Фармацевтична композиція, що містить аспірин та бісопролол

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної капсули, що містить таблетку аспірину та гранули бісопрололу фумарату, що оточують таблетку. Таблетку аспірину покривають бар'єрним шаром для вологи, щоб попередити хімічну взаємодію між аспірином та бісопрололу фумаратом. Бар'єрний шар, крім того, захищає ядро аспірину від проникнення вологи, в той же час, не перешкоджає вивільненню аспірину в біологічних рідинах. Аспірин вивільняється з капсули in vivo, забезпечуючи максимальну концентрацію, раніше за максимальну концентрацію бісопрололу. UA 109895 C2 (12) UA 109895 C2 UA 109895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить аспірин та бета-блокатор. Суть винаходу Відповідно до винаходу передбачається фармацевтична капсула, яка містить тільки два фармацевтично активних інгредієнта, при цьому капсула містить: - таблетку, яка містить аспірин як перший фармацевтично активний інгредієнт; та - гранули, що оточують таблетку, гранули, які містять бісопролол фумарат як другий фармацевтично активний інгредієнт; - причому капсула містить від 50 мг до 125 мг аспірину та від 1,25 мг до 15 мг бісопролол фумарату, - причому таблетка аспірину покрита бар'єрним шаром для попередження хімічної взаємодії між аспірином та бісопролол фумаратом, та для попередження взаємодії між аспірином та вологою в капсулі. Аспірин вивільняється з капсули in vivo (біологічні рідини), щоб забезпечити максимальну концентрацію раніше за максимальну концентрацію бісопрололу. Бісопролол фумарат може негайно вивільнятися з капсули, щоб забезпечити максимальну концентрацію бісопрололу протягом приблизно 4 годин. Аспірин також може негайно вивільнятися з капсули, щоб забезпечити максимальну концентрацію протягом приблизно 2 годин. Оптимальний ефект може бути досягнутий, коли як бісопролол, так і аспірин швидко вивільняються, щоб забезпечити максимальні концентрації протягом декількох годин. Бар'єр для вологи навколо таблетки аспірину може попередити розкладання, що відбувається. Абсорбцію вологи таблеткою з капсули можна попередити, та також можна попередити взаємодію між бісопролол фумаратом та аспірином. В одному випадку, коли капсула зберігається при 25 °C та 60% відносної вологості протягом 1 місяця, концентрація будь-якої однієї домішки становить не більше, ніж 0,3% мас./мас. В одному випадку, коли капсула зберігається при 25 °C та 60% відносної вологості протягом 3 місяців, або протягом 6 місяців, або протягом 12 місяців, або до 24 місяців, концентрація будьякої однієї домішки становить не більше, ніж 0,3% мас./мас. В одному випадку, коли капсула зберігається при 25 °C та 60% відносної вологості протягом 1 місяця, концентрація будь-якої однієї домішки становить не більше, ніж 0,2% мас./мас. В одному випадку, коли капсула зберігається при 25 °C та 60% відносної вологості протягом 3 місяців, або протягом 6 місяців, або протягом 12 місяців, або до 24 місяців, концентрація будьякої однієї домішки становить не більше, ніж 0,2% мас./мас. Таблетка аспірину може містити від 75 мг до 100 мг аспірину. Таблетка може містити приблизно 75 мг аспірину, або приблизно 100 мг аспірину, або приблизно 86 мг аспірину. Перевага надається досягненню позитивних ефектів аспірину, зокрема антитромбоцитарної активності. Капсула може містити будь-яку бажану кількість бісопрололу від 1,25 до 10 мг. В одному випадку капсула містить приблизно 5 мг бісопролол фумарату. В іншому випадку капсула містить приблизно 10 мг бісопролол фумарату. Інші приклади включають 1,25 мг або 3,75 мг бісопролол фумарату. Перевага надається досягненню позитивних ефектів бісопрололу, зокрема, β-блокуючої активності. Короткий опис креслень Даний винахід буде більш чітко зрозумілим з наступних його втілень, які надаються лише як приклад з посиланням на супровідні креслення, на яких: Фіг. 1 являє собою графік розчинення in-vitro з часом таблетки аспірину, яку використовують в капсулі за винаходом; Фіг. 2 являє собою графік абсорбції in vivo з часом аспірину з капсули за винаходом в порівнянні з Hjertemagnyl 75 мг таблетками, вкритими оболонкою (Nycomed, Данія); Фіг. 3 являє собою графік рівнів in vivo з часом саліцилової кислоти з капсули за винаходом в порівнянні з Hjertemagnyl 75 мг таблетками, вкритими оболонкою (Nycomed, Данія); Фіг. 4 являє собою графік рівнів in vivo з часом бісопрололу з капсули за винаходом в порівнянні з Emcor (Merck); Фіг. 5 являє собою типову хроматограму з аналізу аспірину в капсулах аспірин/бісопролол, які зберігалися протягом 3 місяців при 25 °C, без будь-якого покриття на таблетці аспірину; Фіг. 6 являє собою типову хроматограму з аналізу бісопрололу в капсулах аспірин/бісопролол, які зберігалися протягом 3 місяців при 25 °C, без будь-якого покриття на таблетці аспірину; 1 UA 109895 C2 5 10 Фіг. 7 являє собою типову хроматограму з аналізу аспірину в капсулах аспірин/бісопролол у відповідності до винаходу, які зберігалися протягом 24 місяців при 25 °C; та Фіг. 8 являє собою типову хроматограму з аналізу бісопрололу в капсулах аспірин/бісопролол у відповідності до винаходу, які зберігалися протягом 24 місяців при 25 °C. Детальний опис Капсула одиничної дози відповідно до винаходу була сформульована наступним чином: А. Таблетка аспірину Наступні кількості аспірину та наповнювачів, та носіїв змішували разом, та, утворену, таким чином, суміш пресували в таблетковому пресі, щоб сформувати таблетки, які були приблизно 5 мм в діаметрі та важили приблизно 100 мг (90-130 мг) Кількості на 1000 таблеток Аспірин Крохмаль Мікрокристалічна целюлоза Стеаринова кислота 15 20 25 30 35 40 45 50 75 г 9г 6,6 г 0,4 г Аспірин піддають обробці крохмалем та змішують з мікрокристалічною целюлозою, а потім зі стеаратом магнію. Далі формують таблетки, використовуючи машину для таблетування за традиційними методиками (Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 3 Edited by Herbert Lieberman, Leon Lachman, Joseph Schwartz). B. Матеріал покриття ТМ Застосованим матеріалом покриття був Opadry AMB від Colorcon. Таблетку аспірину А покривали до 5% приросту маси даним матеріалом покриття, використовуючи традиційні методики (Pharmaceutical Dosage Forms Tablets Vol 3 Edited by Herbert Lieberman, Leon Lachman, Joseph Schwartz). C. Бісопролол фумарат 5 мг бісопролол фумарату, доступного від Unichem, змішували з інертними наповнювачами, такими як мікрокристалічна целюлоза та стеарат магнію, використовували по 155 мг для кожної капсули. Розмір частинки бісопролол фумарату контролюють так, щоб до 90% < 425 мкм. D. Капсула Капсула є капсулою з традиційного матеріалу, такого як твердий желатиновий матеріал, розміром 0 або 1. Комбінований продукт Таблетку аспірину 75 мг з A, покриту матеріалом покриття В розміщують в капсулі D та оточують бісопролол фумаратом С. Для контролю in vitro та in vivo властивостей покритих таблеток, композиції за винаходом та традиційних таблеток бісопрололу, таблетки спочатку досліджували in vitro, та результати представлені на Фіг. 1. Крім того, проводили дослідження щодо абсорбції in vivo, та результати представлені на Фіг. 2 і 3. Далі отримували дані in vivo для комбінованого продукту прикладу 1. Ці дані продемонстрували, що затримка в часі була довготривалою в присутності аспірину. Абсорбція аспірину була набагато більш швидкою, що відображено максимальним рівнем аспірину в плазмі, який виникає приблизно через від ½ години до однієї години після введення. Уникається будь-яка можливість несприятливої взаємодії in vivo, що виникає при супутньому вивільненні обох лікарських засобів в шлунково-кишковому тракті. Таким чином, вивільнення/розчинення та абсорбція аспірину відбувається спочатку та в значній мірі до вивільнення та абсорбції бісопрололу, тим самим знижуючи in vivo вірогідність побічних ефектів або шкоди здоров’ю пацієнта. Крім того, в медичній практиці, композиція за винаходом має значну перевагу, що забезпечується разовою дозою фармацевтичного продукту, яка поєднує антитромбоцитарну дію та антигіпертензивну дію. У більшості випадків необхідно приймати тільки по одній капсулі на день. Під одиничним продуктом мається на увазі тільки такий продукт, що є особливо корисним з точки зору відповідності. Склад капсули бісопролол ацетилсаліцилової кислоти Зразки капсул бісопролол аспірину виготовляли шляхом інкапсуляції непокритих таблеток ацетилсаліцилової кислоти та суміші бісопролол фумарату з інертними наповнювачами. Стабільність цих капсул оцінювали шляхом визначення рівня домішок, присутніх в зразках, що зберігались. 2 UA 109895 C2 5 10 15 20 25 Будь-яке можливе розкладання продукту визначали за кількісною оцінкою (і) відомих домішок розкладання, саліцилової кислоти у випадку ацетилсаліцилової кислоти та (RS)-1-(4гідроксиметилфенокси)-3-ізопропіламінопропан-2-олу (домішка A) та 2-ізопропоксиетил 4[[(2RS)-2-гідрокси-3-(ізопропіламіно)пропіл}окси}бензоату (домішка K) у випадку бісопрололу та (II) будь-яких невідомих домішок. При визначенні домішок підготовку зразку здійснювали наступним чином: Підготовка зразку Точно зважують десять капсул та записують масу. Обережно відкривають капсули та кількісно переносять вміст у 50 мл конічну колбу. Перевіряють кожну оболонку капсули, щоб впевнитись, що весь вміст був перенесений в колбу. Використовуючи чистий пінцет, відокремлюють таблетки аспірину з колби. Обережно сколюють покриття таблетки та кількісно переносять до іншої 50 мл конічної колби. В кожну колбу зі зразками переносять піпеткою 25,0 мл розчинника. Колби закупорюють пробкою та піддають дії ультразвуку протягом 2 хвилин з періодичними завихреннями або доки вміст повністю розпадеться. Переконуються, що немає ніяких видимих грудок зразку в колбах. Порожні оболонки капсул переносять до колби зі зразками бісопрололу, та колбу знову закупорюють пробкою. Обидві колби енергійно струшують протягом 5 хвилин. Всі розчини зразків фільтрують через 0,45 мкм фільтр, відкидаючи перші 5-7 мл, далі здійснюють 1 до 50 розбавлення для підготовки аспірину та 1 до 5 розбавлення для підготовки бісопрололу. Зразок переносять у ВЕРХ флакон для ін'єкції. Аналіз ВЕРХ Зразки аналізували методом високоефективної рідинної хроматографії з використанням УФдетекції та наступних хроматографічних умов Колонка: Fortis 3 мм, 150 мм x 3,0 мм внутр. діаметр 30 Градієнт рухомої фази Об’єм ін’єкції Швидкість потоку Температура колонки Температура зразку Калій фосфатний буфер 85% 30% 70% 85% 0 хв. 15 хв. 18 хв. 21 хв. Ацетонітрил 15% 70% 30% 15% 10 мкл 0,5 мл/хв 30 °C 4 °C 50:50 ацетонітрил:метанол Детекція УФ Довжина хвилі 225 нм Кількість будь-якої домішки, присутньої в будь-якому з розчинів, що досліджували, розраховували шляхом порівняння площі під кривою будь-якого піку домішки до тої, що під кривою стандартного активного піку, використовуючи зовнішнє калібрування відповідно до рівнянням 1. Концентрації домішок представляють як % мас./мас. У випадку відомих домішок застосовують відносний коефіцієнт відповіді на таку домішку. У випадку невідомих домішок відповідь (площа піка) порівнюють з активним на рівні 0,1% у випадку бісопрололу та 0,15% у випадку аспірину. (Ref Interpretation of chromatograms USP 26 p 2134). Будь-який пік на хроматограмі при концентрації < 0,05% по відношенню до активного не враховується у відповідності з настановою ICH. Рівняння 1 Промивання голки 35 40 A = відповідь піку зразка, що аналізують, в розчині об’єкта, що досліджують 3 UA 109895 C2 5 A' = відповідь піку зразка, що аналізують, в калібрувальному розчині s = концентрація зразка, що аналізують, в калібрувальному розчині (мг/мл) w = концентрація об’єкта, що досліджують, в розчині об’єкта, що досліджують (мг/мл) P = чистота стандарту зразка, що аналізують (% мас./мас.) RRF = відносний фактор відповіді В ТАБЛИЦІ 1 нбн означає не більше, ніж. ТАБЛИЦЯ 1 - Результати Профіль домішок капсул бісопролол аспірину з покритими та непокритими таблетками 10 Зберігання: 25 °C 60% RH Бісопролол ацетилсаліцилова кислота 10/100 мг капсули (покрита таблетка) 0 3 6 12 18 24 місяців місяці місяців місяців місяців місяці Відносні домішки - ацетилсаліцилова кислота Саліцилова нбн 3,0% 0,08 0,15 0,14 0,14 0,13 0,26 кислота % Найбільша інша індивідуальна домішка нбн 0,2%