Фармацевтична комбінація, яка містить тестостерон та інгібітор фде5, для лікування жіночої сексуальної дисфункції

Реферат: Винахід стосується застосування комбінації тестостерону і інгібітору ФДЕ5, який вибирають з групи, що складається з силденафілу, варденафілу, Е-4021, Е-8010, Е-4010, AWD-12-217 (запринасту), AWD 12-210, UK-346,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, ІС485, ТА-1790, DA-8159, NCX-911 або KS-505a, в одержанні медикаменту для лікування жіночої сексуальної дисфункції. UA 112406 C2 (12) UA 112406 C2 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується жіночої сексуальної дисфункції. Більш конкретно, винахід має відношення до впливу комбінації тестостерону або його аналога і тадалафілу на сексуальне здоров'я у суб'єктів жіночої статі з жіночою сексуальною дисфункцією (як, наприклад, розлад статевого збудження у жінок (FSAD, РСЗЖ) або розлад статевого потягу у жінок (FSDD, РСПЖ). Надалі, винахід має відношення до впливу комбінації тестостерону або його аналога і сполуки, здатної принаймні частково інгібувати конструкцію гладкої мускулатури, наприклад сполуки, здатної принаймні частково інгібувати адренергічний тонус. Винахід, крім того, розкриває інші комбіновані терапії в лікуванні жіночої сексуальної дисфункції. Жіноча сексуальна дисфункція (ЖСД) належить до різних розладів або порушень сексуальної функції, включаючи відсутність інтересу до сексуальної активності, нездатність повторного досягнення або підтримання сексуального збудження, нездатність досягнення оргазму після достатнього збудження. Недавнє дослідження оцінило, що 43 % жінок в США страждають від сексуальної дисфункції [1]. Знижене статеве бажання (поширеність 22 %) і проблеми статевого збудження (поширеність - 14 %) належать до загальних категорій сексуальної дисфункції у жінок. Ці категорії прийнятні в забезпеченні робочих визначень та загальноприйнятого лексикону для дослідників і лікарів. Проте, некоректно вважати, що ці розлади є повністю незалежними один від одного. Як дослідження конкретного випадку, так і епідеміологічні дослідження демонструють, що ці розлади можуть перекриватися і можуть бути взаємозалежними. У деяких випадках можливо ідентифікувати первинний розлад, що приводить до останніх, але в багатьох випадках, це може бути неможливим. У декількох дослідженнях показано, що елективні інгібітори фосфодіестерази 5 (ФДЕ-5) покращують еректильну функцію у чоловіків з еректильною дисфункцією в середньому близько до нормальної функції [15]. У пенісі, оксид азоту (NO) вивільнюється з нервів і ендотелію, індукує утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). цГМФ - ключовий механізм в релаксації гладкої мускулатури, необхідний для індукування ерекції. Цей нуклеотид гідролізується фосфодіестеразами, з яких головну активність в кавернозному тілі відіграє ФДЕ5. Тому, протягом сексуального стимулювання дія NO/цГМФ на еректильну функцію поліпшиться інгібіторами ФДЕ-5. Геніталії обох статей мають спільні ембріологічні походження. Недавно показано, що клітор складається із еректильного комплексу тканин, який вбудований в передню стінку вагіни (O'connel і інші 1998). Кліторальна ерекція і передня стінка вагіни надзвичайно залучені у статеве збудження і відповідну реакцію. Недавно показано, що силденафіл - інгібітор ФДЕ-5 - покращує сексуальні характеристики у жінок, що ведуть нормальне статеве життя. До того ж, недавно знайдено, що релаксація гладкої мускулатури і набрякання клітора у щурів викликається тими ж інтра- і екстрацелюлярними механізмами, що і ерекція статевого члена (Gragasin, і інші., 2004). Хоча, як у чоловіків, так і у жінок подібні специфічні судинні механізми залучаються до відповідної генітальної реакції, збільшення вагінальної амплітуди пульсу (VPA, ВАП) не може розглядатися як еквівалент ерекції. Необхідна, але недостатня умова для ерекції - розширення артерій і в результаті збільшений приплив крові. У пенісі є кавернозне тіло (два) і печеристе тіло (одне), що містить маленькі ірегулярні компартменти (васкулярні простори). Гладкі м'язи в кавернозих синусоїдальних стінках зазвичай тонічно скорочуються під контролем активного симпатичного (адренергічного) тонусу. Релаксація гладкої мускулатури кавернозного тіла приводить до заповнення компартментів кров'ю та їх розширення, що супроводжує ерекцію. Хоча точні механізми невідомі, симпатична інервація і управління парасимпатичною NANC (не холінергічна, не адренергічна) інервацією (оксид азоту) є обома головними посередниками в релаксації гладкої мускулатури кавернозного тіла. У пенісі симпатична інервація кровоносних судин розкидана, тоді як трабекулярна гладка мускулатура інтенсивно інервована цією системою. На відміну від цього, кровоносні судини пенісу інтенсивно інервовані парасимпатичною системою, в той час як іннервація трабекулярної гладкої мускулатури цією системою розкидана. Тому, є відносно незалежні ефекти цих двох складових периферичної нервової системи на процеси, залучені у ерекцію. Ініціювання дилатації артерій пеніса і подальшого збільшення потоку крові в кавернозну тканину регулює парасимпатична нервова система (ініціювання збільшення холінергічної активності залежить від сигналів мозку). Проте, без релаксації гладких м'язів не буде ерекції. Редукування симпатичного тонусу і послідуюча релаксація гладких м'язів є відносно незалежною передумовою для ініціювання ерекції. Тому, ерекція статевого члена відбувається у відповідь на збільшену активність сакральної парасимпатичної інервації і зменшену активність симпатичних шляхів. У пенісі, оксид азоту (NО) вивільнюється із нервів NANC і ендотелію, індукує продукування циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ). цГМФ - ключовий механізм в релаксації гладкої мускулатури, необхідний для індукування ерекції. На продукування і вивільнення NО може вплинути 1 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зменшення активності симпатичної гілки, наприклад, внаслідок зменшення гетеротропного інгібування парасимпатичної гілки, яка є посередником того ж самого постгангліонарного симпатичного ганглію. Для лікування жіночого сексуального розладу були запропоновані і застосовані чисельні різні лікування з більшими або меншими ступенями успіху. Ці лікування або не були повністю успішними, або побічні ефекти не були прийнятними. Представлений винахід забезпечує множинні нові комбінації терапевтичних речовин, переважно надані в специфічній зручній схемі дозування, причому комбінація є ефективною і не має серйозних побічних ефектів. Тому винахід забезпечує застосування комбінації тестостерону або його аналога і тадалафілу в одержанні медикаментів для лікування жіночої сексуальної дисфункції, де згадуваний тестостерон або його аналог і тадалафіл вивільняються по суті в той же самий час і де згадуваний тестостерон або його аналог забезпечує пік тестостерону або його аналога в циркулюючій крові суб'єкта, якому це призначено. Згідно з цією частиною винаходу, хоча це і не вважається пов'язаним з теорією, необхідним є вплив на центральну нервову систему і периферичну нервову систему, за допомогою чого сигнал до центральної системи забезпечується тестостероном або його аналогом (наявність того ж виду активності), а периферичний сигнал забезпечується тадалафілом. Згідно з винаходом, рівень вільного тестостерону має бути піковим рівнем вільного тестостерону у плазмі принаймні приблизно 0,010 нмоль/л, який зазвичай проявляється між 1 і 20 хвилинами після введення тестостерону. В інтервалі від приблизно від трьох з половиною до п'яти з половиною годин після цього плазмового піку тестостерону, спостерігається пік дії тестостерону, тобто існує затримка в часі стосовно дії тестостерону на статеве збудження у жінок, що ведуть нормальне статеве життя. Донедавна вважалося, що тадалафіл потрібно призначати через пару годин після тестостерону, який принаймні частково ефективний в лікуванні (ЖСД). Проте, зараз виявлено, що тестостерон або його аналог і тадалафіл можуть вивільнюватися по суті одночасно (що приводить до перекривання ефекту тадалафілу і ефекту тестостерону), і що це надає результати в лікуванні ЖСД. Під терміном "по суті той же час" потрібно розуміти, що переважно тестостерон або його аналог і тадалафіл вивільняються в організмі суб'єкта, якого лікують, в межах 30 хвилин один від одного, переважно 25-30 хвилин, переважніше 20-25 хвилин, найбільш переважно 15-20 або 10-15 хвилин, і найпереважніше дві сполуки вивільняються в організмі суб'єкта в межах 5-10 хвилин один від одного. Залежно від композиції тестостерону або його аналога і залежно від композиції тадалафілу є різні можливості. Наприклад, тестостерон (або його аналог) і тадалафіл - обидва введені в композицію, щоб забезпечити вивільнення активних сполук, зв'язане у часі (наприклад 2 години) після введення (тобто уповільнене вивільнення) таким чином, що вони вивільняються по суті одночасно, наприклад в межах 30 хвилин один від одного. Якщо тестостерон (або його аналог) і тадалафіл введені в композицію таким чином, композиції повинні прийматися принаймні 3-4,5 години плюс час вивільнення (у цьому прикладі 2 години) перед сексуальною активністю. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що залежно від кількості часу, використовуваного для сексуальної активності, варіації на точному моменті введення композицій можливі. Ці варіанти включаються в даний винахід. Проте, можливо вводити в композицію тестостерон (або його аналог) і тадалафіл таким чином, що вони по суті обидва вивільняються після введення. У такому випадку, композиції повинні прийматися приблизно за 3-4 години перед сексуальною активністю. Окрім того, тестостерон (або його аналог) і тадалафіл можуть бути введені в композицію окремо (коли композиції можуть бути прийняті одночасно або послідовно) або сполуки можуть бути введені в одну і ту же композицію, коли сполуки приймаються одночасно. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що можуть бути здійснені різноманітні варіації композицій, усі з яких є в межах контексту даного винаходу. У переважному варіанті реалізації тестостерон або його аналог і тадалафіл призначаються і приймаються одночасно, таким чином зменшуючи ризик упущення прийняття однієї з композицій (взагалі або вчасно) і тому збільшуючи ефективність лікування. Проте, зрозуміло, що у випадку, коли суб'єктом є жінка, то прийняття медикаментів відбувається дуже точно і вчасно, тестостерон (або його аналог) і тадалафіл можуть також прийматися в різний час. У вищеописаних варіантах реалізації необхідно приймати до уваги, що вивільнення активних інгредієнтів (тобто тадалафілу і тестостерону) є по суті одночасним. Тепер, коли ми знаємо, що ефект тадалафілу присутній протягом 12-36 годин, можливе спочатку вивільнення тадалафілу і потім тестостерону. Переважно, тестостерон вивільняється принаймні за 3-4 години перед тим, як ефект тадалафілу почне зменшуватися, що є приблизно через 12-24 годин. Ще в іншому варіанті реалізації винахід забезпечує застосування комбінації 2 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тестостерону або його аналога і тадалафілу в одержанні медикаментів для лікування ЖСД, де тадалафіл вивільняється або призначається суб'єкту перед тестостероном або його аналогом і, де згадуваний тестостерон або його аналог забезпечений так, що спостерігається пік тестостерону або його аналога в циркулюючій крові суб'єкта, якому це призначено. Переважно тадалафіл вивільняється протягом 2-14 годин, переважніше 4-12 годин і, найпереважніше, 6-10 годин до тестостерону або його аналога. Такий підхід дуже корисний для сексуальної активності вранці. Ввечері до бажаної сексуальної активності тадалафіл призначається/приймається в такій композиції, що вивільняється відразу після введення або, наприклад, в межах 1 години. Тестостерон забезпечений так, що вивільнюється через 6-10 годин. Вивільнення забезпечене так, що після 3-4 годин жінка прокидається і готова до сексуальної активності. Тестостерон переважно надається у композиції, що і є швидкодіючою, тобто збільшує у 10100 разів нормальні сироваткові рівні тестостерону в циркулюючій крові суб'єкта, якому це призначено. Термін, "швидкодіючий" означає, що є швидке збільшення рівня тестостерону сироватки і приблизно через 1-20 хвилин після введення отримується піковий рівень тестостерону сироватки. Піковий рівень у сироватці різко зменшується, і після приблизно 120 хвилин сироватковий рівень тестостерону повертається до попереднього рівня перед введенням тестостерону. Тому винахід охоплює застосування, де тестостерон або його аналог представлений у формі сублінгвальної композиції, переважно сублінгвальна композиція включає циклодекстрини як носій. Інший приклад прийнятного шляху введення - букомукозальний або інтраназальний, який може також виконуватися із застосуванням циклодекстрину або інших звичайних ексціпієнтів, розріджувачів і т.п. Типовий приклад композиції надається з бета-гідроксипропілциклодекстрином, але інші бета-циклодекстрини і інші звичайні ексціпієнти, розріджувачі і т.п. є такими, що відомі в даній галузі для одержання композиції, що включає тестостерон або його аналог, що вивільняє по суті весь тестостерон в межах одного короткого імпульсу. Згадуваний імпульс зазвичай буде в межах короткого інтервалу (наприклад, в межах 60-120 секунд, переважніше в межах 60 секунд) після введення, приводячи до пікових рівнів тестостерону у крові приблизно через 1-20 хвилин. У переважному варіанті реалізації фармацевтична композиція призначена для сублінгвального введення і, навіть більш переважно, згадувана композиція включає циклодекстрин, наприклад, бетагідроксипропілциклодекстрин. Типовий приклад одержаного зразка (для 0,5 мг тестостерону) складається з 0,5 мг тестостерону, 5 мг бета-гідроксипропілциклодекстринів (носій), 5 мг етанолу і 5 мл води, але кожна з кількостей цих субстанцій може бути вищою або нижчою. Тестостерон у циркулюючій крові зазвичай зв'язаний із SHBG (стероїдний гормон, зв'язаний з глобуліном) і альбуміном. Важливо, що піковий рівень тестостерону плазми, як визначається в даному винаході, присутній, і обчислюється як вільний тестостерон, так і фракція, що не зв'язана альбуміном і SHBG. Тому надана доза тестостерону має бути досить високою, щоб наситити альбумін і SHBG (тобто, концентрація тестостерону має бути досить високою, щоб подолати повне зв'язування тестостерону із SHBG або з альбуміном), або повинен бути розроблений інший спосіб уникнення зв'язування з альбуміном або з SHBG, як наприклад, застосування конкурента тестостерону, що зв'язує сайт SHBG. Для даного винаходу шляхами введення є шляхи, які є найменш інвазивними (наприклад, оральний, букомукозальний або інтраназальний). На мотивацію сексуальної поведінки не повинні негативно впливати інвазивні шляхи введення. Винахід також стосується набору компонентів, який включає принаймні одну фармацевтичну композицію, що містить тестостерон або його аналог, і принаймні одну фармацевтичну композицію, що включає тадалафіл, де згадуваний набір додатково включає інструкції щодо призначення згадуваних композицій, переважно комплект включає інструкції щодо призначення згадуваних композицій по суті одночасно або згадуваний комплект включає інструкції щодо першого введення тадалафілу і потім тестостерону. У переважному варіанті реалізації згадувана композиція, що включає тестостерон, призначена для того, щоб вивільнити весь тестостерон негайно (наприклад, в межах 60 секунд) на цільовому сайті. Згадуваний комплект переважно містить інструкції щодо застосування фармацевтичної композиції, що включає тестостерон і тадалафіл за 3,5-4,5 годин до сексуальної активності. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що набір компонентів містить ефективну кількість кожного активного інгредієнта. Набір компонентів може включати сублінгвальну композицію тестостерону або його аналога і таблетку або іншу композицію, що включає тадалафіл. Кількість тестостерону у фармацевтичній композиції, що включає тестостерон, складає принаймні 0,3 мг тестостерону і принаймні 2,5 мг тестостерону. Вищі або нижчі дози можуть бути необхідні залежно від альбуміну і рівнів SHBG і ваги суб'єкта, якого лікують. Фармацевтична композиція, що включає тадалафіл, містить принаймні 5 мг тадалафілу 3 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і принаймні 20 мг тадалафілу. Знову ж, ця доза може варіюватися залежно від ваги пацієнта. З огляду причин, наведених вище, комплект згідно винаходу може додатково включати сполуку, здатну конкурувати з тестостероном (або його аналогом) щодо SHBG зв'язування. Тестостерон, також відомий під хімічною назвою 17-3-гідроксіантрост-4-ен-3-он, може бути отриманий різними шляхами: він може бути виділений і очищений з природної сировини або отриманий синтетичним шляхом будь-яким способом. Термін "або його аналог" включає будьякий корисний метаболіт або прекурсор тестостерону, наприклад метаболіт дигідротестостерон. Якщо використовується аналог тестостерону, описані тут часові межі можуть піддаватися деяким змінам, але вони можуть бути легко встановлені фахівцем в даній галузі без особливих труднощів. Тадалафіл хімічно визначений як піразин[1',2':1,6]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон, 6-(1,3бензодіоксол-5-іл)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-(6R, 12аR)-. На додаток до активного інгредієнта - тадалафілу, кожна таблетка містить наступні інгредієнти: натрійкроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, оксид заліза, моногідрат лактози, стеарат магнію, мікрокристалічна целюлоза, лаурилсульфат натрію, тальк, діоксид титану і триацетин. Як визначено вище, таблетки можуть бути прийняті як такі або утворені у композиції, наприклад повільного вивільнення. Для поліпшення ефектів набору компонентів винаходу, згадуваний набір може додатково включати засоби для когнітивних втручань і стимулювання. Така інформація може бути присутня на будь-якому носієві (папір, компакт-диск, цифровий відеодиск) інформації, пасивному або діалоговому, або є зв'язаною з веб-вузлом, принаймні частково розробленим з метою згадуваного когнітивного стимулювання. Інколи переважно представити згадувану когнітивну стимулювальну інформацію, наприклад, підсвідомо. Для додаткового поліпшення ефектів набору даного винаходу до згадуваного набору може бути додана субстанція, яка стимулює мезолімбічні допамінергічні шляхи усуб'єкта. Цей шлях залучений у відносно різні системи, які сприяють збільшенню лібідо, залученого в сексуальну поведінку. Приклади таких сполук - апоморфін, D2 агоніст допаміну; арипіпразол, частковий D2 агоніст допаміну; перголід, неселективний агоніст допаміну (DA); Праміпексол, новий агоніст допамінових рецепторів з перевагою щодо D3, порівняно з рецепторами D2 і D4; Бромокриптин, неселективний агоніст допаміну (DA); Ропініролу гідрохлорид, неерголіновий агоніст допаміну з відносно високою in vitro специфічністю і повною внутрішньою активністю на D2 і D3 субтипи допамінових рецепторів; вони зв'язуються з високою афінністю з D3, ніж з D2 або D4 субтипами рецепторів; Роксиндол - потужний "селективний" D3 агоніст авторецепторів допаміну; Каберголін - D2 агоніст допаміну; Лізурид, неселективний агоніст допаміну (DA) і антагоніст авторецепторів; (+)-AJ 76, D3 переважний антагоніст авторецепторів допаміну (DA); (+)-UH232, стимулятор допамінергічної передачі, який може переважно протидіяти авторецепторам допаміну терміналів нервів, також як і блокатори повторного захвату; Бупропіон, інгібітор нейронного захвату норепінефрину, серотоніну і допаміну; Амінептин, (відносно) селективний інгібітор повторного захвату допаміну; GBR 12909 (ваноксерин), інгібітор повторного захвату допаміну; і Амантадин; антагоніст рецепторів NMDA і інгібітор повторного захвату допаміну. Для додаткового поліпшення ефектів набору даного винаходу до нього додають (необов'язково) речовину, яка інгібує центральний і периферичний адренергічний тонус, тобто інгібує або послаблює центральні і периферичні екстраклітинні концентрації норепінефрину. Активування альфа2-адренорецепторів, розміщених в центральній нервовій системі приводить до інгібування симпатичного тонусу. Приклади таких сполук - клонідин, агоніст альфа2адренорецепторів; імідазолін, частковий агоніст альфа2-адренорецепторів; і дексмедетомідин, агоніст альфа2-адренорецепторів. Антагонізм альфа1-адренергічних рецепторів на периферії блокує ефекти адренергічного тонусу (норепінефрин). Приклади таких сполук - празозин, тімоксамін (моксизиліт), NMI-870, HMP12 або фентоламін. Знижене статеве бажання, проблеми статевого збудження і утруднення досягнення оргазму є кандидатами для психофармакологічного лікування. Ці категорії сексуальних проблем також пов'язані з трьома фазами (транзиторна і перехресна) сексуальної реакції людини (статеве бажання, статеве збудження і оргазм), які регулюються відносно незалежними функціями нейромедіатора. Традиційно, мотивована поведінка була розділена на апетитивний і консумований компоненти. Дії, націлені на отримання задоволення, належать до апетитивного компонента. Фундаментальний апетитивний мотиваційний процес є внутрішньою функцією мозку і особливо пов'язаний з прогнозованою оцінкою стимулів для задоволеності. Процесинг мотиваційної релевантної інформації (тобто прогнозовані стимули задоволеності) викликає збільшення в активності центрально-прилягаючої допамінергічної (DA) системи (тобто, DA нейрони 4 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вентральної cегментальної області (VTA), що інервують прилягаюче ядро (NAS)), компоненту мезолімбічної допамінової системи. Активність цієї системи збільшується протягом лабільної поведінки зближення, коли прогнозоване задоволення пов'язана з копуляцією [2]. Збільшення активності в цих допамінергічних шляхах полегшує сексуальну мотивацію, зокрема прогнозовану сексуальну поведінку [3]. Арипіпразол є, серед інших, прикладом медикаменту, який впливає на допамінергічні шляхи, і який може використовуватися в комбінації з тестостероном або його аналогом і інгібітором ФДЕ-5, щоб впливати на сексуальну мотивацію і поведінку. Арипіпразол - високо-афінний частковий агоніст D2 допамінових рецепторів і 5-НТ1а серотонінових рецепторів і антагоніст рецепторів 5-НТ2а. Арипіпразол описується як стабілізатор допамінової системи завдяки його частковій агоністичній дії на рецептор D2, особливо пресинаптичний рецептор D2, для яких він має вищу афінність. Стимулювання авторецепторів, розміщених на допамінових терміналах приводить до інгібування синтезу і вивільнення допаміну. Тому, при зниженому стані допамінергічної центрально-прилягаючої DA системи, арипіпразол протидіяв би пресинаптичним рецепторам D2, вільній NAS-проекції ядра DA в VTA щодо аутоінгібування. Медіальна префронтальна кора (mPFC) опосередковує інгібування поведінки. Допамін в медіальній префронтальній корі mPFC грає важливу роль в інгібуванні поведінки. Ілюстрація ролі інгібувальної активності mPFC-DA - інгібування центрально прилягаючої DA системи; високі екстрацелюлярні концентрації mPFC-DA інгібують центрально прилягаючу активність DA, і низькі екстрацелюлярні концентрації mPFC-DA активують центрально прилягаючу активність DA через розгальмовування. Імовірно, що допамінергічна роль в ЖСД не обмежується центрально прилягаючою DA, але поширюється на mPFC-DA, причому симптоми ЖСД збільшуються з високою активністю mPFC-DA, хоча через інгібування прилягаючої DA або через інгібування інших когнітивних або емоційних факторів, залучених в розлад сексуального збудження у жінок. Часткова агоністична дія арипіпразолу потім матиме позитивний ефект на полегшення ЖСД (симптомологія) через агонізм пресинаптичного рецептора D2 в mPFC, таким чином інгібуючи вивільнення DA в цій області. Регулювання сексуального задоволення буде індукуватися збудженням геніталій, в яких принаймні три ключові медіатори залучено: ацетилхолін, норепінефрин і оксид азоту. Ацетилхолін і оксид азоту сприяють ерекції у чоловіків, так і змащенню і набряканню у жінок. Норепінефрин інгібує ерекцію у чоловіків і змащення і набрякання у жінок. Оргазму, консумованій фазі сексуальної реакції людини сприяють спадні спінальні норадренергічні волокна і іннервація геніталій, а перешкоджають - спадні спінальні серотонінернічні волокна. Набір компонентів буде корисний для будь-якого індивідуума, що страждає від будь-якої форми ЖСД через психологічні або фізіологічні причини або їх комбінації. Це також корисно для суб'єктів, що мають ЖСД внаслідок медикаментозного лікування, як наприклад, SSRI, для суб'єктів, страждаючих від гіпогонадизму і т. п. Комбіноване лікування тестостерону з тадалафілом продукує зміни в мозкових і тілесних функціях, що дозволить вивчити позитивні асоціації між сексуальними стимулами, статевим збудженням і суб'єктивним можливим досвідом. Окрім того, лікування ЖСД комбінацією тестостерону і тадалафілу переважно посилюється шляхом лікування методом "індукційного наближення". Щоб створити більш перманентну психологічну зміну, необхідно, щоб центральні і тілесні процеси, що активізуються тестостероном і тадалафілом при сексуально релевантному стимулюванні, сприймалися і були пов'язані з позитивним гедоністичним тонусом або з активацією поведінкової системи. Сприйняття тілесних реакцій фокусуванням уваги на статевому збудженні робиться можливим завдяки тестостерону (причому статеве збудження синергічно поліпшене тадалафілом) і може бути акцентоване вербальними інструкціями. Позитивний гедоністичний тонус не може бути таким, що визнається задовільним в популяції пацієнтів ЖСД. Для досягнення позитивного тонусу, пацієнти можуть бути піддані позитивним стимулам протягом ефективної фази медикаментів (тобто, принаймні через 3 години після вживання тестостерону). Ці позитивно мотивовані стимули складаються з уявлень облич щасливих осіб пацієнтів сексуально переважної статі, включаючи можливо обличчя партнера. Уявлення обличчя представляються підсвідомо, таким чином, що ненав'язливо поведінкова система стає активізованою. Лікування ЖСД може складатися із створення ситуації, в якій пацієнт вчиться пов'язувати статеве збудження з позитивним гедоністичним тонусом або активацією поведінкової системи. Це вимагає мотив статевого збудження (сексуальними стимулами і тадалафілом), підтримка уваги до сексуальних стимулів і статевого збудження (можливо завдяки тестостерону) і активація поведінкової системи (підсвідомим уявленням щасливих облич). 5 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід крім того забезпечує спосіб лікування жінки, яка страждає від сексуальної дисфункції, шляхом забезпечення згадуваної жінки комбінацією тадалафілу і тестостерону або його аналога. Окрім застосування тестостерону (або його аналога) і інгібітору ФДЕ-5 взагалі і тадалафілу зокрема, комбінації тестостерону (або його аналога) з принаймні однією іншою сполукою, також прийнятні в лікуванні (ЖСД). Один з прикладів заміни інгібітору ФДЕ-5 є сполука, яка принаймні здатна частково інгібувати констрикцію гладкої мускулатури взагалі, і переважно сполука, здатна частково інгібувати (або послабляти) адренергічний тонус. Інгібування або послаблення адренергічного тонусу повинно розглядатися як таке, що приводить до: (і) зменшення кількості доступного норепінефрину на адренорецепторах (наприклад, інгібуванням синтезу норепінефрину або емісією через авторецепторний агонізм) та/або (іі) зменшення в ефекті доступного норепінефрину в постсинаптичному адренорецепторі (наприклад, блокуючи постсинаптичні адренергічні рецептори), та/або (ііі) зменшення в ефекті постсинаптичної адренорецепторної активації (наприклад, інтерференцією потоку норепінефрину). Ще у одному іншому варіанті реалізації винахід стосується застосування комбінації тестостерону або його аналога і сполуки, здатної принаймні частково інгібувати адренергічний тонус в одержанні медикаментів для лікування ЖСД, де згадуваний тестостерон або його аналог забезпечений таким чином, що спостерігається пік тестостерону або його аналога в циркулюючій крові суб'єкта, якому це призначено. У переважному варіанті реалізації згадуваною сполукою, здатною принаймні частково інгібувати адренергічний тонус, є антагоніст альфа1адренорецепторів, як наприклад, празозин, тімоксамін (моксизиліт), NMI-870, HMP12 або фентоламін, або агоніст альфа2-адренорецепторів, як наприклад клонідин (агоніст альфа2адренорецепторів), імідазолін (частковий агоніст альфа2-адренорецепторів) або дексмедетомідин (агоніст альфа2-адренорецепторів). Прикладами сполук, здатних частково інгібувати констрикцію гладкої мускулатури, є антагоніст Rho кінази, антагоніст нейропептиду Υ або антагоніст ангіотензину II. Прийнятні концентрації і композиції тестостерону (або його аналога) є такими, як наведено вище. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що вищезгадані сполуки (наприклад, згадувані антагоністи адренорецепторів) мають бути дозовані і вивільнені таким чином, щоб їх дія принаймні частково співпадала з дією тестостерону, тобто дія згадуваних сполук має проявлятися через 3,5-5,5 годин після вивільнення тестостерону (або його аналога). Фахівець в даній галузі може на основі фармакологічної кінетики згадуваних сполук легко визначити як відповідні композиції, так і відповідну концентрацію для згадуваних сполук. ФДЕ-5 є частиною парасимпатичного ланцюга і присутність ФДЕ-5 приводить до інгібування релаксації гладкої мускулатури і, тому, наступного скорочення тканини гладкої мускулатури. Інгібування ФДЕ-5 інгібіторами ФДЕ-5 є один з шляхів, за яким ЖСД може бути пролікована. Він також може полегшити парасимпатичну реакцію (полегшення релаксації гладкої мускулатури), використовуючи такі сполуки, як наприклад, органічний нітрат (наприклад нітрогліцерин, який є стимулятором гуанінілциклази), активатор калієвого каналу (наприклад, BMS-2231321), PGEI агоніст (наприклад, альпростадил або простациклін) або агоніст вазоактивного кишкового поліпептиду (ВКП) (наприклад, авіптадил), або призначаючи оксид азоту (наприклад, інгаляційно) або L-аргінін глутамат (прекурсор NО). Винахід крім того забезпечує застосування тестостерону (або його аналога) в комбінації з будь-якою з наведених вище сполук (наприклад, сполукою, здатною принаймні частково інгібувати або послаблювати адренергічний тонус) в комбінації з інгібітором ФДЕ-5, як наприклад, Варденафілом, Силденафілом або Тадалафілом, або будь-яким з інших відомих інгібіторів ФДЕ-5. Кількість інгібіторів ФДЕ-5 все ще розширюється і не обмежується прикладами наступних: Е-4021, Е-8010, Е-4010, AWD-12-217 (zaprinast), AWD 12-210, UK-343,664, UK369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, ТА-1790, DA-8159, NCX-911 або KS-505a. Інші приклади можуть бути знайдені в WO 96/26940. Як вже описано, тадалафіл може призначатися таким чином, що вивільняється одночасно з тестостероном. Це може також бути забезпеченим, як описано нижче для варденафілу або силденафілу. Варденафіл або силденафіл переважно забезпечені таким чином, що їх піковий ефект принаймні частково перекривається з ефектом тестостерону. Щоб отримати таке перекриття, спочатку приймають тестостерон (переважно як сублінгвальна композиція) і Варденафіл або Силденафіл переважно приймають приблизно через 1,5-2,5 годин після введення тестостерону, найбільш переважно так, що Сmах з'являється приблизно через 3-4 годин після піку вільного 6 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тестостерону у плазмі. Це, наприклад, реалізовується пролонгованим вивільненням силденафілу або варденафілу, або композицією уповільненого вивільнення. Типовий приклад орального введення варденафілу надається з варденафілом НСІ, який хімічно позначається як піперазин, 1-[[3-(1,4дигідро-5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4етоксифеніл]сульфоніл]-4-етил-, моногідрохлорид. На додаток до активного інгредієнта, варденафілу гідрохлориду, кожна таблетка містить мікрокристалічну целюлозу, кросповідон, колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію, гіпромелозу, поліетиленгліколь, діоксид титану, жовтий оксид заліза і червоний оксид заліза. Інший приклад - силденафілу цитрат, який хімічно позначається як 1-[[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Нпіразол[4,3-d]піримідин-5-іл)-4етоксифеніл]сульфоніл]-4-метилпіперазину цитрат. На додаток до активного інгредієнта, силденафілу цитрату, кожна таблетка містить наступні інгредієнти: натрійкроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, оксид заліза, моногідрат лактози, стеарат магнію, мікрокристалічна целюлоза, лаурил сульфат натрію, тальк, діоксид титану і триацетин і FD&C Blue#2 алюмінієвий лак. Кількість тестостерону у фармацевтичній композиції, що включає тестостерон, складає принаймні 0,3 мг тестостерону і принаймні 2,5 мг тестостерону. Вищі або нижчі необхідні дози можуть залежати від альбуміну і рівнів SHBG, і ваги суб'єкта, якого лікують. Фармацевтична композиція, що включає інгібітор ФДЕ-5, містить принаймні 25 мг силденафілу (або 5 мг варденафілу, або 5 мг тадалафілу) і принаймні 100 мг силденафілу (або 20 мг варденафілу, або 20 мг тадалафілу), або порівнювані дози інших інгібіторів ФДЕ-5. Знову ж, ці дози можуть варіюватися залежно від ваги пацієнта. З огляду на вищенаведені причини, комплект згідно з винаходом може додатково включати сполуку, здатну конкурувати з тестостероном або його аналогом за SHBG зв'язування. Вищезгадана комбінація сполук (наприклад, тестостерон (або його аналог) і сполука, здатна принаймні частково інгібувати адренергічний тонус і, довільно інгібітор ФДЕ-5), можуть бути звичайно упаковані разом, як набір компонентів, переважно супроводжуваних інструкціями, як і коли призначати окремі (або комбіновані) сполуки. Такий комплект може додатково включати засоби для когнітивних втручань, спрямованих на увагу щодо статевого збудження за прийнятних умов, достатніх для сексуального стимулювання, або засоби для когнітивних втручань, що індукують активацію поведінкової системи, або позитивний гедоністичний тонус підсвідомим уявленням щасливих облич осіб пацієнтів сексуально переважної статі. Або набір компонентів може додатково включати агоніст допамінового шляху. За відсутності інгібітору ФДЕ-5, ФДЕ-5 зв'язується з цГМФ і інгібує закриття каналів кальцію і відкриття калієвих каналів (тобто, інгібування гіперполяризації гладкої мускулатури), і тому це інгібує релаксацію гладкої мускулатури. Взаємодія між ФДЕ-5 і цГМФ завершується взаємодією ФДЕ-5' з N-терміналом GAF-A домену, який є потенційною мішенню для розробки медикаментів. Ще у іншому варіанті реалізації, винахід забезпечує застосування комбінації тестостерону або його аналога і сполуки, здатної принаймні частково інгібувати взаємодію між GAF-A доменом і цГМФ (наприклад GAF-A блокатор), для одержання медикаментів для лікування жіночої сексуальної дисфункції, де згадуваний тестостерон або його аналог забезпечений таким чином, що спостерігається пік тестостерону або його аналога в циркулюючій крові суб'єкта, якому це призначено. Присутність, наприклад, GAF-A блокатора повинна принаймні частково інгібувати зв'язування ФДЕ-5 з цГМФ, приводячи до релаксації клітин гладкої мускулатури. Прийнятні композиції для тестостерону (або його аналога) наведені вище. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що сполука, здатна принаймні частково інгібувати взаємодію GAF-A домену і цГМФ (наприклад, GAF-A блокатор), повинна дозуватися і вивільнюватися таким чином, щоб її дія принаймні частково збігалася з дією тестостерону, тобто ефект згадуваних сполук має бути присутнім через 3,5-5,5 годин після індукованого плазмового піку тестостерону (або його аналога). Фахівець в даній галузі може на основі фармакологічної кінетики згадуваної сполуки легко визначити відповідну композиції, також як і відповідну концентрацію згадуваних сполук. Винахід буде пояснений детальніше наступними не обмежувальними прикладами. Експериментальна частина. Експеримент 1: Ефективність введення тестостерону, зв'язаного з циклодекстрином, в комбінації з введенням тадалафілу на вагінальну пульсову амплітуду (VPA) у відповідь на фрагменти еротичного фільму у жінок з ЖСД. У подвійно-сліпому рандомізовано-позначеному плацебо-контрольованому перехресному дослідженні група з 16 жінок з сексуальною дисфункцією (ЖСД) отримували тільки тадалафіл (10 мг), сублінгвально тільки тестостерон, зв'язаний з циклодекстрином (0,5 мг), комбінацію тадалафілу і тестостерону, зв'язаного з циклодекстрином (відповідно 10 мг та 0,5 мг) або 7 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 плацебо протягом 4 окремих експериментальних днів. Вагінальна пульсова амплітуда буде виміряна у відповідь на нейтральні таеротичні фрагменти з еротичного фільму безпосередньо після введення медикаменту і через 4 години після введення медикаменту. Чотири експериментальні дні будуть відокремлені (принаймні) триденним періодом. При всіх введеннях медикаментів суб'єкти отримають одну капсулу, що складається з тадалафілу або плацебо, і одну рідку суспензію циклодекстрину з тестостероном або без нього (який позбавлений смаку). Обидва препарати будуть прийматися одночасно. Відставання у часі в дії сублінгвального тестостерону, зв'язаного з циклодекстрином (приблизно 4 години), частково перекриється високою (приблизно > 95 % Сmах тадалафілу) концентрацією тадалафілу у сироватці (Тmах тадалафілу - 2 години; Т1/2=17,5 годин). Протягом експериментальної сесії суб'єкти повинні вводити тампоноподібний вагінальний зонд (фотоплетисмограф) для того, щоб виміряти VPA. Потім суб'єкти будуть переглядати 10 хвилинний нейтральний фрагмент, з наступними переглядом 5 хвилинного еротичного фрагменту фільму. Після цих базових вимірів, суб'єкти отримують одну з чотирьох комбінацій лікування, як викладено вище. Після одержання медикаментів показують інший набір нейтральних (5 хвилин) і еротичних (5 хвилин) фрагментів фільму. Вагінальний зонд потім вилучать. Після 4 годин інше VPA вимірювання буде зроблено у відповідь на нейтральні (5 хвилин) і еротичні (5 хвилин) фрагменти фільму. Кров'яний тиск (в лежачому і стоячому положенні), серцевий ритм, частота дихання і температура тіла будуть контролюватися протягом всіх експериментальних днів. Експериментальному дослідженню передуватиме скринінговий візит. У цьому скринінговому візиті суб'єктів інтерв'юють і піддають огляду лікарем відділу гінекології Flevo Hospital Almere для діагностування ЖСД і визначення придатності для участі в дослідженні. Суб'єкти будуть піддані анкетуванню щодо визначення Індексу Жіночої Сексуальної Функції (ІЖСФ). Суб'єкти будуть піддані скринінгу, щоб виключити вагітність або годування груддю, вагінальні інфекції, основні оперативні втручання на піхві або вульві, невиявлені основні гінекологічні захворювання або нез'ясовні гінекологічні скарги. Будуть виміряні маса, ріст, кров'яний тиск (в лежачому і стоячому положенні). Стан серцево-судинної системи буде перевірений і за допомогою ЕКГ перевірять суттєві патології. Суб'єкти з анамнезом ендокринологічних, неврологічних або психіатричних захворювань та/або лікуванням. Виконуватимуться стандартний хімічний аналіз крові і гематологічний аналіз. Потрібно, щоб учасники не вживали алкоголь або психоактивні медикаменти увечері перед і в день експерименту. Протягом періоду менструації суб'єкти не тестуються. Експеримент 2: Ефективність введення тестостерону, зв'язаного з циклодекстрином, в комбінації з введенням празозину на вагінальну амплітуду пульсу (VРА) у відповідь на фрагменти еротичного фільму у жінок з ЖСД. У подвійно-сліпому рандомізовано-позначеному плацебо-контрольованому перехресному дослідженні група з 16 жінок з сексуальною дисфункцією (ЖСД) отримували тільки празозин (0,5 мг), сублінгвально тільки тестостерон, зв'язаний з циклодекстрином (0,5 мг), комбінацію тадалафілу і тестостерону, зв'язаного з циклодекстрином (відповідно 0,5 мг та 0,5 мг) або плацебо протягом 4 окремих експериментальних днів. Вагінальна пульсова амплітуда буде виміряна у відповідь на нейтральні фрагменти з еротичного фільму, безпосередньо після введення медикаменту і через 4 години після введення медикаменту. Чотири експериментальні дні будуть відокремлені (принаймні) триденним періодом. При всіх введеннях медикаментів суб'єкти отримають одну капсулу, що складається з празозину або плацебо, і одну рідку суспензію циклодекстрину з тестостероном або без нього (який позбавлений смаку). Відставання у часі в дії сублінгвального тестостерону, зв'язаного з циклодекстрином (приблизно 4 години), частково перекриється високою (приблизно > 95 % Сmах празозину) концентрацією празозину у сироватці (Тmах празозину 1-2 години; Т1/2=2-3 години). Тому, празозин призначається таким чином, що Сmах празозину з'являється приблизно через 3-4 години після піку вільного тестостерону у плазмі. Таким чином, празозин призначається приблизно через 2,5 годин після сублінгвального введення тестостерону, або празозин має бути модифікований таким чином, щоб він вивільнявся приблизно через 2,5 годин після введення або таким чином, щоб Сmах з'являлася приблизно через 3-4 години після піку вільного тестостерону у плазмі. У цьому експериментальному прикладі використовується композиція затримуваного вивільнення празозину (2,5 годин). Протягом експериментальної сесії суб'єкти повинні вводити тампоноподібний вагінальний зонд (фотоплетисмограф) для того щоб виміряти VPA. Потім суб'єкти будуть переглядати 10 хвилинний нейтральний фрагмент, з наступними переглядом 5 хвилинного еротичного фрагменту фільму. Після цих базових вимірів, суб'єкти отримують одну з чотирьох комбінацій 8 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 лікування, як викладено вище. Після одержання медикаментів показують інший набір нейтральних (5 хвилин) і еротичних (5 хвилин) фрагментів фільму. Вагінальний зонд потім вилучать. Після 4 годин інше VPA вимірювання буде зроблено у відповідь на нейтральні (5 хвилин) і еротичні (5 хвилин) фрагменти фільму. Кров'яний тиск (в лежачому і стоячому положенні), серцевий ритм, частота дихання і температура тіла будуть контролюватися протягом всіх експериментальних днів. Експериментальному дослідженню передуватиме скринінговий візит. У цьому скринінговому візиті суб'єктів інтерв'юють і піддають огляду резидентом відділу гінекології Flevo Hospital Almere щодо діагностики ЖСД і визначення щодо участі в дослідженні. Суб'єкти будуть піддані анкетуванню щодо визначення Індексу Жіночої Сексуальної Функції (ІЖСФ). Суб'єкти будуть піддані скринінгу, щоб виключити вагітність або годування груддю, вагінальні інфекції, основні оперативні втручання на піхві або вульві, невиявлені основні гінекологічні захворювання або нез'ясовні гінекологічні скарги. Будуть виміряні вага, ріст, кров'яний тиск (в лежачому і стоячому положенні). Стан серцево-судинної системи буде перевірений і за допомогою ЕКГ перевірять суттєві патології. Суб'єкти з анамнезом ендокринологічних, неврологічних або психіатричних захворювань та/або лікуванням. Виконуватимуться стандартний хімічний аналіз крові і гематологічний аналіз. Потрібно, щоб учасники не вживали алкоголь або психоактивні медикаменти ввечері перед і в день експерименту. Протягом періоду менструації суб'єкти не тестуються. Джерела інформації: 1. Laumann, Ε. О., Раіk. А. та Rosen, R. C.: Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. JAMA 10: 281, 537, 1999. 2. Ikemoto, S. & Panksepp J. The role of nucleus accumbens dopamine in motivated behaviour: a unifying interpretation with special reference to reward-seeking. Br Res Rev 31: 6-41, 1999. 3. Melis, M. R. & Argiolis, A. Dopamine and sexual behavior. Neurosc. Biobehavioural Reviews 19: 19-38, 1995. 15. Potempa, A. J., Bernard L, та Ulbrich E. Under Flexible dosing, "Real world" condition PDE5 inhibitor improved erectile function in a broad population of men. Europ Urol Suppl. 2:96, 2003. Klotz Т., Sashe R., Heidrich Α., et al. PDE5 inhibitor increases penile rigidity and tumescence in erectile dysfunction patients: a Rigiscan and pharmacokinetic study. World J Urol 19: 32-39. O'Connell H. E, Hutson J. M, Anderson C. R, та ін.: Anatomical relationship between urethra and clitoris. J Urol 159: 1892-1897, 1998. Gragasin F. S, Michelakis E. D, Hogan A, Moudgil R, Hashimoto K, Wu X, Bonnet S, Haromy A, Archer S. L. The neurovascular mechanism of clitoral erection: nitric oxide and cGMP-stimulated activation of BKCa channels. FASEB J. 2004 Sep;18(12):1382-91. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 50 55 60 1. Застосування комбінації тестостерону та інгібітору ФДЕ5, який вибирають з групи, що складається з силденафілу, варденафілу, Е-4021, Е-8010, Е-4010, AWD-12-217 (запринасту), AWD 12-210, UK-346,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR229934, EMR-6203, Sch-51866, ІС485, ТА-1790, DA-8159, NCX-911 або KS-505a, в одержанні медикаменту для лікування жіночої сексуальної дисфункції, де зазначений тестостерон забезпечується як сублінгвальний, трансбукально-мукозальний або інтраназальний препарат, таким чином, що дає короткотривалий максимум тестостерону в кровообігу суб'єкта, якому він призначений, та інгібітор ФДЕ5 вивільняється щонайменше через 1,5 години після вивільнення тестостерону, таким чином, що його дія настає через 3,5-5,5 години після вивільнення тестостерону, таким чином, що їх максимальні ефекти щонайменше частково перекриваються. 2. Застосування за п. 1, де згаданий тестостерон вивільнюється за приблизно 1,5-2,5 години перед вивільненням згаданого інгібітору ФДЕ5. 3. Застосування за п. 1 або 2, де максимальний рівень інгібітору ФДЕ5 в сироватці (С макс) спостерігається приблизно через 3-4 години після максимуму вільного тестостерону в плазмі. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де інгібітором ФДЕ5 є силденафіл. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де тестостерон вводять в кількості від 0,3 мг до 2,5 мг. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де згаданим інгібітором ФДЕ5 є силденафіл та його вводять у кількості від 25 мг до 100 мг. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де згаданим інгібітором ФДЕ5 є варденафіл та його вводять у кількості від 5 мг до 20 мг. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де комбінація додатково включає сполуку, здатну щонайменше частково інгібувати адренергічний тонус. 9 UA 112406 C2 5 10 15 20 25 30 35 9. Застосування за п. 8, де згаданою сполукою, здатною щонайменше частково інгібувати адренергічний тонус, є антагоніст альфа1-адренорецептора. 10. Застосування за п. 8 або 9, де згадану сполуку, здатну щонайменше частково інгібувати адренергічний тонус, вибирають з празозину, тімоксаміну (моксизиліту), NMI-870, HMP12 або фентоламіну. 11. Застосування за п. 8, де згаданою сполукою, здатною щонайменше частково інгібувати адренергічний тонус, є агоніст адренергічного ауторецептора. 12. Застосування за п. 8, де згаданою сполукою, здатною щонайменше частково інгібувати адренергічний тонус, є агоніст альфа2-адренорецептора, наприклад клонідин або дексмедетомідин. 13. Застосування за п. 12, де згадану сполуку, здатну щонайменше частково інгібувати адренергічний тонус, вибирають з клонідину або дексмедетомідину. 14. Композиція для лікування жіночої сексуальної дисфункції, яка містить тестостерон і інгібітор ФДЕ5, який вибирають з групи, що складається з силденафілу, варденафілу, Е-4021, Е-8010, Е4010, AWD-12-217 (запринасту), AWD 12-210, UK-346,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, ІС485, ТА-1790, DA-8159, NCX-911 або KS-505a, де зазначений тестостерон забезпечується як сублінгвальний, трансбукальномукозальний або інтраназальний препарат, таким чином, що дає короткотривалий максимум тестостерону в кровообігу суб'єкта, якому він призначений, та інгібітор ФДЕ5 вивільняється щонайменше через 1,5 години після вивільнення тестостерону, таким чином, що максимальні ефекти зазначеного тестостерону та зазначеного інгібітору ФДЕ5 щонайменше частково перекриваються. 15. Композиція за п. 14, де згадану композицію формулюють так, що вивільнення згаданого інгібітору ФДЕ5 здійснюється через 1,5-2,5 години після вивільнення тестостерону. 16. Композиція за будь-яким з пп. 14-15, де згадану композицію формулюють так, що максимальний рівень інгібітору ФДЕ5 в сироватці (Смакс) спостерігається приблизно через приблизно 3-4 години після максимуму вільного тестостерону в плазмі. 17. Композиція за будь-яким з пп. 14-16, де згадана композиція включає щонайменше від 0,3 мг до 2,5 мг тестостерону. 18. Композиція за будь-яким з пп. 14-17, де згаданий інгібітор ФДЕ5 вибирають з силденафілу. 19. Композиція за п. 18, де згаданим інгібітором ФДЕ5 є силденафіл, та згадана композиція містить його у кількості від 25 мг до 100 мг. 20. Композиція за п. 18, де згаданим інгібітором ФДЕ5 є варденафіл, та згадана композиція містить його у кількості від 5 мг до 20 мг. 21. Застосування за будь-яким одним з пунктів 1-13, де тестостерон та інгібітор ФДЕ5 забезпечуються у вигляді набору компонентів, що містить щонайменше одну фармацевтичну композицію, яка містить тестостерон, і щонайменше одну фармацевтичну композицію, яка містить інгібітор ФДЕ5. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10