Гетероциклічні похідні 4-(метилсульфоніл)фенілу та їх застосування

Реферат: Представлений винахід стосується нових сполук, що є корисними у лікуванні або попередженні метаболічних розладів, зокрема цукрового діабету типу II та пов'язаних розладів, а також способу отримання заявлених сполук та застосування таких сполук у виробництві лікарських засобів. UA 97817 C2 (12) UA 97817 C2 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується нових сполук, що є корисними у лікуванні або попередженні метаболічних розладів, у тому числі цукрового діабету (типу І та типу ІІ), ожиріння, та пов’язаних розладів, а також охоплює способи їх отримання, фармацевтичні композиції з їх вмістом, та терапевтичне застосування таких сполук. Цукровий діабет є постійно збільшуваною загрозою для здоров’я людини. Наприклад, у США встановлено, що приблизно 16 мільйонів людей потерпають від цукрового діабету. Діабет типу І, також відомий як залежний від інсуліну цукровий діабет (ІDDМ) викликається автоімунним руйнуванням продукуючих інсулін β-клітин підшлункової залози, та примушує до регулярного застосування екзогенного інсуліну. Без інсуліну клітини не можуть поглинати цукор (глюкозу), котрого вони потребують для створення енергії. Симптоми діабету типу І звичайно починаються у дітей або юнаків. Люди часто прагнуть медичної допомоги, оскільки вони є серйозно хворими від несподіваних симптомів високого цукру крові (гіперглікемії). Діабет типу ІІ, також відомий як незалежний від інсуліну цукровий діабет (NІDDМ), виявляє нездатність адекватно регулювати рівні глюкози крові. Діабет типу ІІ можна характерізувати дефектом секретування інсуліну або резистентістю до інсуліну, а саме ті, що потерпають від діабету типу ІІ мають так мало інсуліну або не можуть застосовувати інсулін ефективно. Резистентість до інсуліну стосується нездатності тканин тіла реагувати належним чином на ендогенний інсулін. Резистентність до інсуліну розвивається внаслідок багатьох факторів, у тому числі генетичних, ожиріння, збільшення віку, та високого цукру крові протягом довгих періодів часу. Діабет типу ІІ, іноді званий зрілий або діабет дорослих, може розвиватися у будьякому віці, але найзвичайніше стає видимим протягом дорослішання. Частота випадків діабету типу ІІ у дітей, однак, зростає. У діабетиків рівні глюкози зростають у крові та сечі, що викликає надлишкове сечовипускання, спрагу, голод та проблеми з метаболізмом жирів та білків. Без лікування цукровий діабет може викликати загрозливі для життя ускладнення, у тому числі сліпоту, ниркову нестачу та хворобу серця. Діабет типу ІІ складає приблизно 90-95% випадків діабету, вбиваючи приблизно 193000 жителів США кожного року. Діабет типу ІІ складає сьому причину усіх смертей. У східних суспільствах діабет типу ІІ зараз вражає 6% популяції дорослих з очікуваною частотою зростання 6% кожного року. Хоча є деякі спадкові особливості, що можуть схиляти певних осіб до розвитку діабету типу ІІ, рушійною силою поточного збільшення частоти випадків хвороби є збільшення сидячого стилю життя, харчування та ожиріння, що зараз домінують у розвинених країнах. Приблизно 80% діабетиків з діабетом типу ІІ значуще мають надлишкову вагу. Як сказано вище, збільшуване число юнаків захворює діабетом. Діабет типу ІІ зараз вважають одною з головних загроз для здоров’я людини у 21 сторіччі. Діабет типу ІІ зараз лікують на кількох рівнях. Першим рівнем терапії є застосування дієти та/або вправ, поодинці або у комбінації з терапевтичними засобами. Такі засоби можуть охоплювати інсулін або фармацевтичні засоби, що знижують рівні глюкози у крові. Приблизно 49% осіб з діабетом типу ІІ потребують пероральних ліків, приблизно 40% осіб потребують ін’єкції інсуліну або комбінації ін’єкції інсуліну та пероральних ліків, та приблизно 10% осіб може застосування тільки дієту та вправи. Поточні терапії для цукрового діабету охоплюють: інсулін; стимулятори секреції інсуліну, якто сульфонілсечовини, котрі збільшують продукування інсуліну з β-клітин підшлункової залози; чинники зниження глюкози, як-то метформін, котрі знижують продукування глюкози печінкою, активатори активованого проліфератором пероксизом рецептору (РРАR), як-то тіазолідиндіони, котрі посилюють дію інсуліну; та інгібітори α-глюкозидази, котрі впливають на продукування глюкози кишковиком. Є, однак, недоліки, асоційовані із зараз доступним лікуванням, у тому числі гіпоглікемічні випадки, зростання маси, втрата реактивності до терапії протягом часу, шлунково-кишкові проблеми та набряк. Є кілька областей, на котрі є спрямованими дослідження пошуку нових більш ефективних терапій для ринку. Наприклад, поточне дослідження охоплює визначення зменшення надлишкового продукування глюкози печінкою, посилюючи провідний шлях, яким інсулін проводить сигнал до клітин так, що вони поглинають глюкозу, посилюючи стимульоване глюкозою секретування інсуліну β-клітинами підшлункової залози, та націлювання на ожиріння та асоційовані проблеми з метаболізмом та накопиченням жирів. Одною особливою ціллю є GРR119. GРR119 є членом родини сполучених з G-білком рецепторів родопсину. На додаток до визначення "GРR119", існують кілька інших визначень, у тому числі, але без обмеження, RUР 3, Snоrf 25, 19 АJ, GРR 116 (вважають помилковим), АХОR 20, та РS1. GРR119 експресується у шлунково-кишкових регіонах людини та у островках 1 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 людини. Активація GРR119, як продемонстровано, стимулює внутрішньоклітинний цАМФ та призводить до залежного від глюкози GLР-1 та секретування інсуліну. Дивись, Т. Sоgа еt аl., Віосhеmісаl та Віорhуsісаl Rеsеаrсh Соmmunісаtіоns 326 (2005) 744-751, що уведене як посилання для розуміння GРR119. У діабеті типу 2 дія GLР-1 на β-клітини є підтримуваною, хоча секретування самого GLР-1, є зменшеним. Останнім часом тому багато досліджень сфокусовано на GLР-1. Дослідження показують зниження дії глюкози на додаток до здатності GLР-1 стимулювати залежне від глюкози секретування інсуліну, у тому числі, але без обмеження, інгібування вивільнення гормону глюкагону після їжі, зменшення швидкості, при котрій поживні речовини поглинаються у потік крові, та зменшення споживання їжі. Дослідження демонструють, що лікування для збільшення GLР-1, тому, можна застосовувати для різних станів та розладів, як-то, але без обмеження, метаболічні розлади, шлунково-кишкові розлади, запальні хвороби, психосоматична, депресивна та нейропсихіатрична хвороба, у тому числі, але без обмеження, цукровий діабет (типу 1 та типу 2), метаболічний синдром, ожиріння, контроль апетиту та насичення, втрата маси, стрес, запалення, міокардіальні ішемічні/реперфузійні пошкодження, хвороба Альцгеймера та інші хвороби центральної нервової системи. Застосування екзогенного GLР-1 у клінічному лікуванні є суворо обмеженим, однак, внаслідок його швидкого розкладання протеазою DРР-ІV. Є багато міметиків GLР-1 у розробці для діабету типу 2, що є у літературі, усі є модифікованими пептидами, котрі виявляють довший період напіввиведення, ніж ендогенний GLР-1. Наприклад, продукт під товарним знаком ВYЕТТА® є першим санкціонованим Управлінням по контролю за продуктами и ліками США засобом цього нового класу ліків. Ці міметики, однак, потребують ін’єкції. Пероральні ліки, що здатні підвищувати секретування GLР-1 є бажаними. Перорально доступні інгібітори DРР-ІV, котрі призводять до підвищення інтактного GLР-1, є зараз доступними, як-то ситагліптин, під товарним знаком JАNUVІА®. Однак, молекула, котра може стимулювати секретування GLР-1, може забезпечувати терапевтичну користь. Молекула, котра може стимулювати секретування GLР-1 та секретування інсуліну дією на L-клітини та безпосередньою дією на β-клітини, могла б багато обіцяти стосовно терапії діабету типу 2. Заявлений винахід стосується агоністів GРR119, котрі збільшують керування глюкозою зокрема підвищенням GІР, GLР-1 та інсуліну. Більш того, дослідження демонструють, що агоністи GРR119, як-то сполуки заявленого винаходу можуть стимулювати інкретини незалежно від глюкози. GІР та GLР-1 є пептидами, відомими як інкретини, секретовані ентероендокринними К та L клітинами, відповідно, у реакції на поглинання поживних речовин, та мають широку фізіологічну дію, що описано у ряді публікацій протягом останніх двох десятиріч. Дивись, наприклад, Воjаnоwskа, Е. еt аl., Меd. Sсі. Моnіt, 2005, Аug 11(8): RА271-8; Реrrу, Т. еt аl., Сurr, Аlzhеіmеr Rеs., 2005, Julu 2(3): 377-85; та Меіеr, J.J. еt аl., Dіаbеtеs Метаb. Rеs. Rеv., 2005, Маr-Арr; 21(2); 91-117 (уведені як посилання для розуміння інкретинів). Більш того, хоча механізми регулювання секретування GLР-1 залишаються неясними, початкове швидке зростання GLР-1 після їжі може бути результатом гормонального стимулювання нейронних аферентних агентів, у тому числі GІР. Дивись, наприклад, J.N. Rоbеrgе та Р.L. Вrubаkеr, Еndосrіnоlоgу 133 (1993), рр. 233-240 (тут уведене як посилання). Більш того, збільшення останнього у GLР-1 може залучати безпосередню активацію L-клітин поживними речовинами у дистальному тонкому кишковику та товстому кишковику. GІР та GLР-1 є потужними стимуляторами здатності організму до створення інсуліну у реакції на підвищені рівні цукру у крові. У діабеті типу 2 пацієнти виявляють зменшену реактивність на GІР, але не на GLР-1, стосовно їх здатності стимулювати секретування інсуліну. Механізм зменшеної реактивності на GІР залишається неясним, оскільки діабетики типу 2 зберігають чутливість до болюсного застосування GІР, але не до безперервного вливання (Меіеr еt аl. 2004 Dіаbеtеs 53 S220-S224). Більш того останні дослідження із довго-діючим та похідним GІР жирної кислоти показали корисну дію на гомеостаз глюкози у мишей оb/оb після 14 діб лікування (Іrwіn N. еt аl, (2006) J. Меd. Сhеm. 49, 1047-1054.) Агоністи GРR119 можуть мати терапевтичне значення для діабету та асоційованих станів, особливо діабету типу ІІ, ожиріння, нетолерантності до глюкози, резистентості до інсуліну, метаболічного синдрому Х, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії та атеросклерозу. Піридазини є розкритими у патенті США 5,231,184, що розкриває сполуки №№ 145, 152, 153 та 163, що мають 4 кільця. Запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль: 2 UA 97817 C2 5 де 1 7 7 7 7 7 R вибрано з групи: галоген, F3С-, NС-, НО-, Аr-, R S-, R S(О)-, R S(О)2-. R NНS(О)2-, R (С17 7 8 9 7 8 9 7 5алкіл)NS(О)2-, R С(О)-, R ОС(О)-, R R NS(О)2-, R NНС(О)-, R R NС(О)-, R S(О)2NН- та 7 R С(О)NН-; Аlk - безпосередній зв’язок або алкілен з 1 - 3 карбонами; кільця А та В є незалежно вибраними з групи: 10 2 15 20 25 30 35 R є заміщенням атома гідрогену та є незалежно вибраним з групи: галоген, -СF3. -ОН, С15алкіл, С3-7циклоалкіл та С1-5алкоксил; n = 0, 1, 2, 3, або 4; Q - -О-, -S-, -NН-, -NR'-, -S(О)-, або-S(О)r; 3 4 R та R , незалежно, - -Н, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, або С1-5алкіл, заміщений 3-7-членним 3 4 гетероциклічним кільцем, або R та R є алкілами та є комбінованими з утворенням 3-7членного кільця; кільцем С є: 5 R є заміщенням атома гідрогену кільця та є незалежно вибраним з групи: галоген, -ОН, -СN, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл та С1-5алкіл, заміщений 3-7-членним гетероциклічним кільцем; р = 0, 1, 2, або 3; 6 1,) 10 а 9 R - -С(О)С(О)R'.-С(О)ОR , -С(О)R , -S(О),Сы5алкіл, -S(О)2С3-7циклоалкіл, -S(О)2NR R , Аr, 10 11 СН2Аr, -С(О)NНС1-5алкіл, -С(О)NНС3-7циклоалкіл, -С(О)NНС1-5алкіл -Аr, або-С(О)NR R ; 7 R є незалежно вибраним з групи: С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, феніл. феніл(С1-4алкілен), гетероциклічна група з 3-7 кільцевих членів, та С1-5алкіл, заміщений гетероциклічною групою з 3-7 кільцевих членів, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними одним або більше вибраним з групи: галоген, -ОН, С1-5алкоксил, гетероарильне кільце з 5-6 кільцевих членів, 8 9 8 9 NR R , або-С(О)NR R ; 8 9 R та R є незалежно вибраними з групи: -Н, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, -С(О)ОС1-5алкіл та 8 9 гетероциклічна група з 3-7 кільцевих членів, або R та R є алкілами та разом є комбінованими з утворенням кільця, що має 4-7 кільцевих атомів та необов’язково містить гетерогрупу, вибрану з 3 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 групи: -О-, -NН-, та -N(С1-5алкіл)-, де вказане кільце, що має 4-7 кільцевих атомів, є необов’язково заміщеним оксо: 10 11 R та R є незалежно вибраними з групи: С1-5алкіл, С1-5алкеніл, С3-7циклоалкіл та Аr, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними вибраним з групи: галоген, 8 9 -ОН, С1-5алкіл. С1-5алкоксил, -Аr, -СН2Аr або-С(О)NR R ; а Аr - арил або 5-6-членний гетероарил, котрий може бути заміщеним одним або більше замісникам, незалежно вибраними з групи: з групи: галоген, -СF3, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, -СN. 7 8 9 -ОR , -NR R , та -NО2. Втілення винаходу охоплюють фармацевтичну композицію, що містить сполуку заявленого винаходу та сполуку винаходу для застосування як активної терапевтичної речовини. Аспектом винаходу є сполука винаходу для застосування у лікуванні (у тому числі профілактиці) хвороб та станів, опосередкованих GРR119. Аспектом винаходу є сполука винаходу для застосування у лікуванні (у тому числі профілактиці) метаболічних розладів або станів, як-то діабет та/або ожиріння. Аспектом винаходу є застосування сполуки винаходу у виробництві медикаменту для застосування у лікуванні (у тому числі профілактиці) метаболічних розладів або станів, як-то діабет та/або ожиріння. Аспектом винаходу є спосіб лікування (у тому числі профілактики) метаболічних розладів або станів, як-то діабет або ожиріння, що полягає у застосуванні сполуки винаходу. Одним втіленням винаходу є спосіб збільшення секретування GLР-1 незалежним та залежним від глюкози чином застосуванням агоністу GРR119, як-то сполуки винаходу. Одним втіленням винаходу є спосіб зменшення споживання їжі застосуванням агоністу GРR119, як-то сполуки винаходу. Заявлений винахід стосується усіх комбінацій конкретних та кращих тут описаних груп. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: 30 35 де 1 7 7 7 7 7 R вибрано з групи: галоген, F3С-. NС-, НО-, Аr-, R S-, R S(О)-, R S(О)2-, R NНS(О)2-, R (С17 7 8 9 7 8 9 7 R С(О)-, R ОС(О)-, R R NS(О)2-, R NНС(О)-, R R NС(О)-, R S(О)2NН- та 5алкіл)NS(О)2, 7 R С(О)NН-; Алk - безпосередній зв’язок або алкілен з 1 - 3 карбонами;кільця А та В є незалежно вибраними з групи: 40 2 R є заміщенням атома гідрогену та є незалежно вибраним з групи: галоген, -СF3, -ОН, С1 4 UA 97817 C2 5алкіл, 5 С3-7циклоалкіл та С1-5алкоксил; n = 0, 1,2, 3, або 4; 7 Q - -О-. -S-, -NН-, -NR -, -S(О)-, або -S(О)2; 3 4 R та R , незалежно, - -Н, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл або С1-5алкіл, заміщений 3-7-членним 3 4 гетероциклічним кільцем або R та R є алкілами та є комбінованими з утворенням 3-7-членного кільця; кільцем С є: 5 10 15 20 25 30 R є заміщенням атома гідрогену кільця та є незалежно вибраним з групи: галоген, -ОН, -СN, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл та С1-5алкіл, заміщений 3-7-членним гетероциклічним кільцем; р = 0, 1, 2, або 3; 6 7 1(l 8 9 R - -С(О)С(О)R', -С(О)ОR , -С(О)R , -S(О)2С1-5алкіл -S(О)2С3-7циклоалкіл, -S(О)2NR R , Аr, 10 11 СН2Аr, -С(О)NНС1-5алкіл, -С(О)NНС3-7циклоалкіл, -С(О)NНС1-5алкіл-Аr, або -С(О)NR R ; 7 R є незалежно вибраним з групи: С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, феніл, феніл(С1-4алкілен). гетероциклічна група з 3-7 кільцевих членів, та С1-5алкіл, заміщений гетероциклічною групою з 3-7 кільцевих членів, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними одним або більше вибраним з групи: галоген, -ОН, С18 9 8 9 5алкоксил. гетероарильне кільце з 5-6 кільцевих членів, -NR R , або-С(О)NR R ; 8 9 R та R є незалежно вибраними з групи: -Н, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, -С(О)ОС1-5алкіл та 8 9 гетероциклічна група з 3-7 кільцевих членів, або R та R є алкілами та разом є комбінованими з утворенням кільця, що має 4-7 кільцевих атомів та необов’язково містить гетерогрупу, вибрану з групи: -О-, -NН- та -N(С1-5алкіл)-, де вказане кільце, що має 4-7 кільцевих атомів, є необов’язково заміщеним оксо; 10 11 R та R є незалежно вибраними з групи: С1-5алкіл, С1-5алкеніл, С3-7циклоалкіл та Аr, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними вибраним з групи: галоген, -ОН, 8 9 С1-5алкіл, С1-5алкоксил, -Аr, -СН2Аr, або-С(О)NR R ; а Аr - арил або 5-6-членний гетероарил, котрий може бути заміщеним одним або більше 7 замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, -СF3, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, -СN, -ОR , 8 9 NR R та -NО2. В одному втіленні формули (І) винаходу, запропоновані сполуки формули (lа). 35 1 40 7 2 45 7 7 7 7 У формулі (lа) R вибрано з групи: F3С-, NС-, Аr-, R S-, R S(О)-, R S(О)2-, R NНS(О)2-, R (С17 7 8 9 7 8 9 алкіл)NS(О)r, R С(О)-, R ОС(О)-, R R NS(О)2-, R NНС(О)-, та R R NС(О)5 У формулі (lа), кільце В вибрано з групи: Згідно з винаходом у формулі (lа), R є заміщенням атома гідрогену та є незалежно вибраним з групи: галоген, -СF3С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл та С1-5алкоксил; та n = 0, 1,2. 3 R формули (lа) вибрано з групи: -Н. С1-5алкіл та С3-7циклоалкіл. 6 7 10 10 R формули (lа) - -С(О)С(О)R , -С(О)ОR , -С(О)R , -S(О)2С1-5алкіл, -S(О)2С3-7циклоалкіл, 8 9 S(О)2NR R , Аr, -СН2Аr, -С(О)NНС1-5алкіл, -С(О)NНС3-7циклоалкіл, -С(О)NН С1-5алкіл-Аr, або 5 UA 97817 C2 10 5 10 15 11 С(О)NR R . 7 У формулі (lа), R є незалежно вибраним з групи: С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, феніл, феніл(С14алкілен), гетероциклічна група з 3-7 кільцевих членів, та С1-5алкіл, заміщений гетероциклічною групою з 3-7 кільцевих членів, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними одним або більше вибраним з групи: галоген, -ОН, С1-5алкоксил, гетероарильне кільце з 5-6 8 9 8 9 кільцевих членів, -NR R , або-С(О)NR R . 8 9 У формулі (lа), R та R є незалежно вибраними з групи: -Н. С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, 8 9 С(О)ОС1-5алкіл та гетероциклічна група з 3-7 кільцевих членів, або R та R є алкілами та разом є комбінованими з утворенням кільця, що має 4-7 кільцевих атомів, та необов’язково містить гетерогрупу, вибрану з групи: -О-, -NН-, та -N(С1-5алкіл)-, де вказане кільце, що має 4-7 кільцевих атомів, є необов’язково заміщеним оксо. 10 R формули (lа) вибрано з групи: С1-5алкіл, С1-5алкеніл, С3-7циклоалкіл та Аr, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними вибраним з групи: галоген, -ОН, С1-5алкіл, С18 9 5алкоксил, -Аr, -СН2Аr або -С(О)N R R . Та, у формулі (lа) Аr - арил або 5-6-членний гетероарил, котрий може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: 7 8 9 галоген, -СF3, С1-5алкіл, С3-7циклоалкіл, -СN. -ОR , -NR R та -NО2. В одному втіленні формули (lа), кільцем В є: у другому втіленні формули (lа) кільцем В є: 20 у ще одному втіленні формули (lа) кільцем В є: у другому втіленні винаходу сполуки формули (І) запропоновані згідно з винаходом у формулі (lb) нижче: 25 У формулі (lb), кільце В вибране з групи: 30 2 У формулі (lb), R вибрано з групи: -Н, галоген, -СF3, -СН3, та -СН2СН3. У формулі (lb), t = 1 або 2. 3 R формули (lb) вибрано з групи: -Н, -СН3, та -СН2СН3і. 6 10 10 У формулі (lb) R - -С(О)ОR , -С(О)R , або Аr* де Аr* вибрано з групи: 35 12 де R вибрано з групи: С1-5алкіл та С3-7циклоалкіл; 13 а R вибрано з групи: -Н, галоген, С1-5алкіл та С3-7циклоалкіл. 6 UA 97817 C2 7а 5 10 У формулі (lb) R є незалежно вибраним з групи: С1-5алкіл та С3-7циклоалкіл, 10 а R згідно з винаходом у формулі (lb) вибрано з групи: С 1-5алкіл С1-5алкеніл, С3-7циклоалкіл та Аr, де члени групи можуть бути крім того необов’язково заміщеними вибраним з групи: галоген, -ОН, С1-5алкіл, С1-5алкоксил, -Аr, або -СН2Аr. У формулі (lb) Аr - арил або 5-6-членний гетероарил, котрий може бути заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, -СF3, С1-5алкіл та С37циклоалкіл. 3 3 В одному втіленні формули (lb), R - -СН3. У кращому втіленні формули (lb), R - -СН3, а стереохімія стереогенного карбону - (S). 6 10 10 У втіленні формули (lb), R - -С(О)ОR , а R вибрано з групи: С1-5алкіл та С3-7-циклоалкіл. В одному втіленні формули (lb) кільцем В є: А у другому втіленні формули (lb) кільцем В є: 15 20 25 30 35 40 45 50 Заявлений винахід описано у термінах, відомих та зрозумілих спеціалістам. Для легкості посилання деякі терміни є визначеними далі. Факт, що деякі терміни є визначеними, однак, не слід розглядати так, що застосовують визначені терміни невідповідно звичним значенням або, альтернативно, будь-який термін, що є невизначеним є невизначеним або не застосовуваним для звичних та загальноприйнятих значень. Переважно, усі застосовувані тут терміни є для опису винахід так, щоб спеціаліст міг зрозуміти рамки заявленого винаходу. Нижченаведені визначення представлені для пояснення, але без обмеження, визначених термінів. "Алкіл" стосується моновалентної вуглеводневої групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, наприклад, приблизно з 1 - 12 атомів карбону, у тому числі метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, трет-бутил, ізопентил та н-пентил. Конкретне число атомів у групі, як-то атомів карбону, повинне бути представленим, наприклад, виразом "Сх-Су алкіл", що стосується алкілу з вмістом визначеного числа атомів карбону. "Алкеніл" стосується моновалентної вуглеводневої аліфатичної групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, наприклад, приблизно з 1 - 12 атомів карбону, з вмістом одного або більше подвійних зв’язків карбон-карбон, як-то вініл та аліл. "Алкілен" стосується двовалентної вуглеводневої аліфатичної групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, наприклад, приблизно з 1 - 10 атомів карбону, як-то метилен, етилен, н-пропілен, та н-бутилен. "Циклоалкіл" стосується моновалентної циклічної вуглеводневої аліфатичної кільцевої групи, наприклад, приблизно з 1 - 12 атомів карбону, як-то циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, та циклогептил. Термін „циклоалкіл" охоплює конденсовану кільцеву систему де циклоалкільне кільце, як-то циклопентильне кільце, є конденсованим із ароматичним кільцем, тут арильним кільцем, як-то кільце бензену, з утворенням групи, як-то індан. "Гетероциклічний" стосується моновалентної моно- або поліциклічної кільцевої системи, наприклад, приблизно з 3 - 12 членів, котра може бути ароматичною, не має ненасичення, або може містити один або більше ступенів ненасичення, з вмістом 1 або більше гетероатомів, у тому числі N, О та/або S, у тому числі N-оксиди, сульфур-оксиди, та діоксиди. Такі кільця можуть бути конденсованими з одним або більше інших гетероциклічних кілець або циклоалкільних кілець. Такі конденсовані кільцеві системи є насиченими гетероциклічними кільцями (як-то піролідин) конденсованими з ароматичними кільцями, як-то бензен, з утворенням групи, як-то індолін. Приклади гетероциклічних груп охоплюють тетрагідрофуран, піран,1,4-діоксан. 1,3-діоксан, піперидин, піридин, піролідин, морфолін, тетрагідротіопіран, та тетрагідротіофен. "Арил" стосується моновалентної бензенової або конденсованої бензенової кільцевої системи, наприклад, приблизно з 6 до 14 атомів карбону, як-то кільцеві системи антрацену, фенантрену або нафталіну, як-то феніл, 2-нафтил та 1-нафтил. "Гетероарил" стосується моновалентної ароматичної моноциклічної кільцевої системи, наприклад, з 5 - 7 членів, або конденсованої біциклічної ароматичної кільцевої системи, що 7 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить два ароматичних кільця, що містять один або більше атомів N, S, та/або О, у тому числі N-оксиди, сульфур-оксиди та діоксиди, у тому числі фуран, тіофен, пірол, імідазол, піразол, триазол, тетразол, тіазол, оксазол, ізоксазол, оксадіазол, тіадіазол, ізотіазол, піридин, піридазин, піразин, піримідин, хінолін, ізохінолін, бензофуран, бензотіофен, індол, індазол, бензімідизоліл, імідазопіридиніл, піразолопіридиніл та піразолопіримідиніл. "Алкокси" та "алкоксил" стосується моновалентної групи -О-алкіл. "Галоген" стосується флуору, хлору, брому або йоду. Особливі аспекти винаходу стосуються формули (І), яку визначено вище за умови, що Аr є 5 іншим, ніж піридазин, зокрема R не є піридазином, зв’язаним з нітрогеном кільця С через 3положення піридазину, або, що Аr не є таким піридазином, коли Алk - безпосередній зв’язок, а 1 7 R - галоген, F3С-, НО- або R С(О)-. 1 R зокрема, може бути СН3S(О)2-, (СН3)2СНS(О)2-, (-СН2СН2-)СН-NНС(О)-, (СН3)2СНСН2NНС(О)-, НОСН2СН2NНS(О)2-, СН3ОСН2СН2S(О)2-. НОСН2СН2S(О)2-(СН2СН2СН2СН2-)N-С(О)-, СН3ОСН2СН2NНS(О)r, СН3ОСН2С(СН3)НNНS(О)2-, СН3ОСН2СН2СН2S(О)2-, СН3СН2ОС(О)-, СН3S(О)-, С6Н5)СН2NНС(О)-, С6Н5NНС(О)-, С6Н5С(О)-, НОСН2-. СН3S(О)2NН-, СН3СН2NНС(О)-, (СН3)2NС(О)-, Н2NС(О)-, (СН3СН2)NС(О)-, О(СН2СН2)2N-С(О)-, (-СН2СН2СН2СН2-)СН-NНС(О)-, НОСН2СН2NНС(О)-, (-СН=N-N=СН-)N-NНС(О). (СН3)3СОС(О)NНСН2СН2NНS(О)2-, О(-СН2СН2-)2N-СН2СН2NНS(О)2-. О(-СН2СН2-)2NСН2СН2N(СН3)S(О)2-, (-СН2СН2СН2С(О)-)N-СН2СН2СН2NНS(О)2-, N(-СН2СН2-)2СНСН2СН2NНS(О)2-, СН3ОСН2СН2СН2NНS(О)2-, СН3ОСН2СН2NНС(О)-, СН3-, СН3S-,. СF3-, (СН3)2СНS-, (СН3)3С-, СН3СН2S(О)2-, СН3СН2СН2СН,NНС(О)-. О(-СН2СН2-)N-S(О)2-, (СН3)2СНNНS(О)2-. Н2NС(О)СН2S(О)2-, (СН3)2NСН2СН2NНS(О)2-, (-СН2СН2СН2СН2СН2)NСН2СН2NНS(О)2-, Н2NСН2СН2NНS(О)2-, НОСН2СН2NНС(О)-, О(-СН2СН2-)2N-СН2СН2СН2NНS(О)2, Вr-, Н3СОСН2СН2S-, Н2NС(О)СН2S-. Н:tСОСН2СН2СН2S-, (R)-СН3S(О)-, або (S)-СН3S(О). Кільце А та кільце В, зокрема, можуть мати формули і), іі) або ііі); а кільце В, зокрема, може мати формули іv), v), vі) або vіі), усі з n=0. Зв’язок кілець А, В та С у сполуках формули (І) зображено тут у формулах, зокрема кільце С є зв’язаним азотом з vііі), безпосередньо 6 зв’язаним з відкритою валентністю R . 2 R , зокрема, може бути -F,. -ОСН3 або -ОН з n, зокрема, 0, 1 або 2. 6 R , зокрема, може бути -С(О)ОС(СН3)3, -С(-N=СН-)(=N-СН=)С-СН2СН3, -С(О)ОСН(СН3)2, -С(N=СН-)(=N-СН=)С-Вr, -С(=N-)(-О-N=)С-СН(СН3)2, -С(=N-)(-О-N=)С-СН2СН(СН3)2, -С(=N-)(-ОN=)С-СН3, -С(-N=СН-)(=N-С(СF3)=)С-Н, -С(-N=СН-)(=N-СН=)С-СН2СН2СН3, -С(-N=СН-)(=NСН=)С-F, -С(-N=СН-)(=N-СН=)С-СН(-СН2СН2-), -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН(СН3)2, -С(СН=СН-)(=N-N=)С-СІ.-С(О)-СН(-СН2СН2СН2-), -С(О)-С(=СН-СН=)(-S-)С-Н, -С(О)-СН=С(СН3)2.С(О)-СН2С(СН3)3, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-F, -СН2-С(=СН-СН=)(-С(СІ)=СН-)С-Н, -СН2С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СІ, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(СІ)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=С(F)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СF3, -СН2-С(=С(F)-СН=)(-СН=С(F)-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(СН=С(СН3)-)С-СН3, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СN, -СН2-С(=С(F)(-СН=)(-СН=С(ОСН3)-)С-Н, СН2-С(=С(Вr)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)СВr, -СН7-С(=СН-СН=)(-СН=СН)С-ОСН3, -СН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН3, -СН2-С(=СН-С(СН3)=)(-СН=СН-)С-Н, -СН2С(=СНСН=)(-СН=СН-)С-ОС(СН3)3, -С(-N=)(=N-О-)С-N(СН3)2, -С(-СН=СН-)(=N-N=)С-N(СН3)2), -С(О)С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -С(О)-N(СН2СН3)2, -С(О)-С(=С-)(-N(СН2N=)С-СН3l -С(О)-С(СН3)2СН2СН3, С(О)-С(-СН=)(=С(СН3)-О-)С-СН3, -С(-N=СН-)(=СН-С(СІ)=)N, -С(О)-С(=СН-)(-О-N=)С-Н, -С(=СНСН=)(-N=С(СF3)-)С-Н, -С(О)С(О))СН3, -С(О)С(О)С(СН3)3, -С(О)ОСН2-С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Н, або-С(О)ОСН2СН2F. 7 R , зокрема, може бути -СН3, -СН(СН3)2, -СН(-СН2СН2-), -СН2СН(СН3)2> -СН2СН2ОН, СН2СН2ОСН3, -СН(СН3)СН2ОСН3, -СН2СН2СН2ОСН3, -СН2СН3, -СН2С6НS, -С6Н5, -СН(СН2СН2СН2СН2-), -N(-СН=N-N=СН-), -СН2СН2NНС(О)ОС(СН3)3, -СН2СН2N(СН2СН2)2О, СН2СН2СН2-N(-С(О)СН2СН2СН2-), -С(=СН-СН=Х-СН=СН-)N, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН2N(СН3)2 або -С(СН3)3. 8 9 R та R , зокрема, можуть бути обидва -СН3, обидва -Н, обидва -СН2СН3l -Н та С(О)ОС(СН3)3. або можуть бути алкілом та комбінованими з утворенням -СН2СН2СН2СН2-, СН2СН2СН2СН2СН2-, або -СН2СН2ОСН2СН2. 10 11 R та R , зокрема, можуть бути -С(СН3)3, -СН(СН3)2, -СН(-СН2СН2СН2-), -СН=С(СН3)2, СН2С(СН3)3 або -СН2СН3. Аr, зокрема, може бути фенілом, заміщеним 1 або 2 -F, -СІ, -СF3, -СН3, -СN, -ОС(СН3)3, -F, ОСН3 або -Вr, або Аr може бути -С(=N-)(-О-N=)С-С1-5алкілом. Аr, більш конкретно, може бути С(-N-СН-)(=N-СН=)С-СН2СН3, -С(-N=СН-)(=N-СН=)С-Вr, -С(=N-)(-О-N=)С-СН(СН3)2, -С(=N-)(-ОN=)С-СН2СН(СН3)2, -С(=N-)(-О-N=)С-СН3l-С(-N=СН-)(=N-С(СF3)=)С-Н, -С(-N=СН-)(=N-СН=)ССН2СН2СН3, -С(-N=СН-)(=N-СН=)С-F, -С(-N=СН-)(=N-СН=)С-СН(-СН2СН2-), -С(=СН-СН=)( 8 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СН=СН-)С-ОСН(СН3)2, -С(-СН=СН-)(=N-N=)С-СІ, -С(=СН-СН=)(-S-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН)С-F, -С(=СН-СН=)(-С(СІ)=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СІ.-С(=СН-СН=)(-СН=С(СІ)-)С-Н, С(=СН-СН=)(-СН=С(F)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СF3, -С(=С(F)-СН=)(-СН=С(F)-)С-Н, С(=СН-СН=:)(-СН=С(СН3)-)С-СН3, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СN, -С(=С(F)-СН=)(-СН=С(ОСН3)-)СН, -С(=С(Вr)-СН=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-Вr, -С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-ОСН3, С(=СН-СН=)(-СН=СН-)С-СН3, -С(=СН-С(СН3)=)(-СН=СН-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-СН-СН-)СОС(СН3)3, -С(-N=)(=N-О-)С-N(СН3)2, -С(-СН=СН-)(=N-N=)С-N(СН3)2, -С(=СН-СН=)(-О-)С-Н, -С(=С)(-N(СН3)-N=)С-СН3, -С(-СН=)(=С(СН3)-О-)С-СН3. -С(-N=СН-)(=СН-С(СІ)=)N, -С(=СН-)(-О-N=)С-Н, -С(=СН-СН=)(-N=С(СF3)-)С-Н, -С(=СН-СН=)(-N=СН)С-СF3l -С(=N-)(-S-N=)С-СН(СН3)2, -С(=N-N=)(S-)С-СН(СН3)2, або -С(=N-)(-N=N-)N-СН(СН3)2. Сполуки формули (І) можуть кристалізуватися у більше, ніж одній формі, що відомо як поліморфізм, і такі поліморфні форми ("поліморфи") є у рамках сполук винаходу. Поліморфізм загалом може відбуватися як реакція на зміну температури, тиску, та може також бути результатом варіації у кристалізації. Поліморфи можна розрізняти за різними фізичними характеристиками, як-то рентгенодифрактограми, розчинність, та точка плавлення. Деякі описані тут сполуки можуть існувати як стереоізомери, як-то мати хіральний карбон, сульфоксидний сульфур або подвійний зв’язок, і можуть існувати, як R або S енантіомери або Е або Z ізомери. Рамки заявленого винаходу охоплюють усі такі індивідуальні ізомери, рацемати, очищені енантіомери, та енантіомерно збагачені суміші сполук формули (І). Звичайно, але не абсолютно, солі заявленого винаходу є фармацевтично прийнятними солями. Солі, охоплені терміном "фармацевтично прийнятні солі" стосуються нетоксичних солей сполук цього винаходу. Солі сполук заявленого винаходу можуть містити кислотноадитивні солі. Репрезентативні солі охоплюють ацетат, бензенсульфонат, бензоат, гідрогенкарбонат, бісульфат, бітартрат, борате, кальцій едетат, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едизилат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат. гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат. лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалій малеат, мукат, напзилат, нітрат, N-метилглюкамін, оксалат, памоат, пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, калій, саліцилат, натрій, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, тозилат, триетіодид, триметиламоній, та палерат. Інші солі, котрі не є фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними при отриманні сполук цього винаходу та їх слід розглядати як наступний аспект винаходу. Охопленими рамками винаходу сполуками є сольвати сполук зображеної формули. "Сольват" стосується комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненням (у цьому винаході, сполуки формули (І), або її солі або фізіологічно функціонального похідного) та розчинників. Такі розчинники, для мети винаходу, не повинні впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Переважно застосовуваними розчинниками є фармацевтично прийнятні розчинники, як-то вода, етанол та оцтова кислота. "Фізіологічно функціональне похідне" стосується будь-якого фармацевтично прийнятного похідного сполуки заявленого винаходу, що при застосуванні до ссавця є дає (безпосередньо або опосередковано) сполуку заявленого винаходу або її активний метаболіт. Такі похідні, наприклад, естери та аміди, повинні бути зрозумілими спеціалістам, без експериментування. th Посилання можна зробити на Вurgеr's Меdісіnаl Сhеmіstrу Аnd Drug Dіsсоvеrу, 5 Еdіtіоn, Vоl. 1: Рrіnсірlеs аnd Рrасtісе, що уведене як посилання на фізіологічно функціональні похідні. "Ефективна кількість" означає кількість ліків або фармацевтичного засобу, що виявляє біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини, яку є визначає, наприклад, дослідник або лікар. Терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, котра порівняно з відповідною особою, яка не отримала таку кількість, дає поліпшене лікування, загоювання, попередження, або поліпшення хвороби, розладу або побічної дії, або зменшення швидкості прогресу хвороби або розладу. Термін також охоплює у його рамках кількості, ефективні стосовно посилення нормальної фізіологічної функції. Для застосування у терапії, терапевтично ефективні кількості сполуки формули (І), а також їх солей, сольватів, та фізіологічно функціональних похідних можна застосовувати як чисті хімічні сполуки. Додатково, активний інгредієнт може бути представленим як фармацевтична композиція. Відповідно, винахід крім того стосується фармацевтичної композиції, що містить ефективні кількості сполуки формули (І) або їх солей, сольватів, та фізіологічно функціональних похідних, та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів. Носії, розріджувачі або наповнювачі повинні бути прийнятними, а саме сумісними з іншими інгредієнтами композиції та нешкідливими для отримувача фармацевтичної композиції. 9 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У другому аспекті винаходу запропоновано спосіб отримання фармацевтичної композиції, у тому числі змішуванням сполуки формули (І) або її солі, сольвату, або фізіологічно функціонального похідного, з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами. Терапевтично ефективна кількість сполуки заявленого винаходу залежить від ряду факторів. Вид, вік, та маса отримувача, точний стан, що потребує лікування та його суворість, природа композиції та шлях застосування є факторами, що слід розглядати. Терапевтично ефективна кількість повинна бути визначеною лікарем або ветеринаром. Ефективна кількість сполуки формули (І) для лікування людей або інших ссавців, що потерпають від метаболічних розладів, як-то діабет та ожиріння, загалом, повинна бути у межах приблизно 0,1 - 100 мг/кг маси тіла отримувача (ссавця) на добу. Більш звичайно ефективна кількість повинна бути у межах 0,1 - 10 мг/кг маси тіла на добу. Тому,для дорослого ссавця 70 кг кількість на добу може звичайно бути 7 - 700 мг. Ця кількість може бути наданою окремою дозою на добу або кількома (як-то дві, три, чотири, п’ять або більш) піддоз на добу так, щоб загальна добова доза була такою ж. Ефективну кількість її солі, сольвату, або фізіологічно функціонального похідного можна визначити як пропорцію ефективної кількості сполуки формули (!). Подібні дози повинні бути прийнятними для лікування інших визначених тут станів та для профілактики. Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у формах окремих доз з вмістом попередньо визначеної кількості активного інгредієнту на окрему дозу. Така одиниця може містити, як необмежувальний приклад, 0,5 мг - 1 г сполуки формули (І), залежно від стану, що лікують, шляху застосування, та віку, маси та стану пацієнта. Кращі композиції окремих доз мають вміст добової дози або піддози активного інгредієнту. Такі фармацевтичні композиції можна отримувати будь-яким способом, добре відомим у рівні техніки фармації. Фармацевтичні композиції можуть бути пристосованими для застосування будь-яким прийнятним шляхом, наприклад, пероральним (у тому числі букальним або сублінгвальним), ректальним, назальним, місцевим (у тому числі букальним, сублінгвальним або трансдермальним), вагінальним або парентеральним (у тому числі підшкірним, внутрішньомязовим, внутрішньовенним або інтрадермальним) шляхом. Такі композиції можна отримувати будь-яким способом, відомим у рівні техніки фармації, наприклад, асоціацією активного інгредієнту з носієм або наповнювачем. Фармацевтичні композиції, пристосовані для перорального застосування, можуть бути представленими як окремі одиниці, як-то капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії, кожна з водною або неводною рідинами; їстівні пінки; або емульсії олія-у-воді або вода-в-оливі. Для перорального застосування у формі таблетки або капсули активні ліки можна комбінувати з пероральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, як-то етанол, гліцерин або вода. Загалом, порошки отримують подрібненням сполуки до придатного розміру та змішуванням з прийнятним фармацевтичним носієм, як-то їстівний вуглевод, як. наприклад, крохмаль або манітол. Ароматизатори, консерванти, диспергатори, та барвники можуть також бути присутніми. Капсули роблять отриманням порошку, рідини або суспензії та інкапсулюванням желатином або іншим прийнятним матеріалом. Ковзні засоби та лубриканти, як-то колоїдний силікагель, тальк, магній стеарат, кальцій стеарат, або твердий поліетиленгліколь можна додавати до суміші перед інкапсулюванням. Дезинтегратор або солюбілізатор, як-то агар-агар, кальцій карбонат або натрій карбонат, можна також додавати для поліпшення доступності медикаменту при прийомі капсули. Придатні зв’язуючі, лубриканти, дезинтегратори та барвники можуть також бути уведеними у суміш. Приклади зв’язуючих охоплюють крохмаль, желатин, природні цукри, як-то глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні камеді, якто гуміарабік, камедь трагаканта, або натрій альгінат, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь та воски. Лубрикантами, корисними у цих формах доз, є натрій олеат, натрій стеарат, магній стеарат, натрій бензоат, натрій ацетат та натрій хлорид. Дезинтегратори охоплюють крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт та ксантанову камедь. Таблетки формують, наприклад, отриманням суміші порошку, гранулювального засобу, додаванням лубриканту та дезинтегратору та пресуванням у таблетки. Суміш порошку можна отримувати змішуванням сполуки, відповідним чином подрібненої, з розріджувачем або основою, як описано вище. Необов’язкові інгредієнти охоплюють зв’язуючі, як-то карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатини, або полівінілпіролідон, уповільнювачі розчинення, як-то парафін, прискорювачі ресорбції, як-то четвертинна сіль, та/або засоби поглинання, як-то бентоніт, каолін або дикальцій фосфат. Суміш порошку може бути вологогранульованою зі зв’язуючим, як-то сироп, крохмальна паста, рослинний клей або розчини целюлозних або полімерних матеріалів, та протирання крізь сито. Як альтернатива до 10 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гранулюванню, суміш порошку можна пропускати через прилад таблетування та в результаті утворювати гранули. Гранули можна змащувати для попередження злипання таблеткоформувальної суміші за допомогою додавання стеаринової кислоти, стеарату, тальку або мінеральної оливи. Змащену суміш тоді пресують у таблетки. Сполуки заявленого винаходу можна також комбінувати з сипучим інертним носієм та пресувати у таблетки безпосередньо без етапів гранулювання. Прозоре або непрозоре захисне покриття, що складається з покриття шелаком, покриття з цукру або полімерного матеріалу та покриття воском, можна забезпечувати. Барвники можна додавати для розрізняння відмінних окремих доз. Пероральні рідини, як-то розчини, сиропи, та еліксири, можна отримувати у формі окремої дози так, щоб надана кількість містила попередньо визначену кількість сполуки. Сиропи можна отримувати розчиненням сполуки у відповідним чином ароматизованому водному розчині, тоді як еліксири отримують застосуванням нетоксичного спиртового носія. Суспензії можна формувати загалом диспергуванням сполуки у нетоксичному носії. Солюбілізатори та емульгатори, як-то етоксиловані ізостеарилові спирти та поліоксіетилен-сорбітол-етери, консерванти; ароматизатори, як-то олія м’яти, або природні підсолоджувачі, сахарин, або інші штучні підсолоджувачі; можна додавати також. Де прийнятно, композиції окремої дози для перорального застосування можуть бути мікроінкапсульованими. Композицію можна також отримувати для подовженого або підтримуваного вивільнення, як, наприклад, покриттям або уведенням дисперсного матеріалу у полімери або віск. Сполуки формули (І) та їх солі, сольвати, та фізіологічно функціональні похідні, можна застосовувати також у формі систем доставки ліпосомами, як-то невеликими одношаровими пухирцями, великими одношаровими пухирцями, та багатошаровими пухирцями. Ліпосоми можна утворювати з різних фосфоліпідів, як-то холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки формули (І) та їх солі, сольвати, та фізіологічно функціональні похідні можна також доставляти застосуванням моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з котрими молекули сполук є сполученими. Сполуки можуть також бути сполученими із розчинними полімерами як придатними для націлювання ліків носіями. Такі полімери можуть охоплювати полівінілпіролідон (ПВХ), кополімер пірану, полігідроксипропілметакриламід-фенол, полігідроксіетил-аспартамідфенол, або поліетиленоксидполілізин, заміщений пальмітоїльними залишками. Більш того, сполуки можуть бути сполученими зі здатними до біорозкладання полімерами, корисними для досягнення контрольованого вивільнення ліків; як-то полімолочна кислота, полі-ε-капролактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрилати, та перехресно-зшиті або амфіпатичні блок-кополімери гідрогелів. Фармацевтичні композиції, пристосовані для трансдермального застосування, можуть бути представленими як окремі пластири, призначені залишатися у тісному контакті з епідермісом отримувача протягом тривалого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт можна постачати з пластиру іонофорезом, як описано у Рhаrmасеutісаl Rеsеаrсh, 3(6), 318 (1986). Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого застосування, можна формувати, як мазі, креми, суспензії, лосьйони, порошки, розчини, пасти, гелі, спреї, аерозолі або олії. Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота та шкіри, композиції можна застосовувати, як місцеві мазі або креми. При формуванні у мазь активний інгредієнт можна застосовувати з будь-якою парафіновою або незмішуваною з водою основою мазі. Альтернативно, активний інгредієнт можна формувати у крем із з основою крему олія-у-воді або вода-в-оливі. Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого застосування до очей, охоплюють очні краплі, де активний інгредієнт розчинено або суспендовано у придатному носії, зокрема, водних розчинниках. Фармацевтичні композиції, пристосовані для місцевого застосування у роті охоплюють пастилки та промивки для рота. Фармацевтичні композиції, пристосовані для назального застосування, де носій є твердим, містять порошок, що має розмір частинок, наприклад, у межах 20 - 500 мікрон. Порошок застосовують швидкою інгаляцією крізь назальний прохід з ємності для порошку до носу. Придатні композиції, де носій є рідким, для застосування назальним спреєм або як назальними краплями, охоплюють водні або оливні розчини активного інгредієнту. Фармацевтичні композиції, пристосовані для застосування інгаляцією, охоплюють пил з дрібних частинок, що можна створювати за допомогою різних типів аерозолів під тиском з вимірюваною дозою, розпилювачів або інсуфляторів. 11 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції, пристосовані для ректального застосування, можуть бути супозиторіями або клізмами. Фармацевтичні композиції, пристосовані для вагінального застосування, можуть бути тампонами, кремами, гелями, пастами, пінками, або спреями. Фармацевтичні композиції, пристосовані для парентерального застосування охоплюють водні та неводні стерильні розчини для ін’єкцій, котрі можуть містити антіоксиданти, буфери, бактеріостати, та розчинені речовини, що надають композиції ізотонічності з кров’ю; та водні та неводні стерильні суспензії, котрі можуть містити суспендувальні засоби та загусники. Композиції можуть бути в одинично-дозовій або багатодозовій ємності, наприклад, герметичних ампулах та склянках, та їх можна зберігати у сублімованому стані, що потребує тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін’єкцій, негайно перед застосуванням. Розчини та суспензії для негайного застосування ін’єкціями можна отримувати зі стерильних порошків, гранул та таблеток. Сполуки заявленого винаходу та їх солі, сольвати, та фізіологічно функціональні похідні можна застосовувати поодинці або у комбінації з іншими терапевтичними засобами. Сполуку формули (І) та інший фармацевтично активний засіб можна застосовувати разом або окремо та, при застосуванні окремо, застосування може відбуватися одночасно або послідовно, у будьякому порядку. Кількості сполуки формули (І) та іншого фармацевтично активного засобу та хронометраж застосування повинні бути вибраними для досягнення потрібної комбінованої терапевтичної дії. Застосування у комбінації сполуки формули (І) її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного з іншими засобами лікування можуть бути застосуванням у комбінації сумісно у: (1) унітарній фармацевтичній композиції з обома сполуками; або (2) окремих фармацевтичних композиціях, кожна з одною сполукою. Альтернативно, комбінацію можна застосовувати окремо послідовно, де один засіб лікування застосовують першим, а інший другим або навпаки. Таке послідовне застосування може бути близьким або віддаленим у часі. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у лікуванні різних розладів та станів. Як такі, сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у комбінації з різними іншими терапевтичними засобами, корисними у лікуванні або профілактиці цих розладів або станів. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у комбінації з дієтою, вправами, інсуліном, посилювачем чутливості до інсуліну, інгібітором поглинання глюкози, бігуанідом, посилювачем секретування інсуліну, інгібітором SGLТ2, інсуліном або аналогом інсуліну, антагоністом рецептору глюкагону, стимулятором інсулінового рецептору кінази, інгібітором трипептидилпептидази ІІ, інгібітором дипептидил-пептидази ІV, інгібітором білкової тирозин-фосфатази-1В, інгібітором глікоген-фосфорилази, агоністом АХОR 109, інгібітором глюкоза-6-фосфатази, інгібітором фруктоза-бісфосфатази, інгібітором піруват-дегідрогенази, інгібітором глюконеогенезу печінки, D-хіроїнситоном, інгібітором глікоген-синтази-кінази-3, глюкагонподібним пептидом-1, аналогом глюкагон-подібного пептиду-1, агоністом глюкагон-подібного пептиду-1, аміліном, аналогом аміліну, агоністом аміліну, інгібітором альдоза-редуктази, інгібітором посиленого глікозилування кінцевих продуктів, інгібітором білкової кінази С, антагоністом рецептору γ-аміномасляної кислоти, антагоністом натрій-каналу, інгібітором фактору транскрипту NF-kВ, інгібітором ліпід-пероксидази, інгібітором N-ацетилованого-αзв’язаної-кислотної-дипептидази, інсуліно-подібним фактором росту-l, похідним від тромбоцитів фактором росту, аналогом похідного від тромбоцитів фактору росту, ерідермальним фактором росту, фактору росту нервів, похідним карнітину, уридином, 5-гідрокси-1-метилгідантоїном, ЕGВ-761, бімокломолом, сулодексидом, Y-128, антидіарейними засобами, проносними засобами, інгібітором гідроксиметилглютарил-кофермент-А-редуктази, похідним фібринової кислоти, агоністом адреноцептору рV, інгібітором ацил-коферменту А холестеринацилтрансферази, пробколом, агоністом рецептору гормону щитовидної залози, інгібітором поглинання холестерину, інгібітором ліпази, інгібітором білку мікросомального переносу тригліцериду, інгібітором ліпоксигенази, інгібітором карнітин-пальмітоїл-трансферази, інгібітором сквален-синтази, посилювачем рецептору ліпопротеїну низької густини, похідним нікотинової кислоти, секвестрантом жовчних кислот, інгібітором котранспортеру натрію/жовчних кислот, інгібітором білку переносухолестерин-естеру, засобом для пригнічення апетиту, інгібітором ферменту перетворення ангіотензину, інгібітором нейтральної ендопептидази, антагоністом рецептору ангіотензину ІІ, інгібітором ферменту перетворення ендотеліну, антагоністом рецептору ендотеліну, діуретичним засобом, кальцій-антагоністом, судинорозширювальним антигіпертензивним засобом, засобом симпатичного блокування, центрально діючим антигіпертензивним засобом, агоністом α2-адреноцептору, антитромбоцитними засобами, інгібітором синтезу сечової кислоти, засобом сприяння 12 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виведенню сечової кислоти та підлужувачем сечі. Зразкові сполуки є описаними далі, однак, комбінація у рамках заявленого винаходу не повинна бути обмеженою цим конкретним описом. На додаток, цей перелік зразкових сполук охоплює вільні сполуки, а також солі, сольвати, та фізіологічно функціональн похідні. Як посилювачі чутливості до інсуліну, ілюстровані активовані проліфератором пероксизом агоністи рецептору-γ, як-то троглітазон, піоглітазон. розиглітазон, дарглітазон. GІ-262570, ізаглітазон, LG-100641, NС-2100, Т-174, DRF-2189, СLХ-0921, СS-011, GW-1929, циглітазон, енглітазон, та NІР-221, активовані проліфератором пероксизом агоністи рецептору-α, як-то GW9578 та ВМ-170744, активовані проліфератором пероксизом агоністи рецепторів-α/γ, як-то GW409544, КRР-297, NN-622, СLХ-0940, LR-90, SВ-219994, DRF-4158, та DRF-МDХ8, агоністи ретиноїдного Х-рецептору, як-то АLRТ-268, АGN-4204, МХ-6054, АGN-194204, LG-100754 та бексаротен, та інші посилювачі чутливості до інсуліну, як-то регліксан, ОNО-5816, МВХ-102, СRЕ-1625, FК-614, СLХ-0901, СRЕ-1633, NN-2344, ВМ-13125, ВМ-501050, НQL-975, СLХ-0900, МВХ-668, МВХ-675, S-15261, GW-544, АZ-242, LY-510929, АR-НО49020 та GW-501516. Посилювачі чутливості до інсуліну можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози, діабетичних ускладнень, ожиріння, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, розладу метаболізму ліпідів або атеросклерозу, а більш переважно діабету, порушеної толерантності до глюкози або гіперінсулінемії. Такі сполуки, як вважають, поліпшують порушення перетворення сигналів інсуліну у периферійних тканинах та посилюють поглинання глюкози тканинами з крові, призводячи до зменшення рівня глюкози у крові. Як інгібітори поглинання глюкози, наприклад, ілюстровані інгібітори α-глюкозидази, як-то акарбоз, воглібоз, міглітол, СКD-711, еміглітат, МDL-25,637, каміглібоз та МDL-73,945, та інгібітори α-амілази, як-то АZМ-127. Інгібітори поглинання глюкози можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози, діабетичних ускладнень, ожиріння, гіперінсулінемії, а більш переважно порушеної толерантності до глюкози. Такі сполуки, як вважають, інгібують шлунково-кишкове ферментне травлення вуглеводів, що містяться у їжі, та інгібують та/або затримують поглинання глюкози організмом. Як бігуаніди, ілюстровані фенформін, бuформін, метформін, і т.п. Бігуаніди можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози, діабетичних ускладнень або гіперінсулінемії, а більш переважно діабету, порушеної толерантності до глюкози або гіперінсулінемії. Такі сполуки, як вважають, знижують інгібіторну дію рівня глюкози у крові на глюконеогенез печінкою, прискорюючи анееробний гліколіз у тканинах або посилення впливу на резистентість до інсуліну у периферійних тканинах. Як посилювачі секретування інсуліну, ілюстровані толбутамід, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, глібурид (глібенкламід), гліклазид, 1-бутил-3-метанілілсечовина, карбутамід, гліборнурид, гліпизид, гліквідон, глізоксапід, глібутіазол, глібузол, глігексамід, натрій глімідин, гліпінамід, фенбутамід, толцикламід, глімепірид. натеглінід, мітиглінід кальцій гідрат, репаглінід і т.п. На додаток, посилювачі секретування інсуліну охоплюють активатори глюкокінази, як-то RО-28-1675. Посилювачі секретування інсуліну можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози або діабетичних ускладнень, а більш переважно для лікування діабету або порушеної толерантності до глюкози. Так сполуки, як вважають, знижують рівня глюкози крові впливом на β-клітини підшлункової залози та посилюючи секретування інсуліну. Як інгібітори SGLТ2, ілюстровані сполуки, описані у патентах Японії №№ Неі 10-237089 та 2001-288178 та у міжнародних патентних заявках WО01/16147, WО01/27128, WО01/68660, WО01/74834, WО01/74835, WО02/28872, WО02/36602, WО02/44192, WО02/53573, та WО 03/99836. На додаток, інгібітори, ідентифіковані як GW869682 та GSК189075, ілюстровані також. Інгібітори SGLТ2 можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози, діабетичних ускладнень, ожиріння або гіперінсулінемі, а більш переважно для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози, ожиріння або гіперінсулінемії. Так сполуки, як вважають, знижують рівень глюкози крові інгібуванням перепоглинання глюкози у проксимальних канальцях нирок. Як інсулін або аналоги інсуліну, ілюстровані інсулін людини, похідний від тварин інсулін, похідний від аналогів інсуліну людини або тварин тощо. Ци препарати можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози або діабетичних ускладнень, а більш переважно для лікування діабету або порушеної толерантності до глюкози. АХОR109, також відомий, як ТGR5, ВG37. М-ВАR, або hGРСR19, є сполученим з G-білком рецептором жовчних кислот головним чином експресованим у моноцитах/макрофагах, легенях, селезінці, та кишковому тракті. Агоністи АХОR109 можна застосовувати для лікування 13 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цукрового діабету, стресу, ожиріння, контролю апетиту та насичення, хвороби Альцгеймера, запалення, та хвороб центральної нервової системи. Агоністи АХОR109, як вважають, стримують рівень глюкози у крові стимулюванням вивільнення GLР-1 з ентероендокринних клітин. Як антагоністи рецепторів глюкагону ВАY-27-9955, NNС-92-1687 і т.п.; як стимулятори кінази інсулінового рецептору ілюстровані ТЕR-17411, L-783281, КRХ-613 і т.п.; як інгібітори трипептидил-пептидази ІІ, ілюстровані UСL-1397 і т.п.; як інгібітори дипептидил-пептидази ІV ілюстровані вілдагліптин. сітигліптин, денагліптин, саксагліптин, ТSL-225, Р-32/98 і т.п.; як інгібітори білкової тирозин-фосфатази ілюстровані 1В, РТР-112. ОС-86839, РNU-177496 і т.п.; як інгібітори глікоген-фосфорилази ілюстровані NN-4201, СР-368296 і т.п.; як інгібітори фруктозабісфосфатази ілюстровано R-132917 і т.п.; як інгібітори піруват-дегідрогенази ілюстровано АZD7545 і т.п.; як інгібітори печінкового глюконеогенезу, ілюстровано FR-225659 і т.п.; як глюкагонподібні аналоги пептиду-1 ілюстровані ексендин-4, СJС-1131 і т.п.; як агоністи глюкагонподібного пептиду 1 ілюстровані АZМ-134, LY-315902 і т.п.; та як амілін, ілюстровані аналоги аміліну або агоністи аміліну, прамлінтид ацетат і т.п.. Ці ліки, інгібітори глюкоза-6-фосфатази, Dхіроїнситоном, інгібітори кіназ-3 глікоген-синтази та глюкагон-подібний пептид-1 можна застосовувати для лікування діабету, порушеної толерантності до глюкози, діабетичних ускладнень або гіперінсулінемії, а більш переважно для лікування діабету або порушеної толерантності до глюкози. Як інгібітори альдоза-редуктази ілюстровані аскорбіл гамоленат, толрестат. епалрестат, АDN-138, ВАL-АRІ8, ZD-5522, АDN-311, GР-1447, ІDD-598, фідарестат, сорбініл, поналрестат, ризарестат, зенарестат, міналрестат, метосорбініл, АL-1567, імірестат, М-16209, ТАТ, АD-5467, зополрестат, АS-3201, NZ-314, SG-210, JТТ-811, ліндолрестат і т.п. Інгібітори альдоза-редуктази можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень. Такі сполуки, як вважають, інгібують альдоза-редуктазу та зниження надлишкового внутрішньоклітинного накопичення сорбітолу у прискореному поліольному шляху, що є у постійному гіперглікемічному стані у тканинах при діабетичних ускладненнях. Як інгібітори утворення кінцевих продуктів посиленого глікозилування ілюстровані піридоксамін, ОРВ-9195, АLТ-946, АLТ-711, пімагедин гідрохлорид і т.п. Інгібітори утворення кінцевих продуктів посиленого глікозилування можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень. Такі сполуки, як вважають, інгібують утворення кінцевих продуктів посиленого глікозилування, що прискорюється у постійному гіперглікемічному стані при діабеті та відхиленні клітинного пошкодження. Як інгібітори кінази білку С, LY-333531 ілюстровано мідозтаурин. Інгібітори кінази білку С можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень. Такі сполуки, як вважають, інгібують активність кінази білку С, що прискорюється у постійному гіперглікемічному стані у пацієнтів з діабетом. Як антагоністи рецепторів γ-аміномасляної кислоти ілюстровано топірамат; як антагоністи натрій-каналу ілюстровані мексилітин гідрохлорид, окскарбазепін і т.п; як інгібітори фактору транскрипції NF-kВ ілюстровано дексліпотам; як інгібітори ліпід-пероксидази ілюстровано тирилазад мезилат; як інгібітори N-ацетилованої-α-зв’язаної-кислотної-дипептидази ілюстрованіо GРІ-5693 та, як похідні карнітину ілюстровані карнітин, левасесамін гідрохлорид, левокарнітин хлорид, левокарнітин, SТ-261 і т.п. Ці ліки, інсуліно-подібний фактор росту-1, похідний від тромбоцитів фактор росту, аналоги похідного від тромбоцитів фактору росту, ерідермальний фактор росту, фактор росту нервів, уридин, 5-гідрокси-1-метилгідантоїн, ЕGВ761, бімокломол, сулодексид та Y-128 можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень. Як антидіарейниі засоби або проносні засоби ілюстровані полікарбофіл кальцій, альбумін танат, бісмут субнітрат і т.п. Ці ліки можна застосовувати для лікування діареї, запору або подібних станів, що можуть супроводжувати діабет або інші метаболічні розлади. Як інгібітори гідроксиметилглютарил-кофермент-А-редуктази ілюстровані натрій церивастатин, натрій правастатин, ловастатин, симвастатин, натрій флувастатин, аторвастатин кальцій гідрат, SС-45355, SG-33600, СР-83101, ВВ-476, L-669262, S-2468, DМР-565, U-20685, ВАY-х-2678. ВАY-10-2987, кальцій правастатин, кальцій розувастатин, колестолон, далвастатин, ацитемат, мевастатин, крилвастатин, ВМS-180431, ВМY-21950. гленвастатин, карвастатин. ВМY-22089, бервастатин і т.п. Інгібітори гідроксиметилглютарил-кофермент-А-редуктази можна застосовувати для лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, розладу метаболізму ліпідів або атеросклерозу, а більш переважно для лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії або атеросклерозу. Такі сполуки, як вважають, знижують рівень холестерину у крові інгібуванням гідроксиметилглютарил-кофермент-А-редуктази. 14 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як похідні фібринової кислоти ілюстровані безафібрат, беклобрат, бініфібрат, ципрофібрат, клінофібрат, клофібрат, алюміній клофібрат, клофібринову кислоту, етофібрат, фенофібрат, гемфіброзил, нікофібрат, пірифібрат, роніфібрат, симфібрат, теофібрат, АНL-157 і т.п. Похідні фібринової кислоти можна застосовувати для лікування гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, розладу метаболізму ліпідів або атеросклерозу, а більш переважно для лікування гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії або атеросклерозу. Такі сполуки, як вважають, активують ліпопротеїн-ліпази печінки та посилюють окиснення жирних кислот, призводячи до зменшення рівнів тригліцеридів у крові. Як агоністи β3-адреноцептору ілюстровані ВRL-28410, SR-58611А, ІКІ-198157, ZD-2079 ВМS194449, ВRL-37344, СР-331679, СР-114271, L-750355, ВМS-187413, SR-59062А. ВМS-210285, LY-377604, SWR-0342SА, А2-40140, SВ-226552, D-7114, ВRL-35135, FR-149175, ВRL-26830А, СL-316243, АJ-9677, GW-427353 (солабегрон), N-5984, GW-2696, YМ178 і т.п, Агоністи β3адреноцептору можна застосовувати для лікування діабету, ожиріння, гіперінсулінемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, розладу метаболізму ліпідів, нетримання сечі та ІВS. Як інгібітори ацил-кофермент-А-холестерин-ацилтрансферази ілюстровані NТЕ-122, МСС147, РD-132301-2, DUР-129, U-73482, U-76807, RР-70676, Р-06139, СР-113818, RР-73163, FR129169, FY-038, ЕАВ-309, КY-455, LS-3115, FR-145237, Т-2591, J-104127, R-755, FСЕ-28654, YІК-С8-434, авасиміб, СІ-976, RР-64477, F-1394, елдациміб, СS-505, СL-283546, YМ-17Е, лецимібід, 447С88, YМ-750, Е-5324, КW-3033, НL-004, ефлуциміб і т.п. Інгібітори ацилкофермент-А-холестерин-ацилтрансферази можна застосовувати для лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії або розладу метаболізму ліпідів, а більш переважно для лікування гіперліпідемії або гіперхолестеринемі. Такі сполуки, як вважають, знижують рівень холестерину кровіі інгібуванням ацил-кофермент-А-холестерин-ацилтрансферази. Як агоністи рецептору гормону щитовидної залози ілюстровані натрій ліотиронін, натрій левотироксин. КВ-2611 і т.п; як інгібітори поглинання холестерину ілюстровані езетиміб, SСН48461 і т.п; як інгібітори ліпази ілюстровані орлістат, АТL-962, АZМ-131, RЕD-103004 і т.п; як інгібітори карнітин-пальмітоїл-трансферази ілюстровано етомоксир і т.п; як інгібітори скваленсинтази ілюстровані SDZ-268-198, ВМS-188494, А-87049, RРR-101821, ZD-9720, RРR-107393, ЕR-27856 і т.п; як похідні нікотинової кислоти ілюстровані, нікотинова кислота, нікотинамід, нікомол, ніцеритрол, аципімокс, нікорандил і т.п; як жовчних кислот секвестранти ілюстровані, колестирамін, колестилан, колесевелам гідрохлорид, GТ-102-279 і т.п; як інгібітори котранспортеру натрій/жовчних кислот ілюстровані 264W94, S-8921, SD-5613 і т.п; та, як інгібітори білку переносу холестеринових естерів ілюстровані РNU-107368Е, SС-795, JТТ-705, СР-529414 і т.п. Пробкол, інгібітори білку переносу мікросомальних тригліцеридів, інгібітори ліпоксигенази та посилювачі рецепторів ліпопротеїнів низької густини можна застосовувати для лікування гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії або розладу метаболізму ліпідів. Як засоби для пригнічення апетиту ілюстровані інгібітори перепоглинання моноамінів, інгібітори перепоглинання серотоніну, стимулятори вивільнення серотоніну, агоністи серотоніну (особливо 5НТ2С-агоністи), інгібітори перепоглинання норадреналіну, стимулятори вивільнення норадреналіну, агоністи α1-адреноцептору, агоністи β2-адреноцептору, агоністи допаміну, антагоністи рецепторів канабиноїдів, антагоністи рецепторів γ-аміномасляної кислоти антагоністи Н3-гістаміну, L-гістидин, лептин, аналоги лептину, агоністи рецептору лептину, агоністи рецептору меланокортину (особливо, агоністи МС 3-R, агоністи МС4-R), гормон стимулювання α-меланоцитів, регульований кокаїном та амфетаміном транскрипт, білок махогані, агоністи ентеростатину, кальцітонін, пептид пов’язаний з геном кальцітоніну, бомбезин, агоністи холецистокініну (особливо агоністи ССК-А), гормон вивільнення кортикотропіну, аналоги гормону вивільнення кортикотропіну, агоністи гормону вивільнення кортикотропіну, урокортин, соматостатин, аналоги соматостатину, агоністи рецептору соматостатину, пітуїтарний аденілат-циклаза-активувальний пептид, похідне від нейротрофічного фактору мозку, ціліарний нейротрофічний фактор, гормон вивільнення тиротропіну, нейротензин, совагін, антагоністи нейропептиду Y, антагоністи опіоїдних пептидів, антагоністи галаніну, антагоністи меланін-концентрувального гормону, інгібітори, пов’язанані з білком агуті, та антагоністи рецепторів орексину. Як інгібітори перепоглинання моноамінів ілюстровані мазиндол і т.п; як інгібітори перепоглинання серотоніну ілюстровані дексфенфлурамін гідрохлорид, фенфлурамін, сибутрамін гідрохлорид, флувоксамін малеат, сертралін гідрохлорид і т.п; як агоністи серотоніну ілюстровані інотриптан, (+)-норфенфлурамін і т.п; як інгібітори перепоглинання норадреналіну ілюстровані бупропіон, GW-320659 і т.п; як стимулятори вивільнення норадреналіну ілюстровані роліппрам, YМ-992 і т.п; як агоністи β2 15 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 адреноцептору ілюстровані амфетамін, декстроамфетамін, фентермін, бензфетамін, метамфетамін, фендиметразин, фенметразин, діетилпропіон, фенілпропаноламін, клобензорекс і т.п; як агоністи допаміну ілюстровані ЕR-230, допрексин, бромкриптин мезилат і т.п; як антагоністи рецепторів канабиноїду ілюстровані, римонабант і т.п; як антагоністи рецепторів γ-аміномасляної кислоти ілюстровані топірамат і т.п; як антагоністи Н 3-гістаміну ілюстровані GТ-2394 і т.п; як лептин ілюстровані аналоги лептину або агоністи рецептору лептину, LY-355101 і т.п; як агоністи холецистокінін (особливо агоністи ССК-А) ілюстровані SR146131, SSR-125180, ВР-3,200, А-71623, FРL-15849, GІ-248573, GW-7178, GМ81771, GW-7854, А-71378 і т.п; та як антагоністи нейропептиду Y ілюстровані SR-120819-А, РD-160170, NGD-95-1, ВІВР-3226, 1229-U-91, СGР-71683, ВІВО-3304, СР-671906-01, J-115814 і т.п. Як інгібітори ферменту перетворення ангіотензину ілюстровані каптоприл. еналаприл малеат, алацеприл, делаприл гідрохлорид, раміприл, лізиноприл, імідаприл гідрохлорид, беназеприл гідрохлорид, церонаприл моногідрат, цилазаприл, натрій фозиnоприл, перидоприл ербумін, кальцій мовелтиприл, хінаприл гідрохлорид, спіраприл гідрохлорид, темокаприл гідрохлорид, трандолаприл, кальцій зофеноприл, моексиприл гідрохлорид, рентіаприл і т.п. Інгібітори ферменту перетворення ангіотензину можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень або гіпертензії. Як інгібітори нейтральної ендопептидази ілюстровані орнапатрилат, МDL-100240, фазидотрил, сампатрилат, GW-660511Х, міксанприл, SА-7060, Е-4030, SLV-306, есаdоtrіl екадотрил і т.п. Інгібітори нейтральної ендопептидази можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень або гіпертензії. Як антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ ілюстровані кандесартан цилексетил, кандесартан цилексетил/гідрохлортіазид, калій лосартан, епросартан мезилат, валсартан, телмісартан, ірбесартан, ЕХР-3174, L-158809. ЕХР-3312, олмесартан, тазосартан, КТ-3-671, GА-0113, RU64276, ЕМD-90423, ВR-9701 і т.п. Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень або гіпертензії. Як інгібітори ферменту перетворення ендотеліну ілюстровані СGS-31447, СGS-35066, SМ19712 і т.п; як антагоністи рецепторів ендотеліну ілюстровані 1-749805, ТВС-3214, ВМS-182874, ВQ-610, ТА-0201, SВ-215355, РD-180988, натрій ситаксентан, ВМS-193884, дарусентан, ТВС3711. босентан, натрій тезосентан, J-104132, YМ-598, S-0139, SВ-234551, RРR-118031А, АТZ1993, RО-61-1790, АВТ-546, енласентан, ВМS-207940 і т.п. Такі ліки можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень або гіпертензії, а більш переважно для лікування гіпертензії. Як діуретичні засоби ілюстровані хлорталідон, метолазон, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутизид, метислотіазид, індапамід, трипамід, мефрузид, азоцемід, етакринова кислота, топацемід. піретанід. фуроцемід, біметанід, метикран, калій канреноат, спіронолактон, триамтетен, амінофілін, циклетанін гідрохлорид, LLU-, РNU-80873А, ізосорбід, D-манітол, D-сорбітол, фруктоза, гліцерин, ацетазоламід, метазоламід, FR-179544, ОРС-31260, ліксиваптан. коніваптан гідрохлорид і т.п. Діуретичні ліки можна застосовувати для лікування діабетичних ускладнень, гіпертензії, застійної серцевої нестачі або набряк, а більш переважно для лікування гіпертензії, застійної серцевої нестачі або набряку. Такі сполуки, як вважають, знижують тиск крові або поліпшують набряк збільшенням виведення сечі. Як антагоністи кальцію ілюстровані аранідипін, ефонідипін гідрохлорид, нікардипін гідрохлорид, барнідипін гідрохлорид, бенідипін гідрохлорид, манідипін гідрохлорид, цилнідипін, нізолдипін, нітрендипін, ніфедипін, нілвадипін, фелодипін, амлодипін безилат, пранідипін, лерканідипін гідрохлорид, ісрадипін, елгодипін, азелнідипін, лацидипін, ватанідипін гідрохлорид, лемілдипін, дитіазем гідрохлорид, клентіазем малеат, верапаміл гідрохлорид, S-верапаміл, фазудил гідрохлорид, бепрідил гідрохлорид, галопаміл гідрохлорид і т.п; як судинорозширювальні антигіпертензивні засоби ілюстровані індапамід, тодралазин гідрохлорид, гідралазин гідрохлорид, кадралазин, будралазин і т.п; як засоби симпатичного блокування ілюстровані аmосулалол гідрохлорид, тепазозин гідрохлорид, буназозин гідрохлорид, празозин гідрохлорид, доксазозин мезилат, пропранолол гідрохлорид, атенолол, метопролол тартрат, карведилол. ніпрадилол, целіпролол гідрохлорид, небіволол, бетаксолол гідрохлорид, піндолол, тертатолол гідрохлорид, бевантолол гідрохлорид, тимолол малеат, картеолол гідрохлорид, бізопролол герніфумарат, бопіндолол малонат, ніпрадилол. пенбутололсульфат, ацебутолол гідрохлорид, тилізолол гідрохлорид, надолол, урапідил, ідорамін і т.п; як центрально діючі антигіпертензивні засоби ілюстровані резерпін і т.п; а як агоністи а 2-адреноцептору ілюстровані клонідин гідрохлорид, метилдопа, СНF-1035, гуанабенз ацетат, гуанфацин гідрохлорид, моксонідин, лофексидин, таліпрекзол гідрохлорид і т.п. Ці ліки можна застосовувати для лікування гіпертензії. 16 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як антитромбоцитні засоби ілюстровані тиклопідин гідрохлорид, дипіридамол, цилостазол, етил ікосапентат, сапрогрелат гідрохлорид, дилазеп дигідрохлорид, трапідил, берапрост-натрій, аспірин і т.п. Антитромбоцитні засоби можна застосовувати для лікування атеросклерозу або застійної серцевої нестачі. Як інгібітори синтезу сечової кислоти ілюстровані алопуринол, оксипуринол і т.п; як засоби сприяння виведенню сечової кислоти ілюстровані бензбромарон, пробенецид і т.п; та, як сечові підлужувачі ілюстровані натрій гідрогенкарбонат, калій цитрат, натрій цитрат і т.п. Ці ліки можна застосовувати для лікування гіперурікемії або подагри. Як сказано, сполуки заявленого винаходу можна застосовувати поодинці або можна комбінувати з іншими медичними засобами для лікування та/або попередження різних розладів та станів. Більш конкретно, хвороби та стани охоплюють метаболічні розлади, як-то діабет, у тому числі, але без обмеження, діабет типу І та ІІ, ожиріння, нетолерантність до глюкози, резистентість до інсуліну, метаболічний синдром Х, гіперліпідемію, гіперхолестеринемію, атеросклероз, нейродегенеративні хвороби та інші вияви, як-то напад. Сполуки цього винаходу можна робити різними способами. Ілюстративні загальні способи синтезу нижченаведено в описі синтезу конкретних сполук винаходу, як ілюстровано у прикладах. У прикладах нижче захисні групи для реакційних груп застосовують, де необхідно згідно з загальними принципами хімічного синтезу. Захисні групи обробляють стандартними способами органічного синтезу (Т.W. Grееn та Р.G.М. Wuts (1991) Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Sуnthеsіs, Jоhn Wіlеу та Sоns, що уведене як посилання). Ци групи видаляють на придатному етапі синтезу сполуки, застосовуючи способи, що відомі спеціалістам. Вибір способів, а також умов реакцій та порядок їх проведення є відповідними з отриманняи сполук формули (І). Спеціалістам ясно, що у сполуках формули (І) може бути стереоцентр. Відповідно, заявлений винахід стосується усіх можливих стереоізомерів та охоплює не тільки рацемічні сполуки але індивідуальні енантіомери. Коли сполука є потрібною як окремий енантіомер, його можна отримувати стереоспецифічним синтезом, розділенням кінцевого продукту або будь-якої придатної проміжної сполуки, або хіральними хроматографічними способаи, які є відомими у рівні техніки. Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або вихідного матеріалу може бути будь-яким придатним способом, відомим у рівні техніки. Дивись, наприклад, Stеrеосhеmіstrу оf Оrgаnіс Соmроunds bу Е.L. Еlіеl, S.Н. Wіlеn, та L.N. Маndеr (Wіlеу-lntеrsсіеnсе, 1994), уведене як посилання. Нові сполуки заявленого винаходу не обмежені будь-яким конкретним описаним тут способом синтезу. Експериментальний розділ Символи, застосовуван в описі способів, схемах та прикладах є відповідними застосовуваним у науковій літературі, як-то, Jоurnаl оf Аmеrісаn Сhеmісаl Sосіеtу або Jоurnаl оf Віоlоgісаl Сhеmіstrу. Усі реакції проводили при кімнатній температурі, якшо не вказане інше, визначення угрупувань у формулах (ІІ) - (ХХVІІІ) є визначеними вище для формул (І), а LG - відщеплювана група, як-то гідроксил. Скорочення та визначення охоплюють ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), РХ-МС (рідинна хроматографі-масспектрометрія), ЯМР (ядерний магнітний резонанс), N-МП (1-метил-2-піролідинон), НАТU (О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній гексафлуорфосфат), ТВТU (О-бензотриазол1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуроній тетрафлуорборат); НОВТ (1-гідроксибензотриазол); ТФОК (трифлуороцтова кислота); ДМФ (диметилформамід); DІАD (діізопропіл азодикарбоксилат); ДМЕ (1,2-диметоксіетан); ТГФ (тетрагідрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид); МеОН (метанол); ЕtОН (етанол); Еt3N (триетиламін); АсОН (оцтова кислота); N-МП (1-метил-2піролідинон); ЕtОАс (етилацетат); та мХПБК (мета-хлорпербензойна кислота); Чу (час утримання); ДАСТ ((діетиламіно)сульфуртрифлуорид); ВОС 2О (ді-трет-бутил дикарбонат). 1 Н-ЯМР-спектри реєстрували на Vаrіаn VХR-300, Vаrіаn Unіtу-300, Vаrіаn Unіtу-400 прилад, -1 або Загальн Еlесtrіс QЕ-300. Хімічні зсуви є у частинах на мільйон (млн ). Константи сполучення надано у Гц. Розщеплення описано мультиплетністю - s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), або bs (широкий синглет). Мас-спектри були отриманими на мас-спектрометрах Місrоmаss Рlаtfоrm чи ZМD від Місrоmаss Ltd., Аltrісhаm, UК, застосовуючи хімічну іонізацію при атмосферному тиску (ХІАТ) або Іонізацію електророзпиленням (ІЕР). Мікрохвильові реакції проводили, застосовуючи синтезатор Еmrуs™ Орtіmіzеr/ Smіth від Віоtаgе, застосовуючи стандартні протоколи, що є відомими у рівні техніки. Абсолютну стереохімію хіральних енантіочистих сульфоксидів визначали, застосовуючи 17 UA 97817 C2 5 Vіbrаtіоnаl Сіrсulаr Dісhrоіsm (VСD), надійний спектроскопічний спосіб виявлення абсолютної стереохімії (Frееdmаn еt аl., Сhіrаііtу, 2003, 15:743-758). Експериментальні спектри VСD rМ отримували., застосовуючи ВіоТооls Сhіrаl/R VСD спектрометр, опоряджений подвоєним -1 -1 фотоеластичним модулятором (РЕМ), при 4 см розділення у регіоні 2000-800 см . -1 Абсолютні конфігурації оцінювали порівнянням знаку (+/-)інтенсивної смуги VСD при 954 см у експериментальних VСD-спектрах зі знаком відповідної смуги у спектрах порівняння. Знак (+/-) цієї VСD-смуги є відомий як високо діагностичний стосовно абсолютно стереохімії ароматичного метилсульфінілу (Stерhеns, Р.J. еt аl. J. Оrg. Сhеm., 2001, 66, 3671). Схеми синтезу 10 Схема 1 15 20 25 30 Реагенти та умови: а) Рd(РРh3)4 або РdСl2(РРh3)2, натрій карбонат; ДМЕ, нагрівання; b) Рh3Р, DІАD. ТГФ; або калій карбонат. ДМФ, нагрівання. Сполуки на основі біарилу можна отримувати згідно з наступною загальною схемою синтезу 1. Реакція сполучення Сузукі в умовах а) між заміщеною арилбороновою кислотою (ІІ) та прийнятно заміщеним арилбромідом або гетероарилгалогенідом (бромідом або хлоридом) (ІІІ) може дати сполуку (VІ). Стосовно умов реакції сполучення Сузукі, дивись N. Міуаurа та А. Suzukі, Сhеm. Rеv., 1995, 95, 2457-2483; А. Suzukі, J. Оrgаnометаіlіс Сhеm. 1999. 576, 147-168; та А. Suzukі, Меtаl-саtаlуzеd Сrоss-соuрlіng Rеасtіоns, F. Dіеdеrісh та Р.J. Stаng., Еds.; WіlеуVСН: Nеw Yоrk, 1998, 49-97. Сполуки формули (VІ) можна також отримувати подібною реакцією сполучення Сузукі між (ІV) та (V) в умовах а). Коли Q - -О-, сполука (VІ) може реагувати з проміжною сполукою (VІІ), де LG - НО- в умовах реакції Міцунобу b), отримуючи сполуку формули (І), дивись Міtsunоbu, Sуnthеsіs, 1981, 1, та стосовно огляду реакції Міцунобу дивись D.L. Нughеs Оrgаnіс Rеасtіоns 42, 335. Обробка сполуки (VІ) проміжною сполукою формули (VІІ), де LG- - мезил в умовах b) у присутності основи (як-то калій карбонат) у ДМФ може також дати сполуку (І). Стосовно утворення мезилату (VІІ) з його відповідного спирту, дивись R.К. Сrоsslаnd та К.L. Sеrvіs, J. Оrg. Сhеm., 1970, 35, 3195-3196. Стосовно умов реакцій заміщення мезилату, дивись Р.J. Gіllіgаn, еt аl., J. Меd. Сhеm., 1992, 35, 4344-4361. Схема 2 35 Реагенти та умови: а) Рh3Р, DІАD, ТГФ; або калій карбонат, ДМФ, нагрівання; b) Рd(РРh3)4 або РdСІ2(РРh3)2, Nа2СО3, ДМЕ, нагрівання; с) (і) nВuLі, -78 Х; (іі) В(С-н-Рr)3; (ііі) НСl. 18 UA 97817 C2 5 Альтернативний підхід до синтезу сполуки формули (І) показано у схемі 2. Сполуку (VІІІ) можна зробити з (ІІІ) та спирту (VІІ), де LG- - НО-, застосовуючи умови а) реакції Міцунобу, або з (ІІІ) та мезилату (VІІ), де LG- - мезил, у присутності придатної основи, як-то калій карбонат. Сполучення Сузукі (VІІІ) з бороновою кислотою (ІІ) може дати сполуку формули (І), застосовуючи умови реакцій схеми 1 b). Альтернативно, бромід (VІІІ) можна перетворювати у боронову кислоту (ІХ) в умовах с), котру можна тоді сполучати з бромідом (ІV), отримуючи (І) в умовах сполучення Сузукі b). Для утворення боронової кислоти з бромідів, дивись Yuісhі Коbауаshі, еt аl., Еur. J. Оrg. Сhеm., 2000, 3825-3834 та Wеіjіе Lі, еt аl., J. Оrg. Сhеm., 2002, 67, 5394-5397. 10 Схема 3 7 15 20 25 30 7 Реагенти та умови: а) Сul, L-пролін, NаОН, R SО2Nа, ДМСО, 110 °С, чи Сul, NаОН. R SО2Nа, ДМСО, 120 °С: b) Оксон©, ацетон (з МеОН або без), вода; с) 30% Н 2О2, 1,1,1,3,3,3-гексафлуор2-пропанол. 1 Сульфони для визначення R на кільці "А" можна уводити, застосовуючи вихідний матеріал з вмістом сульфону, як-то (ІІ) або (ІV) у схемі 1 та схемі 2. На додаток, за схемою 3, сполуку (ХІІ) з вмістом сульфону можна отримувати сульфонуванням сполуки (Х), застосовуючи заміщену сульфіновою кислотою сіль натрію у присутності Сul, що зображено як а), дивись W. Zhu та D. Ма.. J. Оrg. Сhеm., 2005, 70, 2696-2700, та К.R. Саmроs, еt аl., J. Оrg. Сhеm., 2005, 70, 268-274. для перетворення арил- або алкілгалогенідів у відповідні сульфони. По-друге, сульфід (ХІ), при окисненні Оксон®, також дає сполуку (ХІІ) як b), дивись І.К. Кhаnnа, еt аl., J. Меd. Сhеm., 1997, 40, 1619-1633. Сполуку (ХІ) можна також обробляти, як у с), окисником, як-то 30% водною Н2О2 у 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-пропанолі, отримуючи рацемічний сульфоксид (ХІІІ), дивись К.S. Rаvіkumаr, еt аl., Еur. J. Оrg. Сhеm., 1998, 2937-2940. Рацемічні сульфоксиди можна відокремлювати, застосовуючи хіральну ВЕРХ, отримуючи чисті або збагачені (R та S) енантіомери. 3 4 6 У схемі 3, Y -- Н або-С(R R )-кільце С-R ,за допомогою чого (ХІІ) та (ХІІІ) є типами (VІ) та (І), відповідно. Схема 4 35 40 Реагенти та умови: а) Н2NОН, Н2О, ЕtОН, нагрівання при кипінні під зворотним холодильником; b) (і) натрій гідрогенкарбонат, Н2О, СН2СІ2, 0°С;(іі) СNВr, СН2СІ2, 0°С - кімнатна температура; с) (і) 1 Н ZnСІ2 в етері, ЕtОАс, кімнатна температура; (іі) концентрована НСl, ЕtОН, нагрівання при кипінні під зворотним холодильником. Проміжну сполуку (ХVІІІ) можна зробити згідно зі схемою 4. Нагрівання при кипінні під а зворотним холодильником алкілнітрилу (ХІV), де R - алкіл або циклоалкіл, із гідроксиламіном в 19 UA 97817 C2 5 етанолі та воді дає N-гідроксил алкілімідамід (ХV). Обробка 4-гідроксилметилпіперидину (ХVІ) ціаногенбромідом дає N-ціанопіперидин (ХVІІ). Реакція сполучення (ХV) та (ХVІІ) у присутності ZnСІ2 призводить до утворення N-оксадіазол-4-гідроксиметилпіперидину (ХVІІІ) після обробки кислотою, котрий можна далі застосовувати, як сполуку формули (VІІ), у схемі 1 та схемі 2. Стосовно умов реакцій, дивись R.М.Jоnеs, еt аl., WО 2005/121121А2. Схема 5 10 15 20 25 30 35 Реагенти та умови: а) ТФОК, СН2СІ2, або НСl, діоксан; b) RSС(=О)СІ, основа, СН2СІ2; або RОСОСІ, основа, СН2СІ2; або RСОСІ, Еt3N, СНСІ3; або RSО2СІ, Еt3N, СН2СІ2; або АrСН2Х, 10 10 основа, СН2СN, мікрохвилі 120 °С для створення -С(О)ОR , -С(О)R'°, - S(О)2R або -СН2Аr як 6 10 10 6l R ; с) R-N=ОХ (Х - О або S), розчинники для створення груп -С(О)NНR чи -С(S)NНR , як R : d) 6 α-галоген-гетероарили, основа, нагрівання для створення груп -Аr як R ; е) (і) СNВr, Еt3N, СН2СІ2; (іі) Н2NОН-НСl, ЕtОН, нагрівання при кипінні під зворотним холодильником; (ііі) RСО2Н, ТВТU, НОВТ, DІРЕА, кімнатна температура - 110 °С, або фосген-іміній хлорид, Еt3N, 6 дихлоретан, 85 °С для створення оксадіазолілу як R ; f), або АrСНО, ціаноборогідридна смола, 6 каталітична НОАс, СН2Сl2 для створення різних груп - груп СН2Аr як R . 6 Різні групи при R формули (ХХ) можна уводити за послідовністю, що полягає у знятті захисту придатної захисної групи, як-то Вос у сполуці (ХІХ), за допомогою ТФОК або НСl, що показано як а). Після зняття захисту далі йде реакція з різними електрофілами, у тому числі, але без обмеження, бензил або бензил-подібними галогенідами, хлорформіатами, ацилхлоридами та сульфонілхлоридами, що показано як b), ізоціанатами та тіоізоціанатами, показаними як с) та а-галоген гетероарилs зображен, як d). Реакції з електрофілами можна проводити у придатних розчинниках, як-то дихлорметан, хлороформі, тетрагідрофуран, ацетонітрил або ДМСО в умовах, відомих спеціалістам. Позбавлена захисту (ХІХ) може також реагувати із ціаногенбромідом, даючи відповідне ціаноамін-похідне, котре можна перетворювати у гетероцикл, у тому числі, але без обмеження, оксадіазол, що показано як е). Стосовно синтезу 3-аміно-1,2,4-оксадіазолу дивись R. Саdіllа, еt аl. WО2003/74495А1. Стосовно синтезу 3,5-діаміно-1,2,4-оксадіазолу дивись Е. Соhnеn та В. Аrmаh, US4446142А1. Стосовно синтезу тетразолів дивись R.J. Неrr, Віооrg. Меd. Сhеm., 2002, 10, 3379-3393. Стосовно синтезу тетразолів дивись G. Воhnаrt, еt аl., WО2007/087443А2. b Альтернативно, сполуки (ХХ), де R - АrСН2- можна робити з позбавленої захисту (ХІХ) та арилальдегідів, застосовуючи протокол відновного амінування з ціаноборогідридноюсмолою/АсОН, що показано як f). Схема 6 20 UA 97817 C2 3 5 10 Реагенти та умови: а) СІ3СС(О)СІ [або (СІ3ССО)2О], піридин, СН2СІ2, -15 °С; b) R МgВr в b етері або ТГФ СН2СІ2. -78 - 0 °С: с) (ХХІ), МеОН, кімнатна температура; d) коли R = СВz: Н2. Рd/С, ЕtОН. Проміжні сполуки (ХХІІІ) та (ХХІV) можна робити згідно зі схемою 6. Обробка Nгідроксилалкілімідаміду (ХV) трихлорацетилхлоридом або відповідним ангідридом у піридині та дихлорметані при низькій температурі дає проміжну сполуку (ХХІ). Додавання алкіл-реагенту b Гриньяра до альдегіду (ХХІІ) дає вторинний спирт як рацемат. Коли R = Н, сполучення (ХХІІІ) з проміжною сполукою (ХХІ) у метанолі при кімнатній температурі дає (ХХІV). Отримання NНb похідного (ХХІІІ) можна досягати видаленням R , за умови, що це є придатною захисною групою (Р), як-то бензилкарбамат (СВz), застосуванням умов гідрогенолізу (водень, Рd/С, розчинники). Схема 7 15 20 25 30 35 Реагенти та умови: а) [N-[(1R,2R)-2-(аміно-N)-1,2-дифенілетил]-2,4,6триметилбензенсульфонамідато-N]хлор[(1,2,3,4,5,6-n)-1-метил-4-(1-метилетил)бензен]рутеній, Еt3N, НСО2Н. кімнатна температура; b) РtО2, Н2, НОАс, МеОН, кімнатна температура; с) (і) коли 6 R = С(О)О-і-Рr: СІС(О)О-і-Рr, К2СО3, Н2О, 0 °С; (іі) (ХХІ), МеОН, калій карбонат, кімнатна температура. Енантіозбагачені або енантіочисті проміжні сполуки типу (ХХVІІІ) можна отримати згідно зі схемою 7. 4-Ацетилпіридин може бути енантіоселективно відновленим рутенієвим каталізатором (дивись посилання: Uеmаtsu. N.; Fujіі, А.; Наshіguсhі, S.; lkаrіуа,Т.; Nоуоrі. R; J.Аm. Сhеm. Sос. 1996, 118, 4916-4917) та ТЕА та мурашиною кислотою, отримуючи вторинний спирт (ХХVІ). Відновлення піридинового кільця можна проводити каталізатором з перехідного металу, як-то платина оксид (РtО2), у метанолі та оцтова кислота під воднем. Перетворення NН у придатну групу (як-то карбамат) можна досягати з алкілхлорформіатом у дихлорметані у присутності основи або гетероциклу, застосовуючи послідовність, описану у схемі 6. Енантіоселективне відновлення більш загальних проміжних сполук (кетонів інших, ніж метил арил кетони, як-то етил кетони) можна досягати спеціалістам, застосовуючи способи, описані, але без обмеження, в оглядах асиметричного відновлення; дивись: Оhkumа, Таkеshі; Nоуоrі, Rуоjі. "Нуdrоgеnаtіоn оf саrbоnуl grоuрs," Соmрrеhеnsіvе Аsуmmеtrіс Саtаlуsіs, Suррlеmеnt 2004, 7, 1-41; аnd Nоуоrі, Rуоjі; Наshіguсhі, Shоhеі. "Аsуmmеtrіс Тrаnsfеr Нуdrоgеnаtіоn Саtаlуzеd bу Сhіrаl Ruthеnіum Соmрlехеs," Ассоunts оf Сhеmісаl Rеsеаrсh 1997, 30(2), 97-102; Оkаnа, К.; Мurаtа, К.; Іkаrіуа, Т. "Stеrеоsеlесtіvе sуnthеsіs оf орtісаllу асtіvе руrіdуl аlсоhоls vіа аsуmmеtrіс trаnsfеr hуdrоgеnаtіоn оf руrіdуl kеtоnеs," Теtrаhеdrоn Lеtt. 2000, 41, 9277; Nоуоrі, R; Аsуmmеtrіс Саtаlуsіs іn Оrgаnіс Sуnthеsіs; Jоhn Wіlеу & Sоns: Nеw Yоrk, 1994 Сhарtеr 2.. Схема 8 40 45 Реагенти та умови: а) Рh3Р, DІАD, ТГФ; або калій карбонат, ДМФ, нагрівання. Енантіозбагачені або енантіочисті сполуки на основі біарилу типу (І) можна отримувати згідно з загальною схемою синтезу 8. Як описано раніше, коли Q - -О-, сполука (VІ) може реагувати з проміжною сполукою (VІІ), де LG - НО- в умовах реакції Міцунобу а), отримуючи сполуку формули (І), дивись Міtsunоbu, Sуnthеsіs, 1981, 1, та для огляду реакції Міцунобу дивись D.L. Нughеs Оrgаnіс Rеасtіоns 42, 335. Обробка сполуки (VІ) проміжною сполукою формули (VІ І), де LG- - мезил в умовах а) у присутності основи (як-то К2СО3) у ДМФ, може також дати сполуку (І). Ця послідовність відбувається з інверсією стереохімії на стереогенному 21 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 карбоні в обох умовах (LG = ОН або ОМs). Сполуки формули (І) можна також отримувати способом енантіозбагачення хіральним розділенням рацемічного або енантіозбагаченого матеріалу, застосовуючи, але без обмеження, препаративну хіральну технологію SFС. Для огляду дивись: Сhrіstорhеr Wеlсh, еt аl., LСGС Nоrth Амеrіса Jаnuаrу 2005, 23(1), 16 - 29. На додаток до вищенаведених загальних підходів до синтезу та їх стандарт модифікацій, які відомі у рівні техніки, сполуки формули (!) можна отримувати реакцією іншої сполуки формули 1 3 4 5 6 7 (І), як-то перетворенням різних груп R , R , R , R , R та R . Наприклад, дивись Lаrосk, R.С. Соmрrеhеnsіvе Оrgаnіс Тrаnsfоrmаtіоns: А Guіdе tо Funсtіоnаl Grоuр Рrераrаtіоns, VСН Рublіshеrs: Nеw Yоrk, 1990. Також у рамках винаходу є нові вищеописані проміжні сполуки та описані у прикладах. Приклади Нижченаведені конкретні приклади ілюструють, але не обмежують рамок заявленого винаходу. Приклад 1: 1,1-Диметилетил 4-({[4'-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат Етап 1: [4-(Метилсульфоніл)феніл]боронову кислоту (0,69 г, 3,40 ммоль) додавали до розчину 4-бромфенолу (0,5 г, 2,83 ммоль) у ДМЕ (25 мл), а потім додавали 2М натрій карбонат (25 мл) та Рd(РРh3)4 (0,17 г, 0,14 ммоль). Реакційну суміш гріли при 90 °С протягом 3 годин, тоді охолоджували до температури довкілля, та екстрагували етером. Комбінований органічний екстракт промивали розсолом, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували, отримуючи сирий продукт як білуватий твердий продукт. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 50% ЕtОАс/гексан, отримуючи 0,45 г (64%) 4'-(метилсульфоніл)-4-біфенілолу як білий твердий продукт. Альтернативно, 4'(метилсульфоніл)-4-біфенілол отримували з 4-бромфенілметилсульфону (2 г. 8,5 ммоль), (4гідроксифеніл)боронової кислоти (1,76 г, 12,75 ммоль), 2М натрій карбонату (100 мл) та 1 Рd(РРh3))4 (0,1 г, 0,08 ммоль) у ДМЕ (100 мл). Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 7,97 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 7,71 (d, 2Н, J = 8,3 Гц), 7,51 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 6,94 (d, 2Н, J = 8,5 Гц), 4,92 (s, 1Н), 3,08 (s, 3Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 249 (М+Н). Етап 2: Розчин 4'-(метилсульфоніл)-4-біфенілолу (0,15 г, 0,60 ммоль), N-Вос-4піперидинметанолу (0,14 г, 0,60 ммоль) та Рh3Р (0,16 г, 0,66 ммоль) у ТГФ (4 мл) охолоджували до -20 °С. Діізопропілазодикарбоксилат (0,13 г, 94%, 0,60 ммоль) у ТГФ (1 мл) додавали краплями. Реакційну суміш тримали між -20 °С та 0 °С протягом 3 годин, тоді давали нагрітися до температури довкілля, та перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Суміш розбавляли ЕtОАс, промивали насиченим водним натрій гідрогенкарбонатом та розсолом, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували, отримуючи сирий продукт як жовту оливу. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 40% ЕtОАс/гексан, отримуючи 0,20 г (74%) заголовної сполуки як білий 1 твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СD3ОD): δ 7,97 (d, 2Н, J = 7,6 Гц), 7,83 (d, 2Н, J = 7,3 Гц), 7,64 (d, 2Н, J = 7,6 Гц), 7,03 {d, 2Н, J = 7,8 Гц), 4,15-4,05 (m, 2Н), 3,90 (d, 2Н, J = 6,4 Гц), 3,13 (s. 3Н). 2,90-2,70 (bs, 2Н), 2,10-1,95 (m, 1Н), 1,90-1,80 (m, 2Н), 1,46 (s, 9Н), 1,35-1,20 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 446 (М+Н). Приклад 2: 5-Етил-2-[4-({[4'-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидиніл]піримідин 22 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Етап 1: 1,1-Диметилетил 4-({[4'-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат (Приклад 1, 87 мг, 0,20 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (4 мл). Етер (3 мл) додавали, а потім додавали 4М НСl у 1,4-діоксан (3 мл) та 2 М НСl в етері (3 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Етер (15 мл) додавали, та білий твердий продукт збирали фільтруванням та промивали етером, отримуючи 71 мг (95%) 4-({[4'1 (метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлориду як білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СD3ОD): δ 7,98 (d, 2Н, J = 8,5 Гц), 7,83 (d, 2Н, J = 8,3 Гц), 7,66 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,05 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 3,97 (d, 2Н, J = 5,8 Гц), 3,50-3,40 (m, 2Н), 3,13 (s, 3Н), 3,10-3,00 (m, 2Н), 2,25-2,05 (m, 3Н), 1,70-1,55 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 346 (М+Н). Етап 2: Суміш 4-({[4'-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлориду (70 мг, 0,18 ммоль), 2-хлор-5-етилпіримідину (30 мкл, 0,24 ммоль) та діізопропілетиламіну (0,10 мл, 0,55 ммоль) у N-МП (3 мл) гріли при 80 °С протягом ночі. Ще додавали 2-хлор-5-етилпіримідин (0,1 мл), реакційну суміш гріли при 80 °С протягом 4 годин. Суміш охолоджували до температури довкілля, та розбавляли ЕtОАс, промивали водою та розсолом, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували, отримуючи сирий продукт як коричневу оливу. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 50% ЕtОАс/гексан, а потім розтирали у порошок з гарячими гексанами з вмістом 1% МеОН, 1 отримуючи 28 мг (34%) заголовної сполуки як білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 8,18 (bs, 2Н), 7,96 (d, 2Н, J= 8,3 Гц), 7,72 (d, 2Н, J = 8,5 Гц), 7,54 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 6,99 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 4,85-4,70 (m, 2Н), 3,88 (d, 2Н, J = 6,3 Гц), 3,08 (s, 3Н), 3,00-2,85 (m, 2Н), 2,55-2,40 (m, 2Н), 2,20-2,05 (m, 1Н), 2,00-1,90 (m, 2Н), 1,45-1,30 (m,2Н), 1,19 (t, 3Н, J = 7,5 Гц); РХ-МС (ІЕР), m/z 452 (М+Н). Приклад 3: 2-[4-({[4’-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1-піперидиніл]-4(трифлуорметил)піримідин трифлуорацетат 4-({[4'-(Метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлорид (отриманий, як у прикладі 2, Етап 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-4(трифлуорметил)піримідину (0,03 г, 0,14 ммоль) у СН3СN (2 мл), а потім додавали діізопропілетиламін (0,04 г, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Суміш тоді концентрували у вакуумі та очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ, застосовуючи градієнт СН3СN:Н2О (0:100 - 90:10) з 0,05% ТФОК як модифікатором, отримуючи 1 заголовну сполуку (8 мг, 10%) як білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 8,49 (d, 1Н, J = 5,0 Гц), 7,97 (d, 2Н, J = 8,7 Гц). 7,72 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 7,55 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 7,00 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 6,73 (d, 1Н, J = 4,8 Гц), 4,92-4,85 (m, 2Н), 3,90 (d, 2Н, J = 6,4 Гц), 3,08 (s, 3Н), 3,02-2,93 (m, 2Н), 2,21-2,11 (m, 1Н), 2,01-1,95 (m, 2Н), 1,45-1,33 {m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z492(М+Н). Приклад 4: 2-[4-({[4'-(Метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1-піперидиніл]-5пропілпіримідин трифлуорацетат 4-({[4'-(Метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлорид (отриманий, як у 23 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 прикладі 2, Етап 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-5-пропілпіримідин (0,03 г, 0,14 ммоль) у СН3СN (2 мл), а потім додавали діізопропілетиламін (0,04 г, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш тоді концентрували у вакуумі та очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ, застосовуючи градієнт СН3СN:Н2О (0:100 90:10) з 0,05% ТФОК як модифікатором, отримуючи заголовну сполуку (18 мг. 20%) як білий 1 твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 8,21 (bs, 2Н), 7,97 (d, 2Н, J = 6,7 Гц), 7,72 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 7,55 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 6,99 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 4,86-4,79 (m, 2Н), 3,89 (d, 2Н, J = 6,4 Гц), 3,08 (s, 3Н), 3,04-2,94 (m, 2Н), 2,42 (t, 2Н, J = 7,8 Гц), 2,20-2,08 (m, 1Н), 2,03-1,98 (m,2Н), 1,631,53 (m, 2Н), 1,47-1,35 (m, 2Н), 0,94 (t, 3Н, J = 7,3 Гц); РХ-МС (ІЕР), m/z 466 (М+Н). Приклад 5: 5-Флуор-2-[4-({[4'-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидиніл]піримідин трифлуорацетат 4-({[4'-(Метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлорид (отриманий, як у прикладі 2, Етап 1, 0,05 г, 0,14 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-5-флуорпіримідину (0,02 г, 0,14 ммоль) у СН3СN (2 мл), а потім додавали діізопропілетиламін (0,04 г, 0,28 ммоль). Реакційну суміш гріли до 120 °С протягом 20 хвилин, застосовуючи мікрохвильове нагрівання. Реакційну суміш тоді концентрували у вакуумі та очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ, застосовуючи градієнт ацетонітрил:вода (0:100 - 90:10) з 0,05% ТФОК як модифікатором, 1 отримуючи заголовну сполуку (5 мг, 7%) як білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц. СDСl3): δ 8,23-8,22 (m, 2Н), 7,97 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 7,72 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 7,55 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 6,99 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 4,79-4,73 (m, 2Н), 3,89 (d, 2Н, J = 6,2 Гц), 3,08 (s, 3Н). 3,00-2,98 (m, 2Н), 2,01-1,93 (m, 2Н), 1,63-1,53 (m, 3Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 442 (М+Н). Приклад 6: 3-Хлор-6-[4-({[4’-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}-метил)-1піперидиніл]піридазин трифлуорацетат 4-({[4'-(Метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлорид (отриманий, як у прикладі 2, Етап 1. 0,1 г, 0,29 ммоль) додавали до розчину 3,6-дихлорпіридазину (0,04 г, 0,29 ммоль) у СН3СN (2 мл), а потім додавали діізопропілетиламін (0,04 г, 0,29 ммоль). Реакційну суміш гріли при 160 °С, застосовуючи мікрохвильове нагрівання протягом 40 хвилин та тоді очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ, застосовуючи градієнт ацетонітрил:вода (0:100 - 90:10) з 0,05% ТФОК як модифікатором, отримуючи заголовну сполуку (3 мг, 15%) як 1 білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСl3): δ 7,97 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 7,72 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 7,55 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 7,39 (d, 1Н, J = 9,4 Гц), 7,21 (d, 1Н, J = 10,5 Гц), 6,99 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 4,51-4,41 (m, 2Н), 3,92 (d, 2Н, J = 6,3 Гц), 3,28-3,19 (m, 2Н), 3,08 (s. 3Н), 2,28-2,16 (m, 1Н), 2,12-2,05 (m, 2Н), 1,69-1,41 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 458 (М+Н). Приклад 7: 4-Хлор-6-[4-({[4’-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидиніл]піримідин трифлуорацетат 4-({[4'-(Метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлорид (отриманий, як у 24 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 прикладі 2, Етап 1, 0,1 г, 0,29 ммоль) додавали до розчину 4,6-дихлорпіримідину (0,04 г, 0,29 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл), а потім додавали діізопропілетиламін (0,02 г, 0,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш тоді очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ, застосовуючи градієнт ацетонітрил:вода (0:100 - 90:10) з 0,05% ТФОК як модифікатором, отримуючи заголовну сполуку (3 мг, 12%) як 1 білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 8,44 (s, 1Н), 7,97 (d,2Н, J = 8,5 Гц), 7,72 (d, 2Н, J = 8,6 Гц), 7,55 (d, 2Н, J = 8,7 Гц), 6,99 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 6,56 (s, 1Н), 4,55-4,44 (m, 2Н), 3,90 (d, 2Н, J = 6,1 Гц), 3,08 (s, 3Н), 3,05-3,00 (m, 2Н), 2,27-2,15 (m, 1Н), 2,07-1,99 (m, 2Н), 1,48-1,37 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 458 (М+Н). Приклад 8: 1-Метилетил 4-({[4'-(метилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат Діізопропілетиламін (0,23 мл. 1,30 ммоль) додавали до суспензії 4-({[4'-(метилсульфоніл)-4біфеніліл]окси}метил)піперидин гідрохлориду (отриманий, як у прикладі 2, Етап 1, 0,165 г, 0,43 ммоль) у дихлорметані (10 мл). Суміш охолоджували до 0 °С у льодяній бані, та ізопропілхлорформіат (1,0 М у толуєні. 0,48 мл, 0,48 ммоль) додавали краплями. Реакційній суміші давали нагрітися до температури довкілля, та перемішували протягом 1,5 годин, тоді розбавляли етером, промивали водою та розсолом, сушили безводним натрій сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 45 - 50% ЕtОАс/гексан, отримуючи 0,152 г (82%) заголовної сполуки як 1 білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СD3ОD): δ 7,97 (d, 2Н, J = 8,3 Гц), 7,83 (d, 2Н, J = 8,3 Гц), 7,64 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 7,04 (d, 2Н, J = 8,8 Гц), 4,90-4,80 (m, 1Н), 4,20-4,10 (m, 2Н), 3,90 (d, 2Н, J = 6,1 Гц). 3,13 (s, 3Н), 2,95-2,75 (m, 2Н), 2,10-1,95 (m, 1Н), 1,90-1,80 (m, 2Н), 1,35-1,20 (m,8Н); РХ-МС (ІЕР), m/z432(М+Н). Приклад 9: 1-Метилетил 4-({[4'-{метилтіо)-4-біфеніліл]окси}метил)-1-піперидинкарбоксилат Етап 1: Ізопропілхлорформіат (1,0 М у толуєні, 43,4 мл, 43,4 ммоль) додавали краплями до суміші 4-піперидинметанолу (5 г, 43,4 ммоль) та триетиламіну (12,1 мл, 86,8 ммоль) у дихлорметані (150 мл) при 0 °С протягом 20 хвилин. Суміш перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Суміш промивали водою, а потім розсолом. Органічний шар відокремлювали та сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 0 - 5% МеОН/дихлорметан, отримуючи 7,76 г (89%) 1-метилетил 41 (гідроксиметил)-1-піперидинкарбоксилат як прозору оливу. Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 4,93-4,78 (m, 1Н), 4,19-4,09 (m, 2Н), 3,47 (d, 2Н, J = 6,2 Гц), 2,75-2,65 (m, 2Н), 1,75-1,56 (m, 3Н), 1,21 (d, 6Н, J = 6,2 Гц), 1,17-1,06 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 202 (М+Н). Етап 2: Діізопропілазодикарбоксилат (9,1 мл, 46,27 ммоль) у ТГФ (15 мл) додавали краплями до розчину 1-метилетил 4-(гідроксиметил)-1-піперидинкарбоксилат (7,76 г, 38,56 ммоль), 4-бромфенол (6,67 г, 38,56 ммоль) та Рh3Р (13,15 г, 50,12 ммоль) у ТГФ (85 мл) при -20 °С. Реакційній суміші давали нагрітися до температури довкілля та перемішували при температурі довкілля протягом ночі. Суміш концентрували, та залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 0 - 25% ЕtОАс/гексан, отримуючи сирий продукт. Сирий продукт переносили в етер (250 мл) та промивали 1 М NаОН (водн.). Органічні екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували, отримуючи 7,5 г (55%) 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-11 піперидинкарбоксилату як білий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСl3): δ 7,35 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 6,75 (d, 2Н, J = 8,9 Гц), 4,96-4,83 (m, 1Н), 4,24-4,14 (m, 2Н), 3,75 (d, 2Н, J = 6,4 Гц), 2,81-2,71 25 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 (m, 2Н), 2,02-1,87 (m, 1Н), 1,85-1,75 (m, 2Н), 1,33-1,13 (m, 8Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 356/358 (М+Н). Етап 3: Суміш [4-{метилтіо)феніл]боронової кислоти (16,8 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (36 мг, 0-10 ммоль), Рd(РРh3)4 (5 мг, 0,004 ммоль), 2М натрій карбонату (1 мл) та ДМЕ (1 мл) гріли при 80 °С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до температури довкілля. Переносили на колонку 1 мл Vаrіаn Сhеm Еlut, елювали ЕtОАс, та фільтрат концентрували. Сирий продукт очищали зворотно-фазовою препаративною ВЕРХ, застосовуючи градієнт МеОН:Н2О (20:80 - 100:0) з 0,1% мурашиною кислотою як модифікатором, отримуючи заголовну сполуку (7,4 мг, 12%). РХ-МС (ІЕР), m/z 422 (М+Nа). Приклад 10: 1-Метил етил 4-({[4'-(трифлуорметил)-4-біфеніліл]окси}метил)-1 піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (2,2 мг, 5%) отримували з [4-(трифлуорметил)феніл]боронової кислоти (19 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (Приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 444 (М+Nа). Приклад 11: 1-Метилетил 4-[({4'-[(етилокси)карбоніл]-4-біфеніліл}окси)метил]-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (2,4 мг, 6%) отримували з {4- [(етилокси)карбоніл]феніл}боронової кислоти (19,4 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 448 (М+Nа). Приклад 12: 1-Метилетил 4-[({4'-[(1-метилетил)тіо]-4-біфеніліл}окси)метил]-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (7,1 мг, 17%) отримували з {4-[(1-метилетил)тіо]феніл}боронової кислоти (19,6 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 450 (М+Nа). Приклад 13: (±)-1-Метилетил 4-({[4'-(метилсульфініл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (6,6 мг, 16%) отримували з (±)-[4-(метилсульфініл)феніл]боронової 26 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 кислоти (18,4 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 416 (М+Н). Приклад 14: 1-Метилетил 4-{[(4'-{[(фенілметил)аміно]карбоніл}-4-біфеніліл)окси]метил}-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (7,1 мг, 15%) отримували з {4-{[(фенілметил)аміно] карбоніл}феніл)боронової кислоти (25,5 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 487 (М+Н). Приклад 15: 1-Метилетил 4-({[4'-{етилсульфоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (8,9 мг, 20%) отримували з [4-(етилсульфоніл)феніл]боронової кислоти (21,4 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 446 (М+Н). Приклад 16: 1-Метилетил 4-({[4'-(1-піролідинілкарбоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (8,6 мг, 19%) отримували з [4-(1-піролідинілкарбоніл) феніл]боронової кислоти (21,9 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2. 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 451 (М+Н). Приклад 17: 1-Метилетил 4-[({4'-[{феніламіно)карбоніл]-4-біфеніліл}окси)метил]-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (7,4 мг, 16%) отримували з {4- [(феніламіно)карбоніл]феніл}боронової кислоти (24,1 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 495 (М+Nа). Приклад 18: 1-Метилетил 4-({[4'-(фенілкарбоніл)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат 27 UA 97817 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Заголовну сполуку (3,0 мг, 7%) отримували з [4-(фенілкарбоніл)феніл]боронової кислоти (22,6 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 480 (М+Nа). Приклад 19: 1-Метилетил 4-({[4'-{гідроксиметил)-4-біфеніліл]окси}метил)-1піперидинкарбоксилат Заголовну сполуку (1,6 мг, 4%) отримували з [4-(гідроксиметил)феніл]боронової кислоти (15,2 мг, 0,1 ммоль) та 1-метилетил 4-{[(4’-бромфеніл)окси]метил}-1-піперидинкарбоксилату (приклад 9, Етап 2, 36 мг, 0,10 ммоль) способом, подібним прикладу 9, Етап 3. РХ-МС (ІЕР), m/z 406 (М+Nа). Приклад 20: 1-[3-(1-Метилетил)-1,2,4-оксадіазол-5-іл]-4-({[4'-(метилсульфоніл)-4біфеніліл]окси}метил)піперидин Етап 1: Розчин 4-піперидинметанолу (10 г, 86,8 ммоль) у дихлорметані (20 мл) додавали краплями до кашки натрій гідрогенкарбонату (14,6 г, 173,6 ммоль) у воді (10 мл) при 0 °С. Суміш перемішували при 0 °С протягом 30 хвилин, та тоді завантажували ціаногенбромідом (3,0М у дихлорметані, 32 мл, 95,5 ммоль) при 0 °С. Реакційну суміш перемішували при 0 °С протягом 30 хвилин, тоді давали нагрітися до температури довкілля, та перемішували протягом ночі. Водний шар відокремлювали та екстрагували дихлорметаном. Комбіновані органічні екстракти сушили безводним магній сульфатом, фільтрували та фільтрат концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем, застосовуючи 0 - 100% ЕtОАс/гексан, отримуючи 7,88 1 г (65%) 4-(гідроксиметил)-1-піперидинкарбонітрилу як жовто-коричневий твердий продукт. Н ЯМР (400 МГц, СDСІ3): δ 3,52 (d, 2Н, J = 6,4 Гц), 3,50-3,40 (m, 2Н), 3,05-2,95 (m, 2Н). 1,77 (m, 2Н). 1,68-1,54 (m, 1Н) 1,44-1,29 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР), m/z 141 (М+Н). Етап 2: Суміш 2-метилпропаннітрилу (10 мл, 110 ммоль), 50% гідроксиламін у воді (30 мл, 440 ммоль) та етанолу (50 мл) перемішували при нагріванні при кипінні під зворотним холодильником протягом 3 годин, тоді охолоджували до температури довкілля, та концентрували, отримуючи N-гідрокси-2-метилпропанімідамід (11,05 г, 98%) як прозору оливу. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8,67 (s, 1Н), 5,21 (s, 2Н), 2,31-2,11 (m, 1Н), 1,02 (d, 6Н, J = 7,0 Гц); РХ-МС (ІЕР), m/z 103 (М+Н). Етап 3: Розчин 1М ZnСІ2 в етері (60,7 мл, 60,7 ммоль) додавали краплями протягом 15 хвилин до розчину 4-(гідроксиметил)-1-піперидинкарбонітрилу (7,09 г, 50,6 ммоль) та Nгідрокси-2-метилпропанімідаміду (6,2 г, 60,7 ммоль) у ЕtОАс (150 мл) при температурі довкілля. Реакційну суміш залишали при температурі довкілля протягом 15 хвилин, декантували, та розтирали у порошок з етером, отримуючи білий твердий продукт. Твердий продукт гріли у розчині концентрованої НСl (15 мл) та етанолу (30 мл) протягом 1 годин. Етанол видаляли у вакуумі, та утворений залишок завантажували водою (150 мл). Суміш нейтралізували натрій карбонатом та екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти сушили безводним магній 28