галогену, гідроксилу, алкокси групи, аміно групи, заміщеної аміно групи, аміно-С(О)-алкілен-аміно групи та сульфонамідо 1 групи. Також переважно, щоб R являв собою феніл. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), X та Y обидва являють собою O; A являє собою 6 5 5 C(R )2, -C(N-OR )- або -C(NR )-; D являє собою 1 2 алкілен; R являє собою арил або гетероарил; R 3 являє собою алкіл; та R являє собою арил. Пере6 6 важно, щоб R являв собою -CHOH або R , разом 2 з R , утворював гетероцикліл або заміщений гетероцикліл. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули (I) або (II), сполуку вибирають з групи, що складається з: 95955 54 галогену, алкілу, ціано групи, -С(О)-аміно групи, алкокси групи, гідрокси групи та аміно групи. В іншому варіанті здійснення сполуки Формули 1 (I) або (II), R -(W)m вибирають з групи, що складається з: 55 95955 56 57 95955 58 59 95955 60 В ще одному варіанті здійснення сполуки 1 рмули (III), R являє собою гетероарил. В ще одному варіанті здійснення сполуки 1 рмули (III), R являє собою 4-піридил. В ще одному варіанті здійснення сполуки рмули (III), m являє собою 0. В ще одному варіанті здійснення сполуки 3 рмули (III), R являє собою арил. В ще одному варіанті здійснення сполуки 3 рмули (III), R являє собою феніл. ФоФоФоФоФо