Сполуки, що модулюють активність c-fms і/або c-kit, і їх застосування

Реферат: Одержані сполуки, які мають активність щодо рецептора тирозинкінази c-kit і c-fms. Також описані композиції, які використовуються для лікування c-kit-опосередкованого захворювання або стану і c-fms-опосередкованого захворювання або стану, і їх застосування. UA 97816 C2 (12) UA 97816 C2 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Пріоритет цієї заявки заявлений в попередній заявці Сполучених Штатів № 60/860,749, що має назву "Сполуки, що модулюють активність c-Fms і/або c-Kit, і їх застосування", яка подана 22 листопада 2006, і є залежною від патентної заявки Сполучених Штатів № 11/435,381, що має назву "Сполуки, що модулюють активність с-Fms і/або c-Kit, і їх застосування", яка подана 16 травня 2006, яка походить від попередньої заявки Сполучених Штатів № 60/682,063, що має назву "Сполуки, що модулюють активність c-Kit, і їх застосування", яка подана 17 травня 2005, попередньої заявки Сполучених Штатів № 60/682,051, що має назву "Сполуки, що модулюють активність c-Fms, і їх застосування", яка подана 17 травня 2005, попередньої заявки Сполучених Штатів № 60/682,042, що має назву "Сполуки, що модулюють активність с-Fms і/або c-Kit, і їх застосування", яка подана 17 травня 2005, попередньої заявки Сполучених Штатів № 60/692,750, що має назву "Сполуки, що модулюють активність с-Fms і/або c-Kit, і їх застосування", яка подана 22 червня 2005 і попередньої заявки Сполучених Штатів № 60/692,960, що має назву "Сполуки і способи модулювання кінази, і їх призначення", яка подана 22 червня 2005, всі з яких включені сюди як посилання у всій їх повноті і для всіх цілей. [0002] Цей винахід стосується лігандів для c-kit та c-fms, а також способів їх застосування. Наведена інформація призначена виключно для полегшення розуміння предмету читачем. Жодні дані, а також посилання на джерела, наведені у цій заявці, не є частиною рівня техніки для даного винаходу. Кожне джерело, цитоване у цій заявці, включене у неї у повному об'ємі і для будь-якої цілі. [0003] C-kit і c-fms є тірозинкіназами протеїну трансмембранного рецептора типу III (RPTK), які регулюють каскади трансдукції ключового сигналу, що контролюють ріст і проліферацію клітин. Обидва рецептори мають подібну структуру, яка включає п'ять позаклітинних доменів імуноглобуліну (IG), один трансмембранний домен і домен розщепленої цитоплазмічної кінази, відділений вставним сегментом кінази. c-Fms [0004] C-fms є членом родини генів, які були вперше виділені із штаму Сюзан МакДонох (Susan McDonough) вірусу саркоми котячих. Клітинний прото-онкоген FMS (с-fms, клітинна саркома котячих McDonough) кодує рецептор для фактора, що стимулює колонію макрофагів (M-CSF). C-fms має критичне значення для росту і диференціації лінії спадковості моноцитівмакрофагів, і при зв'язуванні M-CSF до позаклітинного домену с-fms, цей рецептор димеризується і транс-автофосфорилює цитоплазмічні тірозинові залишки. [0005] M-CSF, впеше описаний Робінсоном (Robinson) і колегами (Blood. 1969, 33:396-9), є цитокіном, який контролює продукування, диференціацію і функціонування макрофагів. M-CSF стимулює диференціацію клітин-попередників до зрілих моноцитів і продовжує виживання моноцитів. Більше того, M-CSF посилює цитотоксичність, продукування супероксиду, фагоцитоз, хемотаксис і продукування вторинних цитокінів додаткових факторів у моноцитах і макрофагах. Приклади таких додаткових факторів включають фактор стимулювання колонії гранулоцитів (G-CSF), інтерлейкін-6 (IL-6) і інтерлейкін-8 (IL-8). M-CSF стимулює гематопоез, сприяє диференціації і проліферації клітин-попередників остеокластів і має значний вплив на метаболізм ліпідів. Більше того, M-CSF має значення для вагітності. Фізіологічно великі кількості M-CSF виробляються у плаценті, і вважається, що M-CSF відіграє суттєву роль у диференціації трофобластів (Motoyoshi, Int J Hematol. 1998, 67:109-22). Підвищені сироваткові рівні M-CSF на ранніх строках вагітності можуть брати участь в імунологічних механізмах, які відповідають за її збереження (Flanagan & Lader, CurrOpin Hematol. 1998, 5:181-5). [0006] З c-fms і c-kit пов'язані два тромбоцитарні рецептори фактору росту, альфа (а саме, pdgfra) і бета (pdgfrb) (PDGF). Ген, який кодує pdgfra, знаходиться на хромосомі 4ql l-ql2 у тій самій ділянці хромосоми 4, що і онкоген, який кодує c-kit. Ці гени, які кодують pdgfra і c-fms, схоже, виникли із спільного гену-предка шляхом дуплікації генів, оскільки ці два гени з'єднані на хромосомі 5 один за одним. Вони орієнтовані один відносно одного за принципом голова-хвіст, при цьому 5-прайм екзон гену c-fms розташований лише на 500 bр від останнього 3-прайм екзону гену, що кодує pdgfra. Більшість стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту (GIST) мають активуючі мутації в c-kit, і більшість пацієнтів з GIST добре реагують на Gleevec, який інгібує c-kit. Heinrich et al. (Science 2003,299:708-10) довели, що приблизно 35% GIST, в яких відсутні мутації c-kit, мають внутрішньогенні активні мутації в генв, що кодує pdgfra, і що пухлини, які експресують c-kit або pdgfra не відрізняються в активуванні ними нижніх сигнальних проміжних ділянок і цитогенних змінах, пов'язаних з розростанням пухлини. Таким чином, мутації c-kit і pdgfra забезпечують альтернативні і взаємовиключаючі онкогенні механізми в GIST. [0007] Подібним чином, зауваження, що продукування M-CSF, основного фактора росту макрофагів, посилюється в тканинах під час запалення вказує на роль c-fms в захворюваннях, 1 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 такий як наприклад, запальні захворювання. Більш конкретно, оскільки у випадку захворювань виявляються підвищені рівні M-CSF, модулювання активності c-fms може усунути захворювання, пов'язані з підвищеними рівнями M-CSF. c-Kit [0008] Рецептор c-kit Фактора стовбурових клітин (SCF) відіграє важливу роль у розвитку меланоцитів і мастоцитів, ембріональних і гематопоетичних клітин. Фактор стовбурових клітин (SCF) є протеїном, що кодується локусом S1, і називається "kit лігандом" (KL) та фактором росту мастоцитів (MGF) на основі біологічних властивостей, що використовуються для його ідентифікації (описано в Tsujimura, Pathol Int 1996, 46:933-938; Loveland, et al., J. Endocrinol 1997, 153:337-344; Vliagoftis, et al., Clin Immunol 1997,100:435-440; Broudy, Blood 1997, 90:13451364; Pignon, Hermatol Cell Ther 1997, 39:114-116; і Lyman, et al., Blood 1998, 91:1101-1134.). У цьому описі під абревіатурою SCF мається на увазі фізіологічний ліганд для c-kit. [0009] SCF синтезуюється як трансмембранний протеїн з молекулярною масою 220 або 248 Дальтон, залежно від альтернативного сплайсингу мРНК для кодування екзону 6. Більший протеїн може протеолітично відщеплюватися з утворенням розчинного, глікозильованого протеїну, який нековалентно димеризується. Як розчинна, так і мембранно зв'язана форми SCF можуть зв'язуватися з c-kit і активувати його. Наприклад, у шкірі SCF переважно експресується фібробластами, кератиноцитами і ендотеліальними клітинами, які модулюють активність меланоцитів і мастоцитів, що експресують c-kit. У кістках стромальні клітини кісткового мозку експресують SCF і регулюють гематопоез с-kit-експресуючих стовбурових клітин. У шлунковокишковому тракті кишкові епітеліальні клітини експресують SCF і впливають на інтерстиціальні клітини Кахала та інтраепітеліальні лімфоцити. У яєчках сустентоцити і зернисті клітини експресують SCF, який регулює сперматогенез через взаємодію з c-kit на ембріональних клітинах. [0010] Представлений винахід стосується сполук активних щодо c-kit, c-fms, або щодо c-kit і c-fms одночасно. Відповідно до одного з аспектів винаходу було виявлено, що у випадку лікування захворювань, чутливих до ефективної кількості модулятора або c-kit, або c-fms, що застосовуються окремо, ефективність лікування може бути підвищена, якщо такі сполуки є одночасно подвійними інгібіторами c-kit і c-fms. В іншому аспекті представленого винаходу, сполуки активні щодо c-fms, c-kit, або і c-fms, і c-kit також є активними щодо одного або більше TrkA, TrkB і HGK. Зокрема, винахід забезпечує сполуки Формули II і всі їх субгенеричні формули (наприклад, Формули llа, llb, llе, llg і llр), Формули llІ або додаткові сполуки, як описано в синтетичних прикладаx, також як і способи використання таких сполук, як описано нижче. Таким чином, винахід забезпечує способи використання сполук, які можуть застосовуватися для терапії і/або профілактики захворювань, в яких має місце модуляція c-kit та c-fms окремо, або одночасна модуляція як c-kit, так і c-fms, або включає один або більше TrkA, TrkB і HGK на додаток до c-fms, c-kit, або і c-fms, і c-kit. [0011] Сполуки Формули II, що мають наступну структуру: її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: D має структуру, що вибирають з групи, яка містить 2 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 в якій вказує місце приєднання D до А2 Формули II; А2 є -СН2- або -C(O)-; 41 41 41 41 41 39 41 В вибирають з групи, що містить водень, -CN, -OR , -SR , -NHR , -NR R , -NR C(O)R , 39 41 39 41 41 39 41 41 NR S(O)2R , -C(O)NR R , -C(O)R , -S(O)2NR R , -S(O)2R , галоген, нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де нижчий алкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить фтор, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, фторзаміщений нижчий алкілтіо, моноалкіламіно, ди-алкіламіно, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил як В, або як замісники нижчого алкілу є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить -ОН, -NH2, -CN, 42 42 42 42 42 39 42 39 42 42 NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR , -SR , -NHR , -NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)2R , галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл і циклоалкіламіно; 39 39 40 39 39 М4 є -NR CH2-, -NR CH(R )-, -NR CH2CH2-, або -NR C(O)-; 39 39 39 М5, М10 і M18 вибирають з групи, що містить зв'язок, -NR -, -S-, -О-, -NR CH2-, -NR CH2CH2-, 39 40 39 39 39 40 39 39 -NR CH(R )-, -SCH2-, -OCH2-, -C(O)NR -, -S(O)2NR -, -CH2NR -, -CH(R )NR -, -NR C(O)-, і 39 NR S(O)2-; M8 вибирають з групи, що містить зв'язок, -СН2-, -СН2С(О)-, -S(O)2-, -S(O)2CH2-, 39 39 39 S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2CH2CH2-, -S(O)2NR -, -S(O)2NR CH2-, -S(O)2NR CH(CH3)-, 39 39 39 S(O)2NR CH2CH2-, -C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)CH(CH3)-, -C(O)CH2CH2-, -C(O)NR -, -C(O)NR CH2-, 39 39 -C(O)NR CH(CH3)-, і -C(O)NR CH2CH2-; 1 11 41 61 141 Q, Q , Q , Q , і Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково 41 41 заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить -OR , -SR , 41 41 41 41 41 39 41 39 41 S(O)R , -S(O)2R , -NHR , -NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2R , галоген, нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де нижчий алкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить фтор, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, фторзаміщений нижчий алкілтіо, моноалкіламіно, ди-алкіламіно, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, і де циклоалкіл, 1 11 41 61 141 гетероциклоалкіл, арил і гетероарил як замісник Q , Q , Q , Q , або Q , або як замісник нижчого алкілу є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з 42 42 42 42 42 групи, яка містить -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR , -SR , -NHR , -NR R , 39 42 39 42 42 NR C(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)2R , галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл і циклоалкіламіно; 12 Q є фтор, хлор або -CF3; 13 14 Q і Q є, незалежно, водень, фтор, хлор, нижчий алкіл або фторзаміщений нижчий алкіл; 22 24 62 54 Q , Q , Q , і Q незалежно вибирають з групи, що містить водень, галоген, нижчий алкіл, 44 44 44 44 22 фторзаміщений нижчий алкіл, -NR R , -OR , і -SR , однак, за умови, що принаймні один з Q 24 52 54 і Q і принаймні один з Q і Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл або фторзаміщений нижчий алкіл; 74 152 44 44 44 Q і Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NR R , -OR , 44 72 або -SR ; Q є водень, нижчий алкіл або фторзаміщений нижчий алкіл; 39 R в кожному випадку незалежно вибирають з групи, що містить водень і нижчий алкіл; 40 R вибирають з групи, що містить нижчий алкіл і фторзаміщений нижчий алкіл; 41 R в кожному випадку незалежно вибирають з групи, що містить нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де нижчий алкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить фтор, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, нижчий алкілтіо, фторзаміщений нижчий алкілтіо, моно-алкіламіно, диалкіламіно, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, і де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, 41 арил і гетероарил як R або як замісники нижчого алкілу є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -S(O)2NH2, 42 42 42 42 42 39 42 39 42 42 C(O)NH2, -OR , -SR , -NHR , -NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2R , -S(O)2R , галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл і циклоалкіламіно; 42 R в кожному випадку незалежно вибирають з групи, що містить нижчий алкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил, де нижчий алкіл є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить фтор, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий 3 UA 97816 C2 5 алкокси, нижчий алкілтіо, фторзаміщений нижчий алкілтіо, моно-алкіламіно, ди-алкіламіно, і циклоалкіламіно, і де гетероциклоалкіл і гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, -CN, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси і фторзаміщений нижчий алкокси; і 44 кожен R є, незалежно, водень, нижчий алкіл або фторзаміщений нижчий алкіл; однак, за умови, що сполука не є 10 [0012] В одному з втілень, сполука Формули II має структуру відповідно до наступної субгенеричної структури, Формула llа, 15 20 її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: 1a Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений 41 41 41 41 нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; 5 41 Q є водень, -CN, -OR , фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, 41 що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , 41 41 41 -NR R і -OR ; і 12 13 14 41 А2, М4, Q , Q , Q і R є такими як визначено для Формули II; 4 UA 97816 C2 однак, за умови, що сполука не є 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [0013] В одному з втілень сполуки Формули llа, А2 є -СН2- і М4 є -NHCH2-. В одному з втілень А2 є -С(О)- і М4 є -NHCH2-. В одному з втілень А2 є -С(О)- і М4 є -NHC(O)-. В одному з втілень А2 є -СН2- і М4 є -NHC(O)-. 5 41 [0014] В одному з втілень сполуки Формули llа, А2 є -СН2-, М4 є -NHCH2-, Q є -OR , -CN, С1-3 алкіл, фторзаміщений С1-3 алкіл, фтор, хлор, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 41 41 41 41 13 14 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і Q і Q є водень. 5 41 [0015] В одному з втілень сполуки Формули llа, А2 є -С(О)-, М4 є -NHCH2-, Q є -OR , -CN, С13 алкіл, фторзаміщений С 1-3 алкіл, фтор, хлор, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 41 41 41 41 13 14 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і Q і Q є водень. 5 41 [0016] В одному з втілень сполуки Формули llа, А2 є -С(О)-, М4 є -NHC(O)-, Q є -OR , -CN, С1-3 алкіл, фторзаміщений С1-3 алкіл, фтор, хлор, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 41 41 41 41 13 14 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і Q і Q є водень. 5 41 [0017] В одному з втілень сполуки Формули llа, А2 є -СН2-, М4 є -NHC(O)-, Q є -OR , -CN, С13 алкіл, фторзаміщений С 1-3 алкіл, фтор, хлор, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 41 41 41 41 13 14 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і Q і Q є водень. 41 42 [0018] В одному з втілень, на додаток до будь-якого з втілень Формули llа вище, R є R . 1a [0019] В одному з втілень, на додаток до будь-якого з втілень Формули llа вище, Q є феніл або піридиніл, де феніл або піридиніл є заміщеними 1 або 2 замісниками, що вибирають з групи, яка містить фтор, хлор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси і трифторметокси; А 2 є 5 СН2-; М4 є -NHCH2-; і Q є -CN, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси. В одному з втілень, на додаток до будь-якого з втілень 1a Формули llа вище, Q є феніл монозаміщений хлором, переважно в 4-положенні, А2 є -СН2-; М4 5 є -NHCH2-; і Q є -CN, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси. В одному з втілень, на додаток до будь-якого з втілень 1a Формули llа, Q є піридин-3-іл монозаміщений метилом, метокси, трифторметилом, 5 дифторметокси або трифторметокси, переважно в 6-положенні; А2 є -СН2-; М4 є -NHCH2-; Q є CN, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси. 1a [0020] В одному з втілень сполуки Формули llа, А 2 є -СН2-; М4 є -NHCH2-; Q є феніл або піридиніл, де феніл або піридиніл є заміщеними 1 або 2 замісниками, що вибирають з групи, яка 5 містить фтор, хлор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси і трифторметокси; Q є водень, фтор, хлор, метил, метокси, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, -CN, або 12 13 14 1-метил-1Н-піразол-4-іл; Q є фтор або хлор; і Q і Q є водень. В одному з втілень, А2 є -СН2-; 1a 5 М4 є -NHCH2-; Q є феніл монозаміщений хлором, переважно в 4-положенні; Q є водень, хлор, 12 13 14 метил, метокси, або -CN; Q є фтор або хлор; і Q і Q є водень. В одному з втілень, А2 є -СН21a ; М4 є -NHCH2-; Q є піридин-3-іл монозаміщений метилом, метокси, трифторметилом, 5 UA 97816 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 дифторметокси або трифторметокси, переважно в 6-положенні; Q є водень, хлор, метил, 12 13 14 метокси, -CN, або 1-метил-1Н-піразол-4-іл; Q є фтор або хлор; і Q і Q є водень. [0021] В одному з втілень сполуки Формули llа, сполуку вибирають з групи, що містить: (4-Хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-6-фторпіридин-2-іл]амін (Р0132), (4-Хлорбензил)-[6-хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0161), [6-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3ілметил)амін (Р-0174), [6-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин3-ілметил)амін (Р-0176), {6-Хлор-5-[5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил]піридин-2-іл}-(6трифторметилпіридин-3-ілметил)амін (Р-0179), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-6-фторпіридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин3-ілметил)амін (Р-0186), [6-Фтор-5-(5-метокси-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6трифторметилпіридин-3-ілметил)амін (Р-0187), [6-Фтор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3ілметил)амін (Р-0188), 3-{2-Хлор-6-[(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]піридин-3-ілметил}-1Н-піроло[2,3b]піридин-5-карбонітрил (Р-0232), [6-Хлор-5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6трифторметилпіридин-3-ілметил)амін (Р-0233), [6-Хлор-5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6трифторметилпіридин-3-ілметил)амін (Р-0234), [6-Фтор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-метоксипіридин-3-ілметил)амін (Р-0378), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-6-фторпіридин-2-іл]-(6-метоксипіридин-3ілметил)амін (Р-0379), і її солі, проліки, таутомери і ізомери. [0022] В одному з втілень, сполука Формули II має структуру відповідно до наступної субгенеричної структури, Формула llb, її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: А3 є -СН2- або -С(О)-; 15 41 Q є водень, -CN, -OR , фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, 41 41 41 41 яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і 11 22 24 41 М5, Q , Q , Q , і R , є такими як визначено для Формули II. 39 39 40 39 [0023] В одному з втілень сполуки Формули lib, M5 є -NR CH2-, -NR CH(R )- або -NR C(O)-; 11 А3 є -СН2- або -С(О)-, переважно -СН2-; Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 42 42 42 42 15 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; Q є водень, CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий 42 42 42 42 22 24 алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; і Q і Q є, незалежно, водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, або 22 фторзаміщений нижчий алкіл, переважно водень, фтор, хлор, або -CF3, більш переважно і Q , і 24 42 Q є водень; де R є таким як визначено для Формули II. 11 [0024] В одному з втілень сполуки Формули llb, M5 є -NHCH2-; A3 є -СН2-; Q є феніл або гетероарил, де феніл або гетероарил є необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, що 6 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий 15 алкокси і фторзаміщений нижчий алкокси; Q є водень, -CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, і фторзаміщений нижчий 22 24 алкокси; і Q і Q є, незалежно, водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, або фторзаміщений нижчий 22 24 алкіл, переважно водень, фтор, хлор, або -CF3, більш переважно і Q , і Q є водень. 11 [0025] В одному з втілень сполуки Формули llb, M5 є -NHCH2-; A3 є -СН2-; Q є феніл заміщений 1 або 2 замісниками, що вибирають з групи, яка містить фтор, хлор, метил, 15 фторзаміщений метил, метокси і фторзаміщений метокси; Q є водень, -CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, 22 24 переважно водень або хлор; і Q і Q є водень. [0026] В одному з втілень сполуки Формули lib, сполуку вибирають з групи, що містить: (4-Хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0260), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2,6-дифторбензил)амін (Р0261), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р-0262), (2-Хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0263), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-фторбензил)амін (Р-0264), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2,4-дифторбензил)амін (Р0265), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(4-трифторметилбензил)амін (Р-0266), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2,5-дифторбензил)амін (Р0267), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(3-трифторметилбензил)амін (Р-0268), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-фтор-5трифторметилбензил)амін (Р-0289), (2-Фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0291), (2,5-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0292), (2-Хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0293), (3-Фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0294), (3,5-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0295), (2-Фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0300), (2-Хлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0301), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р-0302), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-трифторметоксибензил)амін (Р0303), (5-Хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0304), (2,4-Дихлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0305), (2,4-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0306), (4-Хлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0307), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(4-трифторметилбензил)амін (Р-0308), (2-Фтор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0309), (2,5-Дихлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0310), (3-Хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0311), (2-Дифторметоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р0312), (2,3-Дихлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0313), (4-Хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0314), (5-Фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0315), (2-Хлор-4-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0316), 7 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (5-Хлор-2-метилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0317), (5-Фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0318), (2-Фтор-4-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0319), (4-Фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0320), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-дифторметоксибензил)амін (Р-0390), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(5-фтор-2трифторметилбензил)амін (Р-0391), (3-Хлор-2-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р0392), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-фтор-3трифторметилбензил)амін (Р-0393), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-фтор-4трифторметилбензил)амін (Р-0394), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2,3-дифторбензил)амін (Р0395), (2-Хлор-4-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р0396), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]-(2-трифторметоксибензил)амін (Р-0402), (2-Хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р-0407), (2-Хлор-5-фторбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піримідин-2-іл]амін (Р0408), і її солі, проліки, таутомери і ізомери. [0027] В одному з втілень, сполука Формули II має структуру відповідно до наступної субгенеричної структури, Формула llе, її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: А6 є -СН2- або -С(О)-; 39 39 40 39 М8а є -СН2-, -СН2С(О)-, -C(O)NR CH2-, -C(O)NR CH(R )-, або -C(O)NR CH2CH2-; 45 41 Q є водень, -CN, -OR , фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, 41 41 41 41 яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і 41 52 54 39 40 41 Q , Q , Q , R , R , і R є такими як визначено для Формули II; однак, за умови, що сполука не є або 39 39 [0028] В одному з втілень сполуки Формули llе, М8а є -C(O)NR CH2-, -C(O)NR CH(CH3)-, або 39 41 -C(O)NR (CH2)2-; А6 є -СН2- або -С(О)-, переважно -СН2-; Q є арил або гетероарил, де арил 8 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з 42 42 42 42 групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; 45 Q є водень, -CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений 42 42 42 42 52 54 нижчий алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; і Q і Q є, незалежно, водень, фтор, хлор, нижчий 52 54 алкіл, або фторзаміщений нижчий алкіл, переважно Q і Q є, незалежно, водень, фтор, хлор, 42 метил, або -CF3; де R є таким як визначено для Формули II. [0029] В одному з втілень сполуки Формули llе, М 8а є -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)- або 41 C(O)NH(CH2)2-; А6 є -СН2- або -С(О)-, переважно -СН2-; Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, що вибирають з групи, яка містить 45 фтор, хлор, метил, фторзаміщений метил, метокси і фторзаміщений метокси; Q є водень, -CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений 52 54 нижчий алкокси, переважно водень або хлор; і Q і Q є, незалежно, водень, фтор, хлор, 52 54 нижчий алкіл, або фторзаміщений нижчий алкіл, переважно Q і Q є метилами. [0030] В одному з втілень сполуки Формули llе, сполуку вибирають з групи, що містить: 3-(1-Бензил-3,5-диметил-1Н-піразол-4-ілметил)-1Н-піроло[2,3-b]піридин (Р-0133), 2-[3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-іл]-1-феніл-етанон (Р-0134), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 4метоксибензиламід (Р-0135), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 2хлорбензиламід (Р-0136), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 2фторбензиламід (Р-0137), 3-[3,5-Диметил-1-(5-трифторметил-фуран-2-ілметил)-1Н-піразол-4-ілметил]-1Н-піроло[2,3b]піридин (Р-0138), 3-[3,5-Диметил-1-(5-метил-ізоксазол-3-ілметил)-1Н-піразол-4-ілметил]-1Н-піроло[2,3b]піридин (Р-0139), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 4хлорбензиламід (Р-0140), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти [2-(4метокси-феніл)етил]амід (Р-0141), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 3метоксибензиламід (Р-0142), 3-{3,5-Диметил-1-[4-метил-2-(4-трифторметил-феніл)тіазол-5-ілметил]-1Н-піразол-4ілметил}-1Н-піроло[2,3-b]піридин (Р-0143), 3-[3,5-Диметил-1-(4-метил-2-феніл-тіазол-5-ілметил)-1Н-піразол-4-ілметил]-1Н-піроло[2,3b]піридин (Р-0144), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 2метоксибензиламід (Р-0145), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти [2-(2,4дихлорфеніл)етил]амід (Р-0146), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти [2-(4фторфеніл)етил]амід (Р-0147), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти [2-(2фторфеніл)етил]амід (Р-0148), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти ((S)-1феніл-етил)амід (Р-0149), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 3фторбензиламід (Р-0150), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 4фторбензиламід (Р-0151), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 4метилбензиламід (Р-0152), 3,5-Диметил-4-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піразол-1-карбонової кислоти 2метилбензиламід (Р-0153), 4-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-3,5-диметил-піразол-1-карбонової кислоти [2(4-фторфеніл)етил]амід (Р-0157), 9 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-3,5-диметил-піразол-1-карбонової кислоти 4фторбензиламід (Р-0158), 4-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-3,5-диметил-піразол-1-карбонової кислоти 4хлорбензиламід (Р-0159), 4-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-3,5-диметил-піразол-1-карбонової кислоти [(S)1-(4-фторфеніл)етил]амід (Р-0160), і її солі, проліки, таутомери і ізомери. [0031] В одному з втілень, сполука Формули II має структуру відповідно до наступної субгенеричної структури, Формула llg, її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: А8 є -СН2-, або -С(О)-; 65 41 Q є водень, -CN, -OR , фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, 41 41 41 41 яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; і 61 72 74 41 М10, Q , Q , Q і R є такими як визначено для Формули II. 39 39 [0032] В одному з втілень сполуки Формули llg, M10 є -NR CH2- або -NR -(CH2)2-; А8 є -СН261 або -С(О)-, переважно -СН2-; Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 42 42 42 42 65 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; Q є водень, CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий 42 42 42 42 74 алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; і Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл або фторзаміщений 42 нижчий алкіл, де R є таким як визначено для Формули II. 61 [0033] В одному з втілень сполуки Формули llg, М10 є -NHCH2-; A8 є -СН2-; Q є феніл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, що вибирають з групи, яка містить фтор, хлор, 65 метил, трифторметил, метокси, дифторметокси або трифторметокси; Q є водень, фтор, -CN, 72 74 або 1-метил-піразол-4-іл; Q є нижчий алкіл або фторзаміщений нижчий алкіл; і Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл або фторзаміщений нижчий алкіл. В одному з втілень, М 10 є -NHCH2-; 61 65 72 A8 є -СН2-; Q є 4-фторфеніл; Q є водень, хлор, -CN, або 1-метил-піразол-4-іл; Q є метил 74 або етил; і Q є водень або хлор. [0034] В одному з втілень, сполуку Формули llg вибирають з групи, що містить: [1-етил-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1Н-піразол-3-іл]-(4-фторбензил)амін (Р-0165), (4-Фторбензил)-[1-метил-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1Н-піразол-3-іл]амін (Р-0169), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1-метил-1Н-піразол-3-іл]-(4-фторбензил)амін (Р-0170), (4-Фторбензил)-{1-метил-5-[5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил]1Н-піразол-3-іл}-амін (Р-0180), (5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-[2-етил-5-(4-фторбензиламіно)-2Н-піразол-3-іл]метанон (Р-0184), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1-етил-1Н-піразол-3-іл]-(4-фторбензил)амін (Р-0185), 3-[5-(4-Фторбензиламіно)-2-метил-2Н-піразол-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонітрил (Р-0191), (3-Хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1-метил-1Н-піразол-3іл]амін(Р-0410), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1-метил-1Н-піразол-3-іл]-(2,5дифторбензил)амін (Р-0411), і її солі, проліки, таутомери і ізомери. 10 UA 97816 C2 [0035] В одному з втілень, сполука Формули II має структуру відповідно до наступної субгенеричної структури, Формула llр, 5 10 15 її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: Α16 є -СН2- або -С(О)-; 145 41 Q є водень, -CN, -OR , фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, 41 41 41 41 яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R і -OR ; 152 Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси; і 141 41 М18, Q , і R , є такими як визначено для Формули II; однак, за умови, що сполука не є або 39 20 25 30 35 40 39 [0036] В одному з втілень сполуки Формули llр, М18 є -NR CH2- або -NR -(CH2)2-; А16 є -СН2141 або -С(О)-, переважно -СН2-; Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить 42 42 42 42 145 галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; Q є водень, CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий 42 42 42 42 152 алкіл, -NHR , -NR R , і -OR ; і Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, або фторзаміщений 42 нижчий алкіл; де R є таким як визначено для Формули II. [0037] В одному з втілень сполуки Формули llр, М18 є -NH-CH2- або -NH-(CH2)2-, переважно 141 NH-CH2-; А16 є -СН2- або -С(О)-, переважно -СН2-; Q є арил або гетероарил, де арил або гетероарил є необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, що вибирають з групи, яка містить фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений 145 нижчий алкокси, і гетероциклоалкіл; Q є водень, -CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси, переважно 152 водень, -CN, або хлор; і Q є водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, або фторзаміщений нижчий алкіл, переважно водень або хлор, більш переважно хлор. [0038] В одному з втілень, сполуку Формули Ih вибирають з групи, що містить: [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(4-фторбензил)амін (Р-0156), [4-Етил-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(4-фторбензил)амін (Р-0162), (4-Фторбензил)-[4-метил-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]амін (Р-0163), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]піридин-3-ілметиламін (Р-0164), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]піридин-2-ілметиламін (Р-0167), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]піридин-4-ілметиламін (Р-0168), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-метилпіридин-2-ілметил)амін (Р0171), 11 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(1,5-диметил-1Н-піразол-3ілметил)амін (Р-0172), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3ілметил)амін (Р-0173), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2,5-диметил-2Н-піразол-3ілметил)амін (Р-0175), [2-(4-Фторбензиламіно)тіазол-5-іл]-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)метанон (Р-0177), {2-[(4-Хлорбензил)-метиламіно]-тіазол-5-іл}-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)метанон (Р-0178), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-тіазол-2-ілметиламін (Р0189), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-метоксипіридин-3ілметил)амін (Р-0190), Бензил-[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]амін (P-0192), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(3-метоксибензил)амін (Р0193), (4-Хлорбензил)-[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]амін (Р0194), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(4-фторбензил)амін (Р0195), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2,4-диметилтіазол-5ілметил)амін (Р-0196), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-етил-5-метил-3Німідазол-4-ілметил)амін (Р-0197), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-етил-2Н-піразол-3ілметил)амін (Р-0198), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-метоксипіридин-2ілметил)амін (Р-0199), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(3-фторпіридин-4ілметил)амін (Р-0200), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-метилтіазол-4ілметил)амін (Р-0201), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(4-метилтіазол-5ілметил)амін (Р-0202), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(5-хлорпіридин-2ілметил)амін (Р-0203), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2,4-диметилтіазол-5-ілметил)амін (Р-0204), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-етил-5-метил-3Н-імідазол-4ілметил)амін (Р-0205), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(5-фторпіридин-2-ілметил)амін (Р0206), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(5-метоксипіридин-3-ілметил)амін (Р-0207), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(4,5-диметил-тіофен-2ілметил)амін (Р-0208), [4-Хлор-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2,5-диметил-тіофен-3ілметил)амін (Р-0209), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(5-фторпіридин-3ілметил)амін (Р-0231), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]піридин-3-ілметиламін (Р0236), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]піридин-4-ілметиламін (Р0237), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(3-хлорпіридин-4ілметил)амін (Р-0238), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(1-етил-1Н-піразол-4ілметил)амін (Р-0239), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(5-фторпіридин-2ілметил)амін (Р-0240), 12 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(5-метоксипіридин-3ілметил)амін (Р-0241), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3ілметил)амін (Р-0242), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-хлор-6-фторбензил)амін (Р-0243), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-фенетиламін (Р-0244), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2,4-дифторбензил)амін (Р0245), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-фторбензил)амін (Р0246), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-метоксипіридин-3ілметил)амін (Р-0247), (2-Хлорбензил)-[4-хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]амін (Р0248), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-метилбензил)амін (Р0249), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2-хлор-4-фторбензил)амін (Р-0250), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(3-фторпіридин-2ілметил)амін (Р-0251), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-морфолін-4-ілпіридин-2ілметил)амін (Р-0252), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(3,5-дихлорпіридин-4ілметил)амін (Р-0253), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(2трифторметилбензил)амін (Р-0254), [4-Хлор-5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(6-метилпіридин-2ілметил)амін (Р-0255), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)тіазол-2-іл]-(4-фторбензил)амін (Р-0290), i її солі, проліки, таутомери і ізомери. [0039] Сполуки Формули III, що мають наступну структуру: її солі, проліки, таутомери і ізомери, де: 40 L4 є -СН2-, -СН2СН2-, -CH(R )-, -С(О)- або -C(O)NH-; 81 41 R вибирають з групи, що містить водень, -OR , -CN, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил і гетероарил, де циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий 41 41 41 41 41 алкіл, -NHR , -NR R , -OR і -S(O)2R ; 82 R вибирають з групи, що містить водень, С1-3 алкіл, фторзаміщений С2-3 алкіл, ОН, С1-3 алкокси, і фторзаміщений С1-3 алкокси; R 45 50 83 є гетероциклоалкіл, гетероарил, або , в якій 83 вказує місце приєднання R до L4 Формули III, де гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеними одним або більше замісників, що вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, фторзаміщений 41 41 41 41 41 нижчий алкіл, циклоалкіламіно, -NHR , -NR R , -OR і -S(O)2R ; 92 93 94 95 96 R , R , R , R , і R незалежно вибирають з групи, що містить водень, галоген, нижчий 41 41 41 алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіламіно, -NHS(O)2R , -NHC(O)R , -NHR , 41 41 41 41 NR R , -OR і -S(O)2R ; і 40 41 R і R є такими як визначено для Формули II; 13 UA 97816 C2 81 5 [0040] В одному з втілень сполуки Формули III, L4 є -CH2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- або -С(О)-; R є водень, фтор, хлор, -CN, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або 14 UA 97816 C2 фторзаміщений нижчий алкокси; R 5 15 є водень; R 83 92 є 93 94 95 , де R , R , R , R , і R 96 є, незалежно, водень, фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси 94 або фторзаміщений нижчий алкокси, однак, за умови, що коли R є фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси, принаймні 92 93 95 96 один з R , R , R , і R є фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси. 81 [0041] В одному з втілень сполуки Формули III, L4 є -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- або -С(О)-; R 82 є водень, фтор, хлор, -CN, метил, або метокси, переважно водень, хлор, -CN, або метил; R є водень; R 10 82 83 92 є 93 94 , де R , R , R , R 95 іR 96 є, незалежно, водень, фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно водень, 94 хлор, метил, трифторметил, метокси, етокси або трифторметокси, однак, за умови, що коли R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або 92 93 95 96 трифторметокси, принаймні один з R , R , R , і R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси. 81 [0042] В одному з втілень сполуки Формули III, L4 є -СН2-; R є фтор, хлор, -CN, метил, або метокси, переважно хлор, -CN, або метил; R 93 95 82 є водень; R 83 є , де R 94 92 є водень і R , 96 R , R , і R є, незалежно, водень, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси. [0043] В одному з втілень сполуки Формули III, L4 є -СН2-, -СН2СН2-, -С(О)-, або -СН(СН3)-, 20 25 30 35 40 переважно -СН2- або -С(О)-; R 81 є водень або фтор; R 82 є водень; R 83 є , де R 92 є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси, 93 94 95 96 переважно фтор, хлор, метил, або трифторметил, і де R , R , R , і R є, незалежно, водень, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно 81 82 водень або фтор. В одному з втілень, L4 є -СН2-, -С(О)-, або -СН(СН3)-; R є водень; R є 92 водень; R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або 93 94 95 96 трифторметокси, переважно фтор, метил, або трифторметил; і R , R , R , і R є водень. В 81 82 92 одному з втілень, L4 є -СН2-, -С(О)-, або -СН(СН3)-; R є водень; R є водень; R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно 94 95 96 93 фтор, метил, або трифторметил; R , R , і R є водень; і R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно фтор, хлор, трифторметил або метокси, більш переважно фтор. В одному з втілень, L4 є -СН2-, -С(О)-, або 81 82 92 СН(СН3)-; R є водень; R є водень; R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, 93 етокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно фтор, метил, або трифторметил; R , 95 96 94 R , і R є водень; і R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно фтор, хлор, метил або трифторметил, більш 81 82 92 переважно фтор. В одному з втілень, L4 є -СН2СН2-або -С(О)-; R є водень; R є водень; R , 95 96 93 R , і R є водень; R є водень, фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або трифторметокси, переважно водень, фтор, хлор, метил, трифторметил, 94 метокси або трифторметокси більш переважно фтор, хлор, трифторметил або метокси; і R є 94 93 водень, фтор або хлор; однак, за умови, що коли L4 є -С(О)- і R є фтор або хлор, R не є 81 82 92 94 95 96 водень. В одному з втілень, L4 є -СН2СН2-; R є водень; R є водень; R , R , R і R є водень; 93 і R є водень, фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси або 81 82 трифторметокси, переважно водень або фтор. В одному з втілень, L4 є -С(О)-; R є водень; R 92 95 96 93 є водень; R , R , і R є водень; R є фтор, хлор, метил, етил, трифторметил, метокси, етокси, 15 UA 97816 C2 94 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дифторметокси або трифторметокси, переважно фтор, хлор, трифторметил або метокси; і R є водень, фтор, або хлор. 83 [0044] В одному з втілень сполуки Формули III, R є піролідин, морфолін, піридин, піримідин, 83 піразин, піразол, ізоксазол, імідазол або бензімідазол, де R є необов'язково заміщеним одним або більше замісників, що незалежно вибирають з групи, яка містить галоген, нижчий алкіл, 41 41 41 41 41 фторзаміщений нижчий алкіл, циклоалкіламіно, -NHR , -NR R , -OR і -S(O)2R , переважно 83 де R є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що вибирають з фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси або циклоалкіламіно, більш переважно фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси або морфолін. [0045] В одному з втілень сполуки Формули III, L4 є -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)- або -С(О)-, 81 переважно -СН2-, -СН2СН2-, або -С(О)-; R є водень, фтор, хлор, -CN, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси або фторзаміщений нижчий алкокси, переважно 82 83 водень, хлор, метил або -CN; R є водень; і R є піролідин, морфолін, піридин, піримідин, 83 піразин, піразол, ізоксазол, імідазол або бензімідазол, де R є необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, що вибирають з фтор, хлор, нижчий алкіл, фторзаміщений нижчий алкіл, нижчий алкокси, фторзаміщений нижчий алкокси або циклоалкіламіно, переважно фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси або морфолін. [0046] В одному з втілень сполуки Формули III, сполуку вибирають з групи, що містить: Піридин-3-ілметил-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0094), (5-Метил-ізоксазол-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0095), (2-Піролідин-1-іл-етил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0096), [1-(4-метансульфоніл-феніл)етил]-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0097), (2-Морфолін-4-іл-етил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0099), 3,4-Дихлор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0100), 2-Хлор-4-фтор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0101), 2,5-Диметил-2Н-піразол-3-карбонової кислоти [5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин2-іл]амід (Р-0102), Тіофен-2-карбонової кислоти [5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амід (Р0103), 2-Метокси-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-ізонікотинамід (Р-0104), N-[5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-ізонікотинамід (Р-0105), Піразин-2-карбонової кислоти [5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амід (Р0106), Піридин-2-карбонової кислоти [5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амід (Р0107), 6-Метил-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]нікотинамід (Р-0108), 4-Фтop-3-мeтил-N-[5-(1H-пipoлo[2,3-b]пipидин-3-iлмeтил)пipидин-2-iл]бeнзaмiд (Р-0109), 5-Метил-піразин-2-карбонової кислоти [5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амід (Р-0110), 3-Хлор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0111), 4-Фтор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-3-трифторметилбензамід (Р0112), N-[5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-3-трифторметоксибензамід (Р-0113), N-[5-(1Н-Пiроло[2,3-b]пiридин-3-ілметил)пiридин-2-іл]-3-трифторметилбензамід (Р-0114), 3-Хлор-4-фтор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0115), 3,4-Дифтор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0116), 2-Χπορ-Ν-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0117), 5-Фтор-2-метил-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0118), 2-Фтор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0119), 3-Метокси-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0120), 3-Фтор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0121), 3-Метил-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]бензамід (Р-0122), 2-Хлор-N-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-ізонікотинамід (Р-0123), ((Р)-1-Феніл-етил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0125), (3-Морфолін-4-іл-бензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0126), [1-(2-Фторфеніл)етил]-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0127), [2-(3-Фторфеніл)етил]-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0128), (3-Хлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0129), 16 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1-метил-1Н-імідазол-4-ілметил )-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0130), (1,5-Диметил-1Н-піразол-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін(Р-0131), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3ілметил)амін (Р-0181), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)амін (Р-0182), (3-Хлорпіридин-4-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0183), (2-Хлор-6-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0210), Фенетил-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0211), (2,4-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0212), (2-Фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0213), (3-Бром-піридин-4-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0214), (2-Метоксипіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0215), (2-Хлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0216), (2-Метилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0217), (1-Метил-1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін (Р-0218), (6-Метоксипіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0219), (1Н-Бензоімідазол-2-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0220), (2-Хлор-4-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0221), (5-Метоксипіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0222), (3-Фторпіридин-4-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0223), (6-Метоксипіридин-2-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0224), (4-Фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0225), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р-0226), (3,5-Дихлорпіридин-4-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0227), (6-Морфолін-4-ілпіридин-2-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0228), (3-Фторпіридин-2-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0229), (5-Фторпіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0230), (3-Хлорпіридин-4-ілметил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0235), 3-{6-[(3-Хлорпіридин-4-ілметил)аміно]піридин-3-ілметил}-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонітрил (Р-0256), 3-[6-(4-Хлорбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0257), Пропан-1-сульфонової кислоти (2,4-дифтор-3-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3ілметил)піридин-2-іламіно]метил}феніл)амід (Р-0258), Пропан-1-сульфонової кислоти (3-{[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іламіно]метил}-2,4-дифторфеніл)амід (Р-0259), 3-[6-(4-Трифторметилбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0269), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-фторбензил)амін (Р-0270), 3-[6-(2-Фторбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0271), (2-Фторбензил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0272), 3-{6-[(6-Трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]піридин-3-ілметил}-1Н-піроло[2,3-b]піридин5-карбонітрил (Р-0273), 3-[6-(2-Трифторметилбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0274), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р0275), 17 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [5-(5-Метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р0276), 3-[6-(2,6-Дифторбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р0277), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2,6-дифторбензил)амін (Р-0278), (2-Хлорбензил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0279), (2-Хлорбензил)-[5-(5-хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0280), 3-[6-(2-Хлорбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0281), (6-Метоксипіридин-3-ілметил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін (Р-0282), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-метоксипіридин-3-ілметил)амін (Р-0283), 3-{6-[(6-Метоксипіридин-3-ілметил)аміно]піридин-3-ілметил}-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонітрил (Р-0284), (2-Метоксипіридин-3-ілметил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін (Р-0285), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-метоксипіридин-3-ілметил)амін (Р-0286), 3-{6-[(2-Метоксипіридин-3-ілметил)аміно]піридин-3-ілметил}-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонітрил (Р-0287), (2-Етоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0288), (2,5-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0296), (2,5-Дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0297), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2,5-дифторбензил)амін (Р-0298), 3-[6-(2,5-Дифторбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р0299), 3-[6-(2-Трифторметоксибензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонітрил (Р-0321), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметоксибензил)амін (Р-0322), 3-[6-(2-Етоксибензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р0323), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(5-фторпіридин-3-ілметил)амін (Р-0324), [5-(5-Фтор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р0325), [5-(5-Метокси-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р-0326), (2-Хлорбензил)-[5-(5-фтор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0327), (2-Хлорбензил)-[5-(5-метокси-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0328), (2,5-Дифторбензил)-[5-(5-фтор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0329), (2,5-Дифторбензил)-[5-(5-метокси-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0330), [5-(5-Фтор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-метоксипіридин-3-ілметил)амін (Р-0331), (6-Метоксипіридин-3-ілметил)-[5-(5-метокси-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін (Р-0332), (2,6-Дифторбензил)-[5-(5-фтор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0333), (2,6-Дифторбензил)-[5-(5-метокси-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0334), (2-Метоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0336), 3-[6-(2-Метоксибензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р0337), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-дифторметоксибензил)амін (Р0338), 3-[6-(2-Дифторметоксибензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5карбонітрил (Р-0339), (2,6-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0340), (2,6-Дифторбензил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0341), 18 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2,4-Дихлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0342), (3-Фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0343), (2-Фтор-4-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0344), (4-Хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0345), (3-Фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0346), (2-Морфолін-4-ілпіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0347), (4-Хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0348), (2-Хлор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0349), (2-Фтор-5-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0350), (2,3-Дихлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0351), (2-Фтор-3-метоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0352), Диметил-(5-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іламіно]метил}-піримідин-2іл)амін (Р-0353), (3-Хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0354), (5-Фторпіридин-2-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0355), (3,5-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0356), (2-Пропоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридии-2-іл]амін (Р-0357), (2-Морфолін-4-іл-бензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0358), (2-Хлор-3-метоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0359), (2-Фтор-6-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0360), [2-(2-Морфолін-4-іл-етокси)бензил]-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0361), (2,3-Дифторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0362), (2-Хлор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0363), (2-Хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0364), (2-Фтор-3-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0365), (5-Фтор-2-метоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0366), (2-Дифторметоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0367), (2-Фтор-4-метилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0368), [2-(3-Диметиламіно-пропокси)бензил]-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0369), (2,6-Диметоксипіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0370), (2-Фтор-5-метоксибензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0371), (4-Фтoр-2-метилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (P-0372). (3-Хлор-5-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0373), (6-Циклопентилоксипіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін (Р-0374), (5-Фтор-2-трифторметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0375), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-[2-(2,2,2-трифтор-етокси)піридин-3ілметил]амін (Р-0376), Пропан-1-сульфонової кислоти (2-фтор-3-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іламіно]метил}феніл)амід (Р-0377), (2,5-Дихлорбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0380), Піримідин-5-ілметил-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0381), (5-Хлор-2-фторбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0382), (2-Етилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0383), 2,2-Диметил-N-(3-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іламіно]метил}-піридин-2іл)-пропіонамід (Р-0384), Метил-(3-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іламіно]метил}-піридин-2-іл)амін 19 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (Р-0385), Метил-(5-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іламіно]метил}-піримідин-2-іл)амін (Р-0386), (2-Хлор-4-метансульфоніл-бензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0387), Можливо буде доданий (Р-0388), (5-Фтор-2-метилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0397), Диметил-(3-{[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іламіно]метил}-піридин-2іл)амін (Р-0399), (5-Хлорпіридин-3-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0400), (2-Метокси-піримідин-5-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0401), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-[6-(2,2,2-трифтор-етокси)піридин3-ілметил]амін (Р-0409), 1-(3-Фторфеніл)-3-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]сечовина (Р-0412), і її солі, проліки, таутомери і ізомери. [0047] В одному з втілень, сполукою винаходу є: (4-Хлорбензил)-[6-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-піридазин-3-іл]амін (Р-0092), (4-Морфолін-4-ілметилбензил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р0093), (2-Метокси-етил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0098), [4-Хлор-1-етил-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)-1Н-піразол-3-іл]-[1-(4-фторфеніл)-мет(Е)-иліден]амін (Р-0166), ((2,2-Дифтор-бензо[1,3]діоксол-4-ілметил)-[5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2іл]амін (Р-0398); або її солі, проліки, таутомери і ізомери. [0048] У деяких втіленнях вищеописаних сполук, до таких сполук не включаються сполуки, де N (за винятком випадків, коли N є кільцевим атомом гетероарилу), О або S служать зв'язком з атомом вуглецю, який також зв'язаний з N (за винятком випадків, коли Ν є кільцевим атомом гетероарилу), О або S; або де N (за винятком випадків, коли N є кільцевим атомом гетероарилу), О, C(S), С(О), або S(O)n (n є 0-2) служать зв'язком з атомом вуглецю алкену алкенільної групи або зв'язком з атомом вуглецю алкіну алкінільної групи; відповідно, у деяких втіленнях сполуки, які включають зв'язки так, як вказано нижче, не входять до об'єму правової охорони винаходу: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -О-СН2-О-, -S-CH2-O-,NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C≡C-, -C≡C-NR-, -O-CH=CH-, CH=CH-O-, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(О)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -С≡С-С(О)-, або -С(О)-С≡С-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡CC(S)-, або -C(S)-C≡C-. [0049] В посиланні на сполуки приведені тут, опис сполуки або групи сполук включає фармацевтично прийнятні солі таких сполук(и), пролікарських(ої) форм(и) і всіх стереоізомерів, якщо не вказано інше. У посиланні на сполуки Формули II, зрозуміло, що таке посилання включає сполуки Формул lla, llb, lle, llg і llр і всі їх варіанти. [0050] В іншому аспекті, винахід забезпечує способи лікування c-kit-опосередкованого захворювання або стану у тварини (наприклад, у ссавця, такого як людина, інші примати, спортивні тварини, тварини, які представляють господарську цінність, такі як велика рогата худоба, сільськогосподарські тварини, такі як коні, або домашні тварини, такі як собаки і коти), наприклад, захворювання або стану, яке характеризується анормальною активністю рецептора c-kit (наприклад, активністю кінази). Способи згідно з винаходом полягають у призначенні суб'єкту, який страждає або має ризик розвитку c-kit-опосередкованого захворювання або стану, ефективної кількості сполуки Формули II або Формули III і всіх їх варіантів. Відповідно до одного з втілень c-kit-опосередковане захворювання вибране з групи, яка включає злоякісні пухлини, зокрема мастоцитома, дрібноклітинний рак легенів, рак яєчок, стромальні пухлини шлунковокишкового тракту (GISTs), гліобластома, астроцитома, нейробластома, карцинома жіночих статевих шляхів, саркома нейроектодермального походження, колоректальна карцинома, преінвазивний рак, неоплазія Шванівських клітин, пов'язана з нейрофіброматозом, гостра мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, мастоцитоз, меланома і мастоцитарні пухлини у собак, а також запальні захворювання, які включають такі захворювання, як астма, ревматоїдний артрит, алергійний риніт, розсіяний склероз, синдром запалення кишечнику, відторгнення імплантату і гіпереозинофілія. 20 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0051] У відповідному аспекті сполуки Формули II або Формули III і всі їх варіанти можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування c-kit-опосередкованого захворювання або стану, вибраного з групи, яка включає злоякісні пухлини, зокрема мастоцитома, дрібноклітинний рак легенів, рак яєчок, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту (GISTs), гліобластома, астроцитома, нейробластома, карцинома жіночих статевих шляхів, саркома нейроектодермального походження, колоректальна карцинома, преінвазивний рак, неоплазія Шванівських клітин, пов'язана з нейрофіброматозом, гостра мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, мастоцитоз, меланома і мастоцитарні пухлини у собак, а також запальні захворювання, які включають такі захворювання, як астма, ревматоїдний артрит, алергійний риніт, розсіяний склероз, синдром запалення кишечнику, відторгнення імплантату і гіпереозинофілія. [0052] В іншому аспекті, винахід стосується способів лікування c-fms-опосередкованого захворювання або стану у тварини (наприклад, у ссавця, такого як людина, інші примати, мисливські та спортивні тварини, тварини, які представляють господарську цінність, такі як велика рогата худоба, сільськогосподарські тварини, такі як коні, або домашні тварини, такі як собаки і коти), наприклад, захворювання або стану, який характеризується анормальною c-fms активністю (наприклад, активністю кінази). Способи згідно з винаходом полягають у призначенні суб'єкту, який страждає або має ризик розвитку c-fms-опосередкованого захворювання або стану, ефективної кількості сполуки Формули II або Формули III і всіх їх варіантів. Відповідно до одного з втілень, c-fms-опосередковане захворювання вибирають з групи, яка включає імунні захворювання, які включають ревматоїдний артрит, системний ериматозний вовчак (SLE) і відторгнення імплантату, запальні захворювання, які включають синдром запаленого кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), емфізему і атеросклероз, метаболічні розлади, які включають діабет типу І, діабет типу II, резистентність до інсуліну, гіперглікемію і ліполіз, порушення кісткової структури, мінералізації і утворення і резорбцію кісток, такі як остеопороз, підвищений ризик переломів, хвороба Пагета, гіперкальцемія і кісткові метастази, захворювання нирок, такі як нефрит (наприклад гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, Люпус-нефрит), трубчатий некроз, ниркові ускладнення, викликані діабетом (наприклад, діабетична нефропатія), а також гіпертрофія, розлади центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, інсульт, хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона; запальний і хронічний біль, включаючи біль у кістках; і ракові захворювання, такі як множинна мієлома, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз (CML), рак простати, рак грудей, рак яєчників і метастази пухлин у інші тканини. [0053] У відповідному аспекті, сполуки Формули II або Формули III і всі їх варіанти можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування c-fms-опосередкованого захворювання або стану, вибраного з групи, яка включає імунні захворювання, які включають ревматоїдний артрит, системний ериматозний вовчак (SLE) і відторгнення імплантату, запальні захворювання, які включають синдром запаленого кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), емфізему і атеросклероз, метаболічні розлади, які включають діабет типу І, діабет типу II, резистентність до інсуліну, гіперглікемію і ліполіз, порушення кісткової структури, мінералізації і утворення і резорбцію кісток, такі як остеопороз, підвищений ризик переломів, хвороба Пагета, гіперкальцемія і кісткові метастази, захворювання нирок, такі як нефрит (наприклад гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, Люпус-нефрит), трубчатий некроз, ниркові ускладнення, викликані діабетом (наприклад, діабетична нефропатія), а також гіпертрофія, розлади центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, інсульт, хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона; запальний і хронічний біль, включаючи біль у кістках; і ракові захворювання, такі як множинна мієлома, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз (CML), рак простати, рак грудей, рак яєчників і метастази пухлин у інші тканини. [0054] Відповідно до ще одного аспекту, винахід стосується способів лікування с-fmsопосередкованого і/або c-kit-опосередкованого захворювання або стану у тварини (наприклад, у ссавця, такого як людина, інші примати, спортивні тварини, тварини, які представляють господарську цінність, такі як велика рогата худоба, сільськогосподарські тварини, такі як коні, або домашні тварини, такі як собаки і коти), наприклад, захворювання або стану, який характеризується анормальною активністю c-fms і/або c-kit (наприклад активністю кінази). Способи згідно з винаходом полягають у призначенні суб'єкту, який страждає або має ризик розвитку c-fms-опосередкованого і/або c-kit-опосередкованого захворювання або стану, ефективної кількості сполуки Формули II або Формули III і всіх їх варіантів. Відповідно до одного з варіантів c-fms і/або c-kit-опосередковане захворювання вибране з групи, яка включає такі захворювання, як мастоцитарні пухлини, дрібноклітинний рак легенів, рак яєчок, стромальні 21 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пухлини шлунково-кишкового тракту, гліобластома, астроцитома, нейробластома, карцинома жіночих статевих шляхів, саркома нейроектодермального походження, колоректальна карцинома, преінвазивний рак, неоплазія Шванівських клітин, пов'язана з нейрофіброматозом, гострий мієлолейкоз, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, плазмацитома, мастоцитоз, меланома, рак грудей, рак яєчників, рак простати, мастоцитарні пухлини у собак, метастази раку у кістки і інші тканини, гіпертрофія, астма, ревматоїдний артрит, алергійний риніт, розсіяний склероз, синдром запалення кишечнику, відторгнення імплантату, системний ериматозний вовчак, виразковий коліт, хвороба Крона, хронічне обструктивне захворювання легень, емфізема, атеросклероз, діабет типу І, діабет типу II, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, ліполіз, гіпереозинофілія, остеопороз, підвищений ризик переломів, хвороба Пагета, гіперкальцемія, гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, люпус-нефрит, трубчатий некроз, діабетична нефропатія, інсульт, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, запальний біль, хронічний біль і біль у кістках. [0055] У відповідному аспекті сполуки Формули II або Формули III і всі їх варіанти можуть застосовуватися для одержання лікарського засобу для лікування c-fms-опосередкованого і/або c-kit-опосередкованого захворювання або стану, вибраного з групи, яка включає такі захворювання, як мастоцитарні пухлини, дрібноклітинний рак легенів, рак яєчок, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, гліобластома, астроцитома, нейробластома, карцинома жіночих статевих шляхів, саркома нейроектодермального походження, колоректальна карцинома, преінвазивний рак, неоплазія Шванівських клітин, пов'язана з нейрофіброматозом, гострий мієлолейкоз, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, плазмацитома, мастоцитоз, меланома, рак грудей, рак яєчників, рак простати, мастоцитарні пухлини у собак, метастази раку у кістки і інші тканини, гіпертрофія, астма, ревматоїдний артрит, алергійний риніт, розсіяний склероз, синдром запалення кишечнику, відторгнення імплантату, системний ериматозний вовчак, виразковий коліт, хвороба Крона, хронічне обструктивне захворювання легень, емфізема, атеросклероз, діабет типу І, діабет типу II, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, ліполіз, гіпереозинофілія, остеопороз, підвищений ризик переломів, хвороба Пагета, гіперкальцемія, гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, люпус-нефрит, трубчатий некроз, діабетична нефропатія, інсульт, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, запальний біль, хронічний біль і біль у кістках. [0056] В деяких втіленнях, сполука має ІС5о менше, ніж 100 нМ, менше, ніж 50 нМ, менше, ніж 20 нМ, менше, ніж 10 нМ, або менше, ніж 5 нМ відповідно до загальноприйнятого аналізу активності кінази. У деяких втіленнях, селективність сполуки є такою, що вона щонайменше у 2 рази, у 5 раз, у 10 раз або 100 раз більш активна щодо c-kit, ніж щодо Ret, PDGF, або Ret і PDGF. У деяких втіленнях, селективність сполуки є такою, що вона щонайменше у 2 рази, у 5 раз, у 10 раз або 100 раз більш активна щодо с-kit, ніж щодо c-fms. У деяких варіантах селективність сполуки є такою, що вона щонайменше у 2 рази, у 5 раз, у 10 раз або 100 раз більш активна щодо c-fms, ніж щодо с-kit. У деяких втіленнях, сполука виявляє комбіновану активність (наприклад ІС50) і/або селективність, зазначену в цьому абзаці. [0057] В деяких втіленнях, сполука має ІС5о менше, ніж 100 нМ, менше, ніж 50 нМ, менше, ніж 20 нМ, менше, ніж 10 нМ, або менше, ніж 5 нМ відповідно до загальноприйнятого аналізу активності кінази для c-kit, c-fms, або активності c-kit і c-fms кінази. У деяких втіленнях, селективність сполуки є такою, що вона щонайменше у 2 рази, у 5 раз, у 10 раз або 100 раз більш активна щодо c-kit, c-fms, або і c-kit, і c-fms, ніж щодо Ret, PDGF, або Ret і PDGF. [0058] Відповідно до ще одного аспекту, винахід стосується композицій, які включають терапевтично ефективну кількість сполуки Формули II або Формули III і всі їх варіанти і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, наповнювач і/або розбавник, включаючи комбінації будь-яких двох або більше сполук Формули II або Формули III. Композиція також може містити один або більше різних фармакологічно активних сполук, які можуть містити одну або більше сполук Формули II або Формули III. [0059] У відповідному аспекті, винахід стосується наборів, які включають композицію, описану в цій заявці. В деяких варіантах така композиція упакована, наприклад, у флакон, пляшку, дрібну скляну тару, яка може бути додатково упакована, наприклад у коробку, конверт або пакунок; така композиція зареєстрована Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування і лікарських засобів США або подібним органом і дозволена до призначення ссавцеві, наприклад, людині; така композиція затверджена до призначення ссавцеві, наприклад, людині, для лікування c-kit- і/або c-fms-опосередкованого захворювання або стану; такий набір згідно з винаходом включає письму інструкцію з використання і/або іншого призначення, для якого така композиція придатна або допущена до призначення ссавцям, наприклад, людям, для лікування c-kit-і/або c-fms-опосередкованого захворювання або стану; така композиція 22 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 упакована в дозовану лікарську форму або в разову дозовану форму, наприклад, пілюлі, що містять разову дозу, капсули або подібне. [0060] В іншому аспекті, представлений винахід також стосується способу модулювання c-kit або c-fms активності шляхом контактування c-kit або c-fms з ефективною кількістю сполуки Формули II або Формули III і всіма їх варіантами), активної щодо c-kit і/або c-fms (такої як сполуки, одержані з допомогою описаних тут способів). Сполуку переважно призначають у кількості, достатній для модулювання активності c-kit або c-fms на щонайменше 10%, більш переважно щонайменше 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, або більше 90%. У багатьох варіантах сполука використовується у концентрації приблизно 1 мкМ, 100 мкМ, або 1 мМ, або в діапазоні 1-100 нМ, 100-500 нМ, 500-1000 нМ, 1-100 мкМ, 100-500 мкМ або 500-1000 мкМ. В деяких варіантах взаємодія забезпечується in vitro. [0061] Додаткові аспекти і втіленнях випливають з наведеного далі детального опису та формули винаходу. [0062] У контексті цього винаходу вживаються наступні терміни: [0063] "Гало" і "галоген" стосується всіх галогенів, тобто, хлор (СІ), фтор (F), бром (Вr), або йод (І). [0064] "Гідроксил" і "гідрокси" стосується групи -ОН. [0065] "Тіол" стосується групи -SH. [0066] "Нижчий алкіл" окремо або разом означає алкан-похідний радикал, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю (якщо не буде зазначено інакше), що містить нерозгалужений алкіл або розгалужений алкіл. Нерозгалужена або розгалужена алкільна група приєднується у будь-якому місці, утворюючи стабільну сполуку. У багатьох втіленнях, нижчий алкіл є нерозгалуженою або розгалуженою алкільною групою, яка містить від 1 до 6, 1-4 або 1-2 атомів вуглецю, така як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, т-бутил і подібні. "Необов'язково заміщений нижчий алкіл" означає нижчий алкіл, незалежно заміщений, якщо не вказано інакше, одним або більше, переважно 1, 2, 3, 4 або 5, також 1, 2 або 3 замісниками, приєднаними до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. Наприклад, "фтор-заміщений нижчий алкіл" означає нижчу алкільну групу, заміщену одним або більше атомами фтору, таку як перфторалкіл, де переважно нижчий алкіл означає групу, заміщену 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, також 1, 2 або 3 атомами фтору. Тоді як зрозуміло, що замісники приєднані до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки, коли необов'язково заміщений алкіл є R групою частини, такої як -OR, -NHR, -C(O)NHR і подібних, при цьому заміщення алкільної R групи є таким, що замісник атому вуглецю алкілу, зв'язаний з будь-яким з -О-, -S- або -N- такої частини (за винятком випадків, коли -N- є кільцевим атомом гетероарилу), виключає замісники, які призводили б до утворення зв'язку між будь-яким атомом -О-, -S- або -N- замісника (за винятком випадків, коли N- є кільцевим атомом гетероарилу) і атомом вуглецю, -О-, -S-, або -N- замісника. [0067] "Циклоалкіл" означає насичену або ненасичену, неароматичну моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему атомів вуглецю, що містить 3-10, також 3-8, більш переважно 3-6 елементів кільця, таких як циклопропіл, циклопентил, циклогексил, адамантил і подібні. "Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкіл, незалежно заміщений, якщо не вказано інакше, одним або більше, переважно 1, 2, 3, 4 або 5, також 1, 2 або 3 замісниками, приєднаними до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. [0068] "Гетероциклоалкіл" означає насичену або ненасичену неароматичну циклоалкільну групу, що має від 5 до 10 атомів, з яких 1-3 атоми вуглецю у кільці замінені гетероатомами О, S або N і необов'язково конденсовані з бензо-групою або гетероарилом з 5-6 кільцевими елементами. Гетероциклоалкіл також включає окиснений S або N, такий як сульфініл, сульфоніл і N-оксид третинного кільцевого азоту. Гетероциклоалкіл також включає сполуки, в яких один з кільцевих атомів вуглецю є оксо-заміщеним, тобто, замість кільцевого атома вуглецю присутня карбонільна група, така як лактони і лактами. Точка приєднання гетероциклоалкільного кільця знаходиться в положенні атома вуглецю або азоту, внаслідок чого зберігається стійкість кільцевої системи. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежуються цим переліком, морфоліно, тетрагідрофураніл, дигідропіридиніл, піперидиніл, піролідиніл, піролідоніл, піперазиніл, дигідробензофурил і дигідроіндоліл. "Заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл, незалежно заміщений, якщо не вказано інакше, одним або більше, переважно 1, 2, 3, 4 або 5, також 1, 2 або 3 замісниками, приєднаними до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. [0069] "Арил" окремо або разом означає моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що містить ароматичні вуглеводні, такі як феніл або нафтил, який може бути необов'язково конденсований з циклоалкілом, що містить 5-7, більш переважно 5-6 кільцевих членів. "Заміщений арил" означає арил, незалежно заміщений, якщо не вказано інакше, одним або 23 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше, переважно 1, 2, 3, 4 або 5, також 1, 2 або 3 замісниками, приєднаними до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. [0070] Тетероарил" окремо або разом означає моноциклічну ароматичну кільцеву структуру, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, або біциклічну ароматичну групу, що має від 8 до 10 атомів, що містить один або більше, переважно 1-4, більш переважно 1-3, ще більш переважно 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка включає О, S і N. Гетероарил також включає окиснений S або N, такий як сульфініл, сульфоніл і N-оксид третинного кільцевого азоту. Точкою приєднання гетероарильної кільцевої структури є атом вуглецю або азоту, внаслідок чого утворюється стійка сполука. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим переліком, піридиніл, піридазиніл, піразиніл, хінаоксаліл, індолізиніл, бензо[b]тієніл, хіназолініл, пуриніл, індоліл, хіноліл, піримідиніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, ізоксазоліл, оксатіадіазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазиніл, фураніл, бензофурил і індоліл. "Азот-вмісний гетероарил" означає гетероарил, де будь-які гетероатоми є N. "Заміщений гетероарил" означає гетероарил, незалежно заміщений, якщо не вказано інакше, одним або більше, переважно 1, 2, 3, 4 або 5, також 1, 2 або 3 замісниками, приєднаними до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. z z [0071] "Нижчий алкокси" означає групу -OR , де R є нижчим алкілом. "Заміщений нижчий z алкокси" означає нижчий алкокси, в якому R є нижчим алкілом, заміщеним одним або більше замісниками як описано в цій заявці, приєднаними до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. Переважно заміщення нижчого алкокси здійснюється 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, також 1, 2, або 3 замісниками. Наприклад, "фтор-заміщений нижчий алкокси" означає нижчий алкокси, в якому нижчий алкіл заміщений одним або більше атомами фтору, де переважно нижчий алкокси заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, а також 1, 2, або 3 атомами фтору. Тоді як зрозуміло, що замісники на алкокси-групі приєднані до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки, заміщення алкокси-групи відбувається таким чином, що -О-, -S-, або -N- (за винятком випадків, коли N є кільцевим атомом гетероарилу), не зв'язані з алкілом, зв'язаним через атом вуглецю з алкокси -О-. Більше того, коли алкокси описаний як замісник іншої частини, кисень у групі алкокси не зв'язаний з атомом вуглецю, який служить зв'язком з -О-, -S-, або -N- іншої частини (за винятком випадків, коли N є кільцевим атомом гетероарилу), або з атомом алкену або алкіну у іншій частині. aa aa [0072] "Нижчий алкілтіо" означає групу -SR , де R є нижчим алкілом. "Заміщений нижчий aa алкілтіо" означає нижчий алкілтіо, в якому R є нижчим алкілом, заміщеним одним або більше замісниками як описано в цій заявці, приєднаний до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки. Переважно заміщення нижчого алкілтіо здійснюється 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, також 1, 2 або 3 замісниками. Наприклад, "фтор-заміщений нижчий алкілтіо" означає нижчий алкілтіо, в якому нижчий алкіл заміщений одним або більше атомами фтору, де переважно нижчий алкілтіо заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами фтору, а також 1, 2 або 3 атомами фтору. Тоді як зрозуміло, що замісники на алкілтіо приєднані до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки, заміщення алкілтіо відбувається таким чином, що -О-, S- або-N- (за винятком випадків, коли N є кільцевим атомом гетероарилу) не зв'язані з алкілом, зв'язаним через атом вуглецю з -S- в алкілтіо. Більше того, коли алкілтіо є замісником іншої частини, атом сірки в групі алкілтіо не зв'язаний з атомом вуглецю, який служить зв'язком з -О-, S- або -N- іншої частини (за винятком випадків, коли N є кільцевим атомом гетероарилу), або з атомом вуглецю алкену або алкіну іншої частини. bb bb [0073] "Моно-алкіламіно" означає групу -NHR , де R є нижчий алкіл. "Ди-алкіламіно" bb cc bb cc означає групу -NR R , де R і R є незалежно нижчий алкіл. "Циклоалкіламіно" означає групу dd ee dd ee NR R , де R і R разом з атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, де такий гетероциклоалкіл може містити додатковий гетероатом в такому кільці, такий як -О-, -N- або -S-, і , більше того, може бути заміщений нижчим алкілом. Приклади 5-7-членного гетероциклоалкілу включають, але не обмежуються цим переліком, піперидин, піперазин, 4метилпіперазин, морфолін і тіоморфолін. Тоді як зрозуміло, що коли моно-алкіламіно, діалкіламіно, або циклоалкіламіно є замісниками в інших частинах молекули, які приєднані до будь-якого вільного атома з утворенням стабільної сполуки, атом азоту в моно-алкіламіно, діалкіламіно або циклоалкіламіно як замісник, не зв'язаний з атомом вуглецю, який служить зв'язком з -О-, -S- або -N- іншої частини. [0074] Як тут використовується, термін c-kit-опосередковане захворювання або стан означає захворювання або стан, в якому біологічна функція c-kit впливає на розвиток і/або протікання захворювання або стану, і/або, в якому модулювання c-kit змінює розвиток, протікання і/або симптоми. Наприклад, мутації c-kit гену, такі як W42, Wv, і W41, описані Herbst et al. (J. Biol. Chem., 1992, 267: 13210-13216), надають яскраво виражені, помірні і, відповідно, слабкі 24 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фенотипові ознаки. Ці мутації різною мірою ослаблюють активність власної тірозинкінази рецептора і служать моделями ефекту модуляції c-kit. C-kit-опосередковані захворювання або стани включають захворювання або стани, щодо яких інгібування c-kit забезпечує терапевтичний ефект, наприклад коли лікування інгібіторами c-kit, включно зі сполуками, описаними в цій заявці, забезпечує терапевтичний ефект у суб'єкта, який страждає або має ризик розвитку такого захворювання або стану. [0075] Як тут використовується, термін c-fms-опосередковане захворювання або стан означає захворювання або стан, в якому біологічна функція c-fms впливає на розвиток і/або протікання захворювання або стану, і/або, в якому модулювання c-fms змінює розвиток, протікання і/або симптоми. Наприклад, мутована миша Csf1r/Csf1r, описана в Dai et al. (Blood, 2002, 99: 111-120), у якої відсутній рецептор c-fms, служить тваринною моделлю для захворювання або стану, в якому відсутня активність c-fms. C-fms-опосередковані захворювання або стани включають захворювання або стани, щодо яких інгібування c-fms забезпечує терапевтичний ефект, наприклад коли лікування інгібіторами c-fms, включно зі сполуками, описаними в цій заявці, забезпечує терапевтичний ефект у суб'єкта, який страждає або має ризик розвитку такого захворювання або стану. [0076] Як тут використовується, термін "композиція" означає склад, придатний для призначення цільовому тваринному суб'єкту для терапевтичних цілей, який містить щонайменше одну фармацевтично активну сполуку і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. [0077] Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що призначений матеріал не має властивостей, які б примусили належним чином пильного лікаря уникати призначення такого матеріалу пацієнту, беручи до уваги захворювання або стани, що підлягають лікуванню, і відповідний спосіб призначення. Наприклад, зазвичай вимагається, щоб такий матеріал був по суті стерильним, наприклад, придатним для ін'єкцій. [0078] У контексті цього винаходу терміни "терапевтично ефективний" і "ефективна кількість" вказують на те, що матеріал або матеріал у певній кількості ефективний для запобігання, полегшення або усунення одного або більше симптомів захворювання або медичного стану і/або для продовження тривалості життя суб'єкта, що піддається лікуванню. [0079] Як тут використовується, "модулюючий" або "модулят" означає ефект зміни біологічної активності, зокрема біологічної активності, пов'язаної з конкретною біомолекулою, такою як c-kit або c-fms. Наприклад, агоніст або антагоніст певної біомолекули модулює активність такої біомолекули, наприклад, ферменту. [0080] Термін "активність c-kit" означає біологічну активність c-kit, зокрема включно з активністю кінази. Термін "активність c-fms" означає біологічну активність c-fms, зокрема включно з активністю кінази. І. Загальна частина [0081] В одному з аспектів, представлений винахід стосується сполук Формули II, llа, llb, lle, llg, llp або III і всіх їх варіантів, що є інгібіторами c-kit, c-fms, або і c-kit, і c-fms, і застосування сполук при лікуванні захворювань, що опосередковані c-kit, c-fms або і c-kit, і c-fms. Приклади захворювань, пов'язаних з c-Kit. [0082] Сполуки, описані в цій заявці є корисними для лікування захворювань пов'язаних з ckit, наприклад захворювань, пов'язаних з нерегульованою сигнальною трансдукцією кінази, включно з клітинними проліферативними захворюваннями, фібротичними захворюваннями і, серед інших, метаболічними розладами. Як детально описано далі, а також у Lipson et al., U.S. 20040002534 (заявка на патент США 10/600,868, подана 23 червня 2003 року), яка включена сюди у повному обсязі через посилання, клітинні проліферативні захворювання, які можуть лікуватися з використанням цього винаходу, включають ракові захворювання і мастоцитарні проліферативні захворювання. [0083] Присутність c-kit пов'язується з рядом різних видів ракових захворювань, як зазначено далі. Крім того, зв'язок між аномаліями в активності c-kit і захворюваннями не обмежуються раком. Як такі, c-kit пов'язують з такими захворюваннями, як злоякісні пухлини, зокрема мастоцитома, дрібноклітинний рак легенів, рак яєчок, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту (GISTs), гліобластома, астроцитома, нейробластома, карцинома жіночих статевих шляхів, саркома нейроектодермального походження, колоректальна карцинома, преінвазивний рак, неоплазія Шванівських клітин, пов'язана з нейрофіброматозом, гостра мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, мастоцитоз, меланома і мастоцитарні пухлини у собак, а також запальні захворювання, які включають такі захворювання, як астма, ревматоїдний артрит, алергійний риніт, розсіяний склероз, синдром запалення кишечнику, відторгнення імплантату і гіпереозинофілія. 25 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади захворювань, пов'язаних з c-fms [0084] Присутність c-fms пов'язують з рядом різних видів захворювань. Як такий, рецептор cfms пов'язується з імунними захворюваннями, які включають ревматоїдний артрит, системний ериматозний вовчак (SLE) і відторгнення імплантату, запальними захворюваннями, які включають синдром запаленого кишечнику, виразковий коліт, хвороба Крона, хронічне обструктивне захворювання легень (COPD), емфізему і атеросклероз, метаболічними розладами, які включають діабет типу І, діабет типу II, резистентність до інсуліну, гіперглікемію і ліполіз, порушеннями кісткової структури, мінералізацією і утворенням і резорбцією кісток, такі як остеопороз, підвищений ризик переломів, хвороба Пагета, гіперкальцемія і кісткові метастази, захворюваннями нирок, такі як нефрит (наприклад гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, Люпус-нефрит), трубчатий некроз, ниркові ускладнення, викликані діабетом (наприклад, діабетична нефропатія), а також гіпертрофією, розладами центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, інсульт, хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона; запальним і хронічним болем, включаючи біль у кістках; і раковими захворюваннями, такими як множинна мієлома, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз (CML), рак простати, рак грудей, рак яєчників і метастази пухлин у інші тканини. Приклади захворювань пов'язаних з TrkA і TrkB [0085] TrkA: Цільовою кіназою TrkA (тобто, нейротропна тирозинікназа, рецептор, тип 1) є 87,5 кДа тирозинкіназою, що кодується хромосомом 1q21-q22 (символ: NTRK1). Інгібітори TrkA можуть бути корисні при лікуванні болю (наприклад, хронічний біль, невропатичний біль), рак (наприклад, рак простати, рак легені, панкреатичний рак), артрит, діабетична ретинопатія, макулярна дегенерація і псоріаз. [0086] TrkB: Цільовою кіназою TrkB (тобто, нейротропіна тирозинікназа, рецептор, тип 2) є 92 кДа тирозинкіназою, що кодується хромосомом 9q22.1 (символ: NTRK2). Інгібітори TrkB можуть бути корисні при лікуванні раку (наприклад, рак простати, рак легені, пухлини Вілмса, нейробластома, панкреатичний рак). Приклади захворювань пов'язаних з HGK [0087] HGK: Цільовою кіназою HGK (тобто, мітоген-активуюча протеїнкіназа 4) є 130 кДа серин/треонінкіназа, , що кодується хромосомом 2q11.2-q12 (символ: МАР4K4). Інгібітори HGK можуть бути корисні при лікуванні метаболічних показань, включаючи повторна сенсибілізація жирових і м'язових клітин до інсуліну, покращення патології в адипоцитах, покращення патології в м'язових клітинах і діабет типу II; широкий перелік онкологічних показань, включаючи блокування міграції, інвазії і метастазів в багатьох різних типів пухлин; і Т-клітин-опосередковані аутоімунні захворювання. IV. Дослідження активності кінази [0088] Для вивчення активних модуляторів і/або визначення специфічності модулятора відповідної кінази або кіназ може застосовуватися цілий ряд різних методик дослідження активності кінази. Окрім методик, вказаних у нижченаведених Прикладах, фахівцям у цій галузі техніки відомі інші методики, які можуть використовуватися з цією метою і можуть видозмінювати аналіз у кожному конкретному випадку. Наприклад, ряд публікацій, що стосуються кіназ, описують методики, які можуть застосовуватися з цією метою. [0089] У додаткових альтернативних методиках можуть використовуватися детермінанти зв'язування. Наприклад, такий аналіз може проводитися або у форматі переносу енергії флуоресцентного резонансу (FRET), або з використанням AlphaScreen (ампліфікований люмінісцентний проксимальний гомогенний аналіз) шляхом заміни донорних і акцепторних реагентів, приєднаних до стрептавідину або фосфо-специфічного антитіла. V. Методики органічного синтезу [0090] 3 рівня техніки відомий цілий ряд методик органічного синтезу, придатних для конструювання потенційних модуляторів. Багато з таких методик органічного синтезу детально описані в загальних посібниках, якими користуються фахівці у цій галузі техніки. Одним із прикладів таких публікацій є Березень, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill. Таким чином, методики, що використовуються для синтезу потенційного модулятора функції кінази, відомі фахівцям у галузі органічного синтезу. VI. Альтернативні форми сполуки або похідні [0091] Альтернативні форми або похідні, такі як (а) ізомери, проліки і активні метаболіти (б) таутомери, стереоізомери, регіоізомери і сольватовані форми (с) проліки і метаболіти (d) фармацевтично прийнятні солі і (e) поліморфні форми, описуються, наприклад, в публікації патентної заявки Сполучених Штатів US 2007/0032519, опис якої включений сюди як посилання у всій її повноті. 26 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 VII. Введення [0092] Способи і сполуки будуть типово використовуватись при лікуванні людей. Однак, вони можуть також використовуватись для лікування подібних або ідентичних захворюваннях у інших хребетних, наприклад, у ссавців, таких як інші примати, комерційно цінних тварин, наприклад, спортивних тварин, сільськогосподарських тварин, наприклад, бичачих, коней, свиней і овець, а також домашніх тварин, таких як собаки і коти. Опис можливих способів і шляхів введення можна знайти, наприклад, в публікації патентної заявки Сполучених Штатів US 2007/0032519, опис якої включений сюди як посилання у всій її повноті. ПРИКЛАДИ [0093] Далі наведений ряд прикладів, які ілюструють представлений винахід. У більшості випадків також можуть застосовуватися альтернативні методики. Приклади носять ілюстративний характер і не обмежують об'єму правової охорони винаходу. Якщо не буде зазначено інакше, у випадку, якщо перед номером сполуки не стоїть "Р-" (наприклад, "Р-0001") у розділі Приклади, то назва сполуки і/або її нумерація не пов'язана з найменуванням і/або нумерацією, яка використовується в інших розділах заявки. Подібним чином, назви і нумерація структурних елементів і замісників у Прикладах не залежить від їх назв і нумерації у вищенаведених розділах цієї заявки, окрім випадків, коли буде зазначено інакше. [0094] В наступних Прикладах, зрозуміло, що використовувані або пропоновані розчинники і реагенти не обмежуються і можуть бути прийнятно замінені розчинниками і реагентами відомими фахівцю в цій галузі. Продукти реакції можуть бути виділені за допомогою способів відомих в цій галузі, таких як екстрагування придатним розчинником, осадження з придатного розчинника, хроматографія використовуючи придатну систему розчинників, включаючи колонкову хроматографію на силікагелі, ВЕРХ, препаративну ТШХ і т.і.. Приклади способів синтезу сполук представленого винаходу можна знайти в публікації патентної заявки Сполучених Штатів US 2007/0032519, опис якої включений сюди як посилання у всій її повноті. 1Н-Піроло[2,3-b]піридинове ядро сполук описаних в прикладах також може згадуватись як 7ізаіндол в прикладах. Приклад 1: Синтез [5-(5-Бром-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(4хлорбензил)аміну (Р-0038) [0095] [5-(5-Бром-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(4-хлорбензил)амін Р-0038 синтезували в 5 стадій з комерційно доступного 2-аміно-5-бромпіридину 15 як показано на Схемі 19. Схемa 19 35 40 45 Стадія 1 - Синтез (5-Бром-піридин-2-іл)-(4-хлорбензил)аміну (41) [0096] До 2-Аміно-5-бромпіридину (15, 6,10 г, 0,0352 моль) в толуолі (90,0 мл) додавали 4хлорбензальдегід (40, 5,00 г, 0,0356 моль), трифтороцтову кислоту (8,0 мл, 0,10 моль) і триетилсилан (16,5 мл, 0,103 моль). Реакцію нагрівали іззворотнім холодильником 48 годин. Реакцію концентрували, виливали у водний карбонат калію і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений залишок кристалізували з етилацетату одержуючи сполуку (41, 6,8 г, 65,4%). Стадія 2 - Синтез 6-(4-Хлорбензиламіно)піридин-3-карбальдегіду (42) [0097] До (5-Бром-піридин-2-іл)-(4-хлорбензил)аміну (41, 10,00 г, 0,03360 моль) в тетрагідрофурані (400,0 мл) в атмосфері азоту при -78 °С додавали н-бутиллітій (17,5 мл, 2,00 27 UA 97816 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Μ в циклогексані). Через 90 хвилин, до реакції додавали трет-бутиллітій (42,00 мл, 1,70 Μ в гексані). Через 80 хвилин, до реакції додавали Ν,Ν-диметилформамід (6,9 мл, 0,089 моль). Реакційну суміш перемішували при -78 °С протягом 2 годин, потім залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували одержуючи неочищену сполуку, яку кристалізували з mpem-бутоксилметилового етеру одержуючи сполуку (42, 7,66 г, 92,2%). Стадія 3 - Синтез (4-Хлорбензил)-(5-формілпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти третбутилового естеру (43) [0098] До 6-(4-Хлорбензиламіно)піридин-3-карбальдегіду (42, 2,00 г, 8,11 ммоль) в дихлорметані (20,0 мл) додавали триетиламін (1,70 мл, 12,2 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (2,00 г, 9,16 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (52,3 мг, 0,43 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакцію концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент 20% етилацетату в гексані одержуючи сполуку (43, 2,50 г, 89,3%). Стадія 4 - Синтез {5-[(5-Бром-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-гідрокси-метил]піридин-2-іл}-(4хлорбензил)-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (45) [0099] До 5-бром-7-азаіндолу (44, 198,0 мг, 1,01 ммоль) в метанолі (30,0 мл, 0,741 моль) додавали (4-Хлорбензил)-(5-формілпіридин-2-іл)-карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (43, 355,0 мг, 1,02 ммоль) і гідроксид калію (80,0 мг, 1,42 ммоль). Реакцію перемішували при кімнатній температурі 48 годин. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент 8% метанолу в дихлорметані одержуючи сполуку (45, 200,0 мг, 36,8%). Стадія 5 Синтез [5-(5-Бром-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(4хлорбензил)аміну (Р-0038) [0100] До {5-[(5-Бром-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-іл)-гідрокси-метил]піридин-2-іл}-(4хлорбензил)-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру (45, 180,0 мг, 0,33 ммоль) в ацетонітрилі (30,0 мл) додавали трифтороцтову кислоту (2,0 мл, 0,026 моль) і триетилсилан (4,0 мл, 0,025 моль). Реакцію нагрівали із зворотнім холодильником 4 годин. Реакційну суміш виливали у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі використовуючи як елюент 10% метанолу в дихлорметані одержуючи сполуку (Р+ + 0038, 120 мг, 85,2%). МС (ЕСІ) [М+Н ] = 427,2, 429,2. [0101] Додаткові сполуки одержували згідно з протоколом Схеми 19, необов'язково замінюючи 4-хлорбензальдегід 40 прийнятним альдегідом на Стадії 1 і необов'язково замінюючи 5-бром-7-азаіндол 44 прийнятним азаіндолом на Стадії 4. Наступні сполуки одержували згідно з цією методикою: [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3ілметил)амін (Р-0181), [5-(1Н-Піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(6-трифторметилпіридин-3-ілметил)амін (Р-0182), 3-[6-(4-Хлорбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0257), 3-[6-(4-Трифторметилбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0269), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-фторбензил)амін (Р-0270), 3-[6-(2-Фторбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0271), (2-Фторбензил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0272), 3-{6-[(6-Трифторметилпіридин-3-ілметил)аміно]піридин-3-ілметил}-1Н-піроло[2,3-b]піридин5-карбонітрил (Р-0273), 3-[6-(2-Трифторметилбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р-0274), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р0275), [5-(5-Метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2-трифторметилбензил)амін (Р0276), 3-[6-(2,6-Дифторбензиламіно)піридин-3-ілметил]-1Н-піроло[2,3-b]піридин-5-карбонітрил (Р0277), [5-(5-Хлор-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]-(2,6-дифторбензил)амін (Р-0278), (2-Хлорбензил)-[5-(5-метил-1Н-піроло[2,3-b]піридин-3-ілметил)піридин-2-іл]амін (Р-0279), 28