Співкристали агомелатіну, спосіб їх виготовлення і фармацевтичні композиції, що їх містять

Реферат: Новий співкристал агомелатину, що складається з: UA 112407 C2 (12) UA 112407 C2 агомелатину, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду формули (І): NHCOMe MeO , (I) та органічної кислоти. Винахід стосуться також лікарських засобів, що містять співкристали агомелатину з органічними кислотами. UA 112407 C2 Даний винахід стосується нових співкристалів агомелатину, або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду формули (І): NHCOMe MeO 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , (I) способу їх виготовлення та фармацевтичних композицій, що їх містять. Агомелатин, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід, має цінні фармакологічні властивості. Фактично, він має подвійні характеристики, будучи, з одного боку, агоністом рецепторів мелатонінергічної системи та, з іншого боку, антагоністом 5-НТ2C рецептора. Ці властивості забезпечують йому активність у центральній нервовій системі та, більш конкретно, при лікуванні глибокої депресії, сезонного афективного розладу, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, безсоння та стомлення через порушення біоритмів, розлади апетиту та ожиріння. Агомелатин, його виготовлення та застосування для терапевтичних цілей описано в описі Європейської патентної заявки ЕР 0 447 285. Приймаючи до уваги фармацевтичну цінність цієї сполуки, було проведено значну дослідницьку роботу, що робить можливим виділення різних поліморфних форм, які мають різні переваги, в особливості у тому, що стосується чистоти, стабільності, відтворюваності та характеристик композиції тощо, дозволяючи зберігання протягом подовженого періоду часу без особливих умов щодо температури, світла, рівнів вологи або кисню. Додатково, як з будь-яким активним інгредієнтом, призначеним для введення людям, дуже важливо бути здатними контролювати його швидкість розчинення таким чином, щоб сприяти швидкій, чи навпаки повільній, дифузії. Заявником на даний час було розроблено нові співкристали агомелатину, що надає можливість модифікувати швидкість розчинення активного інгредієнта. Співкристали за даним винаходом мають швидкість розчинення, яка прискорюється чи уповільнюється порівняно із формою, доступною на ринку, що описана в описі до патенту ЕР 1 564 202 та яку продають під торговельною маркою Valdoxan®. Такі нові співкристали мають модифікований профіль розчинення, відповідно, це дає можливість розглядати нові композиції, що відповідають цільовому застосуванню. Співкристал являє собою кристалічний комплекс, що складається з щонайменше двох нейтральних молекул, зв'язаних разом у кристалічній ґратці нековалентими зв'язками. Основна відмінність між сольватами та співкристалами стосується фізичного стану чистих компонентів: якщо один із замісників є рідким за температури оточуючого середовища, то молекулярний комплекс являє собою сольват; якщо усі компоненти тверді за температури оточуючого середовища, то комплекс позначають терміном "співкристал". Основна відмінність між сольватом та співкристалом полягає у значно меншій стабільності співкристала порівняно із сольватом. Співкристал характеризується способом виготовлення та впорядкованою тривимірною структурою, яку він демонструє, наприклад, за допомогою рентгенограм. Неможливо знати a priori, чи будуть два дані замісники здатні утворювати співкристал, що має конкретну тривимірну структуру, чи будуть просто викликати накладання двох порошків. Ця конкретна тривимірна структура має безпосереднє відношення до швидкості розчинення об'єкта, утвореного таким чином. Даний винахід стосується, більш конкретно, нових співкристалів, утворених агомелатином, з одного боку, та органічною кислотою, з іншого боку. Органічні кислоти за даним винаходом містять органічні кислоти, що знаходяться у твердому стані за температури оточуючого середовища. Органічні кислоти за даним винаходом є лінійними чи розгалуженими кислотами, що містять від 2 до 10 атомів вуглецю. Вони мають одну чи більше СООН кислотних функцій та, більш переважно, одну, дві чи три кислотних функції. Вони також можуть мати, на додаток до їх кислотної функції, одну чи більше кетонних функцій, одну чи більше гідроксифункцій та/або один чи більше ненасичених зв'язків. Серед органічних кислот, які є складовими співкристалів за даним винаходом, можна зазначити, шляхом прикладу та без застосування будь-якого обмеження, пара-гідроксибензойну кислоту, лимонну кислоту, щавлеву кислоту, галієву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, глутарову кислоту, гліколеву кислоту, кетоглутарову кислоту тощо. Частка органічної 1 UA 112407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кислоти, яку застосовують відносно агомелатину, знаходиться у діапазоні від 0,25 до 4 молярних еквівалентів, переважно від 0,5 до 2 молярних еквівалентів. Більш конкретно, даний винахід стосується таких співкристалів: агомелатин/парагідроксибензойна кислота (2/1) та (1/2); агомелатин/лимонна кислота (1/1); агомелатин/щавлева кислота (2/1); агомелатин/галієва кислота (2/1); агомелатин/малеїнова кислота (1/1); агомелатин/малонова кислота (1/1); агомелатин/глутарова кислота (1/1); агомелатин/гліколева кислота (1/1); агомелатин/кетоглутарова кислота (1/1). Даний винахід стосується також способу виготовлення співкристалів агомелатину та органічних кислот, за яким: - дві складові змішують в органічному розчиннику у бажаних співвідношеннях (1 еквівалент агомелатину на 0,25-4 молярних еквівалентів органічної кислоти); - одержаний розчин перемішують та необов'язково нагрівають за температури, що не перевищує температуру кипіння вибраного розчинника; - суміш охолоджують при перемішуванні, і співкристал осаджується природно чи осаджується після розчинення у другому розчиннику; - одержаний осад фільтрують та висушують. У способі за даним винаходом розчинник, який застосовують, переважно є спиртом, таким, як, наприклад, метанол або трет-бутанол; або ефір, такий, наприклад, діізопропіловий ефір або метиловий трет-бутиловий ефір; або ароматичний вуглеводень, такий, як, наприклад, толуол. Якщо застосовують другий розчинник для сприяння осадженню співкристалу, переважно, вибирають бензонітрил. Альтернативний спосіб включає спільне розмелювання двох складових співкристалу. Спільне розмелювання переважно проводять у сталевій посудині. Варіант цього способу включає додавання органічного розчинника протягом розмелювання; у цьому випадку одержаний співкристал потім висушують. Серед використаних розчинників можна зазначити, більш конкретно, такі спирти, як, наприклад, етанол, та ефіри, такі, як, наприклад, наприклад, діізопропіловий ефір. Розмелювання переважно проводять з використанням кульок, що не окислюються. Розмелювання проводять за допомогою вібрацій, переважно, вібрацій, що мають частоту у діапазоні від 20 до 30 Гц. Вібрації застосовують протягом періоду, який може бути в діапазоні від 15 хвилин до 3 годин. Другий альтернативний спосіб включає змішування двох розчинів, кожен з яких включає кожну зі складових, та швидке заморожування суміші, одержаної за дуже низької температури, та подальше висушування за такої же низької температури одержаного таким чином співкристалу. Дві складові переважно змішують в органічному чи водно-органічному розчиннику. Заморожування та висушування проводять при переважно від -40 °C до -60 °C, та більш переважно при -40 °C. Другий переважний спосіб за даним винаходом включає змішування порошків агомелатину та кислоти, що розглядається, у змішувачі, та наступне екструдування за допомогою екструзії у двошнекових змішувачах без штемпелювання з одержанням твердого гранулюванного продукту безпосередньо на виході з екструдера. Переважно, профіль натискання є профілем з високим зсувом, необов'язково із застосуванням елементів змішування, що надає можливість покращити контакт поверхонь між двома складовими. Параметр L/D натискання може варіюватись від 10 до 40 та швидкість обертання від 10 до 200 об./хв. Застосована температура варіюється від 40 до 100 °C. У способі виготовлення співкристалів за даним винаходом може бути застосована сполука формули (І), одержана будь-яким способом, особливо способом, описаним в ЕР 1 564 202. Співкристали за даним винаходом проявляють властивості, які є високоцінними щодо стабільності та розчинення - двох істотних параметрах у фармацевтичній індустрії. Розчинення активних інгредієнтів є важливою характеристикою, що може визначати швидкість їх поглинання в організмі людини. Це важлива стадія у процесі вивільнення, що має основний вплив на активність лікарського засобу. Фактично, для проходу через біологічні мембрани або для поглинання активний інгредієнт має бути диспергований у молекулярному стані у водному середовищі (тобто, розчинений) на місці поглинання. Швидкість розчинення активного інгредієнта визначається його фізико-хімічними характеристиками, а також умовами середовища поглинання. Відповідно, важливо мати також форми розміщення, які мають модифіковану швидкість розчинення активного інгредієнта, що надає можливість одержати, більшою чи меншою мірою, швидке розчинення активного інгредієнта, який відповідає цільовому застосуванню: форми, що має покращену розчинність для застосування у 2 UA 112407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 композиціях негайного вивільнення, та форми, що має менш швидке розчинення у композиціях з уповільненим вивільненням. Співкристали за даним винаходом відповідають цим вимогам, оскільки можливо модифікувати швидкість розчинення агомелатину та збільшувати чи зменшувати його розчинність на множник аж до 2 відносно форми, що на даний час продається на ринку як фармацевтичний продукт Valdoxan®. Більш конкретно, співкристали за даним винаходом надають можливість модифікувати швидкість розчинення активного інгредієнту порівняно із швидкістю розчинення форми, що на даний час продається на ринку як фармацевтичний продукт Valdoxan®, на щонайменше 25 % за нейтральних (рН 6,8) або кислотних (0,01 N НСІ) умов. Відповідно, можливо застосовувати співкристали за даним винаходом при розробці фармацевтичних форм негайного вивільнення, у яких швидкість розчинення покращена відносно форми, що на даний час наявна на ринку, та також форм уповільненого вивільнення, у яких швидкість розчинення уповільнена. Фармацевтичні форми, що містять співкристали за даним винаходом, будуть застосовані, через їх активність відносно центральної нервової системи та капілярного кровообігу, при лікуванні стресу, розладів сну, тривожних розладів та особливо генералізованих тривожних розладів, обсесивно-компульсивних розладів, розладів настрою та особливо біполярних розладів, глибокої депресії, сезонного афективного розладу, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, безсоння та стомлення через порушення біоритмів, шизофренії, панічних атак, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, сенільної деменції, різних розладів, пов'язаних із нормальним чи патологічним старінням, втрати пам'яті, мігрені, хвороби Альцгеймера та також при розладах мозкового кровообігу. В іншій галузі активності, буде можливо використовувати співкристали за даним винаходом при сексуальній дисфункції, як інгібітори овуляції та імуномодулятори, та при лікуванні різних видів раку. Співкристали за даним винаходом будуть переважно застосовувати для лікування глибокої депресії, сезонного афективного розладу, розладів сну, тривожних розладів, розладів настрою, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, безсоння та стомлення через порушення біоритмів, розлади апетиту та ожиріння. Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт співкристал за даним винаходом разом із одним чи більше відповідними інертними нетоксичними ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій за даним винаходом можна зазначити, більш особливо, такі, що є придатними для перорального, парентерального (внутрішньовенного і підшкірного) чи назального введення, таблетки чи драже, гранули, під'язичні таблетки, капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, дермальні гелі, препарати для ін'єкцій, питні суспензії та жувальні гумки. Корисне дозування може варіюватись відповідно до природи та тяжкості розладу, шляху введення та маси пацієнта. Дозування варіюється від 0,1 мг до 1 г агомелатину на день за одне чи більше введень. Приклади, наведені у цій заявці нижче, ілюструють даний винахід, але жодним чином не обмежують його. Приклад 1: співкристал агомелатину/лимонної кислоти (1/1) Процедура А 3 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 2,6 г лимонної кислоти вводили у 100-мл колбу. 30 мл МеОН додавали та розчин перемішували протягом 20 годин за температури оточуючого середовища. Після випаровування до сухого залишку одержану білу смолу розчиняли у 30 мл бензонітрилу, який додавали частинами по 3 мл. Одержану суспензію перемішували до повного перетворення смоли на кристали. Після фільтрування та промивання 20 мл бензонітрилу одержану тверду речовину висушували in vacuo за температури оточуючого середовища. Вона характеризується температурою плавлення та наступною порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно до найбільш інтенсивної лінії): 55 2-Тета (°) експ. 5,2156 10,4436 11,6034 d (Å)експ. Інтенсивність (%) 16,94412 8,47079 7,62656 68,95 6,74 14,07 3 UA 112407 C2 12,2434 12,4588 13,7638 15,4174 15,5925 17,0703 17,7473 19,3834 19,7762 20,6894 20,9759 21,8985 22,8106 23,1664 24,0776 24,2435 24,7742 25,0152 25,2672 25,581 26,3081 26,5266 27,0632 27,2996 27,8968 28,7066 29,6523 31,4888 34,4996 35,0074 5 10 15 20 7,2293 7,10477 6,43394 5,74741 5,68326 5,19444 4,99777 4,57946 4,48938 4,29325 4,23524 4,05886 3,89859 3,83951 3,69623 3,6713 3,59385 3,55977 3,52484 3,48231 3,38769 3,36028 3,29486 3,26687 3,19827 3,10986 3,0128 2,84116 2,59979 2,56324 30,56 10,78 15,73 16,17 19,78 100 16,62 94,32 17,46 36,51 16,96 28,16 41,15 10,48 18,91 7,06 13,06 6,18 13,34 5,37 16,92 17,15 6,91 30,63 8,39 7,1 9,86 17,44 5,96 5,71 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 5,21°, 12,24°, 17,07°, 19,38°, 20,69°, 21,90°, 22,81°, 27,30°. Температура плавлення: 126-129 °C Процедура В 316,59 г агомелатину та 250 г моногідрату лимонної кислоти змішували у змішувачі типу Turbula протягом 10 хвилин. Суміш потім екструдують шляхом екструзії у двошнекових змішувачах без штемпелювання з одержанням твердого продукту безпосередньо на виході з екструдера. Застосовували профіль натискання з високим зсувом разом із елементами змішування для покращення контакту поверхонь між двома складовими. Застосований параметр L/D натискання становить 19. Швидкість обертання натискання становить 50 об./хв. для швидкості подачі, яку вимірюють при 300 г/х. Температура екструзії становить 55 °C. Одержаний співкристал характеризується порошковою рентгенограмою, яка є аналогічною одержаній за допомогою Процедури А. Приклад 2: співкристал агомелатину/галієвої кислоти (2/1) Розчин 300,6 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду у 15 мл трет-бутанолу повільно додавали до розчину 106 мг галієвої кислоти у 35 мл води у 250-мл колбі. Суміш перемішували протягом 10 хвилин та потім розчин заморожували до -40 °C та висушували за такої ж температури протягом 2 днів для одержання продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, яку вимірювали за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносної інтенсивності (вираженої у відсотках відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. d (Å)експ. 7,4888 9,9347 12,456 11,8051 8,90352 7,10638 Інтенсивність (%) 13,8 14,42 9,11 4 UA 112407 C2 12,7479 14,0965 14,4701 16,7302 16,829 17,6782 19,8178 21,2441 21,8521 22,3357 23,2889 23,9313 24,3882 25,1812 27,5931 29,6861 30,7722 5 10 6,9443 6,28286 6,12146 5,29926 5,26837 5,01714 4,48005 4,18238 4,06737 3,98038 3,81958 3,71848 3,64985 3,53668 3,23278 3,00945 2,90566 14,08 5,63 20,24 14,01 13,25 100 27,73 14,42 7,02 39,37 10,11 64,55 17,32 5,33 5,39 7,02 7,71 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°. Температура плавлення: 108-110 °C Приклад 3: співкристал агомелатину/малеїнової кислоти (1/1) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 482 мг малеїнової кислоти вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 60 хвилин з одержанням продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносної інтенсивності (вираженої як відсоток відносно до найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. d (Å)експ. 8,5443 11,3006 15,4031 15,5752 17,1135 17,2840 17,5446 17,9818 18,7041 21,7442 22,8692 23,9084 24,2950 25,4494 26,1055 26,2070 26,4841 27,2254 30,0238 30,2591 10,34036 7,82375 5,74794 5,68481 5,17711 5,12642 5,05086 4,92905 4,74029 4,08392 3,88551 3,71893 3,66062 3,49712 3,4107 3,39772 3,36279 3,27288 2,9739 2,95131 Інтенсивність (%) 13,27 41,61 37,77 5,97 17,72 21,02 5,98 13,71 17,45 11,17 10,99 19,53 100 19,43 5,75 17,23 5,79 9,35 6,06 8,82 15 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 11,30°, 15,40°, 17,28°, 24,29°. Температура плавлення: 73-75 °C Приклад 4: Співкристал агомелатину/малонової кислоти (1/1) 5 UA 112407 C2 5 Розчин 300 мг N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду у 15 мл трет-бутанолу повільно додавали до розчину 129 мг малонової кислоти у 35 мл води у 250-мл колбі. Суміш перемішували протягом 30 хвилин та потім розчин заморожували до -40 °C та висушували за такої ж температури протягом 2 днів для одержання продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. 7,8661 10,4713 11,9502 12,7824 14,7848 15,3432 16,0487 16,7983 16,9715 17,1267 21,0784 22,3247 24,0567 24,5022 25,0477 25,2424 25,7892 26,7244 27,3793 27,9097 29,4500 34,0469 d (Å)експ. Інтенсивність (%) 11,23971 8,44846 7,406 6,92563 5,99187 5,77504 5,52273 5,27793 5,22445 5,17745 4,21489 3,98233 3,69939 3,63313 3,55523 3,52825 3,45467 3,33585 3,25753 3,19682 3,03304 2,63332 16,84 46,94 45,62 9,99 21,65 19,95 100 11,99 13,9 9,19 9,77 23,32 6,29 56,82 23,07 40,38 10,44 7,17 20,44 26,63 10,41 5,16 10 15 20 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°. Температура плавлення: 67-68 °C Приклад 5: співкристал агомелатину/пара-гідроксибензойної кислоти (2/1) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 283,8 мг пара-гідроксибензойної кислоти вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Додавали 200 мкл ізопропілового ефіру. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 60 хвилин з одержанням продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. d (Å) експ. 10,6835 11,9471 12,0698 13,1596 14,6189 14,7754 14,907 15,1499 16,7697 17,08 8,28111 7,40793 7,33288 6,72799 6,05948 5,99567 5,94301 5,84827 5,28686 5,19149 Інтенсивність (%) 11,39 8,16 12,04 22,29 6,29 11,14 43,41 14,08 7,17 8,17 6 UA 112407 C2 17,2378 17,3731 17,5783 18,3905 18,7565 18,9282 19,0366 19,4137 19,6471 19,9637 20,1044 20,2539 20,9205 21,491 21,7733 22,2831 23,7997 23,9912 24,2112 24,6151 24,9976 26,5573 26,7447 27,5321 29,4497 5 10 5,14433 5,10456 5,04543 4,82442 4,73108 4,68855 4,6621 4,57238 4,5186 4,44765 4,41683 4,38456 4,24635 4,13489 4,08191 3,98966 3,73875 3,70935 3,67614 3,61672 3,56224 3,35646 3,33337 3,2398 3,03306 10,12 20,24 16,57 24,81 11,19 23,85 21,45 8,15 20,4 20,12 19,09 20,62 10,62 100 91,9 7,75 12,32 8,36 6,78 17,26 22,13 4,98 5,85 12,36 12,87 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°. Температура плавлення: 93-95 °C Приклад 6: співкристал агомелатину/пара-гідроксибензойної кислоти (1/2) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 1,14 г пара-гідроксибензойної кислоти разом із 250 мкл діізопропілового ефіру вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 120 хвилин з одержанням продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кутом Брегга 2 тета (вираженим у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. d (Å) експ. 6,9836 8,4549 9,4969 12,2797 12,9651 13,1503 13,7866 13,9951 15,7604 16,1791 16,6241 17,5572 18,1485 18,3819 19,3253 19,4415 19,7593 12,65784 10,45823 9,31293 7,208 6,82845 6,7327 6,42337 6,32814 5,62307 5,4785 5,33282 5,05145 4,8882 4,82664 4,5931 4,56592 4,49317 Інтенсивність (%) 17,63 6,16 34,61 38,63 14,3 7,88 7,33 27,1 52,5 32,32 51,26 39,19 54,91 17,31 17,44 17,76 51,9 7 UA 112407 C2 19,959 21,0028 21,2989 22,0032 22,6859 22,9715 23,5476 23,7609 24,4422 25,3271 25,5471 26,0938 26,8242 26,9813 27,9183 28,4188 28,7129 29,276 29,8536 30,7825 34,5702 5 10 4,44867 4,22989 4,17175 4,03979 3,91973 3,87164 3,77821 3,74477 3,64191 3,51664 3,48685 3,41502 3,32367 3,30467 3,19586 3,1407 3,1092 3,05067 2,99295 2,90472 2,59464 42,09 45,52 20,42 60,83 11,33 20,19 39,55 93,42 32,21 19,07 14,62 100 21,88 16,4 6,85 27,49 30,36 5,22 28,73 6,33 5,06 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°. Температура плавлення: 116-118 °C Приклад 7: співкристал агомелатину/щавлевої кислоти (2/1) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 185,5 мг щавлевої кислоти вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 15 хвилин з одержанням продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 15 2-Тета (°) експ. d (Å) експ. 8,7632 12,4791 13,8057 14,0254 14,2244 15,302 15,4283 17,6112 17,8165 19,6373 19,7701 21,533 21,7182 21,7902 21,9725 24,2928 24,9548 25,3868 26,4367 26,7285 10,09092 7,09329 6,41451 6,31452 6,22663 5,79047 5,74335 5,03608 4,97852 4,52082 4,49075 4,12692 4,08876 4,07878 4,04535 3,66397 3,56825 3,50851 3,3715 3,33536 Інтенсивність (%) 8,8 100 28,18 63,44 31,66 61,34 27,34 83,89 55,54 57,35 45,05 37,04 64,35 58,69 62,54 16,29 55,55 45,81 11,92 6,99 8 UA 112407 C2 27,3623 27,4684 27,8038 29,2866 29,768 30,8738 31,2434 31,853 5 10 3,25682 3,24718 3,20876 3,04959 3,00136 2,89633 2,86291 2,8095 24,66 36,5 12,84 26,14 26,04 5,28 8,55 5,8 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°. Температура плавлення: 112,5-114,5 °C Приклад 8: співкристал агомелатину/глутарової кислоти (1/1) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 555 мг глутарової кислоти вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 60 хвилин з одержанням продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кута Брегга 2 тета (вираженого у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 15 2-Тета (°) експ. 9,5919 10,3486 11,9618 13,0927 13,7395 14,7283 16,4376 16,9847 17,493 17,6723 18,6123 18,9534 19,9041 20,5662 21,6468 21,9751 22,0881 23,3395 23,7133 24,0288 24,6109 25,0027 25,863 27,6684 29,1279 20 d (Å) експ. 9,22091 8,5483 7,39882 6,76218 6,44526 6,0147 5,39291 5,2204 5,06987 5,01881 4,76741 4,68238 4,46083 4,31869 4,10548 4,04488 4,02444 3,81143 3,75217 3,70362 3,61733 3,56152 3,44497 3,22415 3,06584 Інтенсивність (%) 22,85 28,18 23,63 8,08 5,45 8,81 13,05 10,58 10,05 6,83 17,35 15,44 16,48 20,46 38,05 5,01 5,94 100 6,65 5,71 5,25 6,82 8,04 17,51 4,97 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°. Температура плавлення: 74-75 °C Приклад 9: Співкристал агомелатину/кетоглутарової кислоти (1/1) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 600 мг кетоглутарової кислоти разом із 500 мкл етанолу вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 15 хвилин з одержанням, після висушування протягом усієї ночі при 9 UA 112407 C2 5 40 °C, продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кутом Брегга 2 тета (вираженим у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-Тета (°) експ. 5,2391 6,1796 9,6513 10,4827 14,2638 15,3616 16,3452 16,5381 17,0478 18,3191 19,2396 20,5617 21,036 21,3726 23,57 23,9026 24,4145 26,4474 29,1314 37,1969 10 15 d (Å) експ. 16,86816 14,30283 9,16426 8,43926 6,20954 5,76815 5,41872 5,35593 5,20123 4,84305 4,61337 4,31961 4,22329 4,15752 3,77466 3,7229 3,64597 3,37016 3,06548 2,41723 Інтенсивність (%) 18,25 7,39 12,13 8,6 5 45,63 43,96 59,36 6,44 8,1 21,8 7,64 12,12 7,66 36,07 24,64 100 6,58 6,73 5,98 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°. Температура плавлення: 94-96 °C Приклад 10: Співкристал агомелатину/гліколевої кислоти (1/1) 1 г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду та 319 мг гліколевої кислоти вводили у посудину на 25 мл, що не окислюється. Додавали дві кульки з нержавіючої сталі діаметром 12 мм та посудину закривали. Вібрації з частотою 30 Гц застосовували протягом 15 хвилин з одержанням, після висушування протягом усієї ночі при 40 °C, продукту, вказаного у заголовку, який характеризується температурою плавлення та такою порошковою рентгенограмою, виміряною за допомогою Panalytical Xpert Pro MPD дифрактометра (мідний антикатод) та вираженою у термінах міжплощинної відстані d, кутом Брегга 2 тета (вираженим у°±0,2), та відносною інтенсивністю (вираженою як відсоток відносно найбільш інтенсивної лінії): 20 2-Тета (°) експ. d (Å) експ. 10,2906 13,9365 14,1139 14,2265 14,3625 17,9846 18,617 18,8288 19,19 19,5137 19,941 20,6101 20,9906 22,8209 23,6248 8,59638 6,35459 6,27513 6,22572 6,16708 4,93237 4,76622 4,71308 4,62519 4,54918 4,45266 4,30959 4,23232 3,89685 3,76604 Інтенсивність (%) 45,79 5,32 31,57 24,57 11,84 90,49 10,66 89,79 9,61 30,43 6,52 66,27 8,23 6,31 5,61 10 UA 112407 C2 23,9623 24,2171 24,3906 26,4458 28,1154 28,4808 28,6849 28,9288 29,518 32,2458 5 10 3,71375 3,67524 3,64949 3,37037 3,1739 3,134 3,11217 3,08648 3,02621 2,77386 Характеристичні кути Брегга 2 тета (виражені у°±0,2) у порошковій рентгенограмі: 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°. Температура плавлення: 75-77 °C Приклад 11: Вимірювання швидкості розчинення співкристалів Вимірювання швидкостей розчинення одержаних співкристалів проводили за допомогою аналітичного апарату μDISS (plON) в кислотному та нейтральному середовищі при 37 °C при швидкості перемішування 700 об./хв. Одержані результати об'єднували у наступних таблицях та виражали як зростання у відсотках швидкості розчинення співкристалу порівняно із швидкістю розчинення, одержаною для агомелатину форми II, що міститься у формі Valdoxan®, що продається на ринку. % (Швидкість розчинення ко  кристалів  (швидкість розчинення Valdoxan ) )  100 (швидкість розчинення Valdoxan ) Сполука Прикладу 1 Сполука Прикладу 2 Сполука Прикладу 5 Сполука Прикладу 6 Сполука Прикладу 7 15 25 0,01 N НСІ +25 % +37 % +97 % +19 % +1,5 % рН 6,8 буфер +70 % +29 % +89 % +46 % +33 % Одержані результати демонструють збільшення швидкості розчинення співкристалів у діапазоні від 33 до 97 % за щонайменше однією з двох, кислотних чи нейтральних, проаналізованих умов. Сполука Прикладу 3 Сполука Прикладу 4 Сполука Прикладу 8 Сполука Прикладу 9 Сполука Прикладу 10 20 26,41 17,2 100 27,5 29,75 5,71 6,41 5,75 29,2 14,35 0,01NHCI -26 % -55 % -42 % -47 % -30 % рН 6,8 буфер -4 % -21 % -29 % -32 % -30 % Одержані результати демонструють зменшення швидкості розчинення співкристалів у діапазоні від 26 до 55 % за щонайменше однією з двох, кислотних чи нейтральних, проаналізованих умов. Приклад 12: Фармацевтична композиція з прискореним вивільненням Формула для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить 25 мг агомелатину: сполука Прикладу 5 50 г моногідрат лактози 115 г стеарат магнію 2г кукурудзяний крохмаль 33 г мальтодекстрини 15г безводний колоїдний 1г кремнезем попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль, тип А 9 г. Приклад 13: Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням Формула для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить 25 мг активного інгредієнта: сполука Прикладу 9 50 г 11 UA 112407 C2 моногідрат лактози стеарат магнію повідон безводний колоїдний кремнезем гіпромелоза 100 г 2г 12 г 1г 85 г. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Співкристал агомелатину, який складається із: агомелатину, або N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду формули (І): NHCOMe MeO 10 15 20 25 30 35 40 45 , (І) та органічної кислоти, що знаходиться в твердому стані за температури оточуючого середовища, який відрізняється тим, що застосована органічна кислота містить від 2 до 10 атомів вуглецю та вибрана з групи, що включає пара-гідроксибензойну кислоту, щавлеву кислоту, галову кислоту, малонову кислоту, глутарову кислоту, гліколеву кислоту або кетоглутарову кислоту, та співвідношення застосованої органічної кислоти до агомелатину становить від 0,25 до 4 молярних еквівалентів. 2. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою пара-гідроксибензойну кислоту та співвідношення агомелатину до пара-гідроксибензойної кислоти становить 2:1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 13,16°, 14,91°, 17,37°, 18,39°, 18,93°, 19,04°, 19,65°, 19,96°, 20,25°, 21,49°, 25,00°. 3. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою пара-гідроксибензойну кислоту та співвідношення агомелатину до пара-гідроксибензойної кислоти становить 1:2, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 9,50°, 12,28°, 14,00°, 15,76°, 16,18°, 16,62°, 17,56°, 18,15°, 19,96°, 21,00°, 21,30°, 22,00°, 22,97°, 23,55°, 23,76°, 24,44°, 26,09°, 26,82°, 28,42°, 28,71°, 29,85°. 4. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою щавлеву кислоту та співвідношення агомелатину до щавлевої кислоти становить 2:1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 12,48°, 13,80°, 14,02°, 14,22°, 15,30°, 15,43°, 17,61°, 17,82°, 19,64°, 19,77°, 21,53°, 21,72°, 21,79°, 21,97°, 24,95°, 25,39°, 27,36°, 27,47°, 29,29°, 29,77°. 5. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою галову кислоту та співвідношення агомелатину до галової кислоти становить 2:1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 14,47°, 17,68°, 19,82°, 22,33°, 23,93°. 6. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою малонову кислоту та співвідношення агомелатину до малонової кислоти становить 1:1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 10,47°, 11,95°, 14,78°, 16,05°, 22,32°, 24,50°, 25,05°, 25,24°, 27,38°, 27,91°. 7. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою глутарову кислоту та співвідношення агомелатину до глутарової кислоти становить 1:1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 9,59°, 10,35°, 11,96°, 20,57°, 21,65°, 23,34°. 8. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою гліколеву кислоту та співвідношення агомелатину до гліколевої кислоти становить 1:1, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 10,29°, 14,11°, 14,23°, 17,98°, 18,83°, 19,51°, 20,61°, 23,96°, 24,39°, 26,44°, 28,11°, 29,52°. 9. Співкристал за п. 1, де органічна кислота являє собою кетоглутарову кислоту та співвідношення агомелатину до кетоглутарової кислоти становить 1:1, що характеризується 12 UA 112407 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 порошковою рентгенівською дифрактограмою в одиницях значень кута Брегга 2 тета (вираженими у °±0,2) 15,36°, 16,34°, 16,54°, 19,24°, 23,57°, 23,90°, 24,41°. 10. Спосіб отримання співкристалу за будь-яким з пп. 1-9, за яким: дві складові змішують в органічному розчиннику у бажаних співвідношеннях (1 еквівалент агомелатину на 0,25-4 молярних еквіваленти органічної кислоти); одержаний розчин перемішують та необов'язково нагрівають за температури, що не перевищує температуру кипіння вибраного розчинника; суміш охолоджують при перемішуванні, і співкристал осаджується природно або осаджується після розчинення у другому розчиннику; одержаний осад фільтрують та висушують. 11. Спосіб отримання співкристалу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що дві складові спільно розмелюють. 12. Спосіб отримання співкристалу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що дві складові змішують в органічному або водно-органічному розчиннику, а потім заморожують та висушують за дуже низької температури. 13. Спосіб отримання співкристалу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що порошок агомелатину та кислоту, що розглядається, змішують у змішувачі, а потім суміш екстрадують шляхом екструзії у двошнекових змішувачах без штемпелювання з одержанням твердого гранульованого продукту безпосередньо на виході з екструдера. 14. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт співкристал за будь-яким з пп. 1-9 у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними, інертними, нетоксичними носіями. 15. Застосування фармацевтичної композиції за п. 14 у виробництві лікарського засобу для лікування розладів мелатонінергічної системи. 16. Застосування фармацевтичної композиції за п. 14 у виробництві лікарського засобу для лікування стресу, розладів сну, тривожних розладів та, зокрема, генералізованих тривожних розладів, обсесивно-компульсивних розладів, розладів настрою та особливо біполярних розладів, глибокої депресії, сезонного афективного розладу, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, безсоння та стомлення через порушення біоритмів, шизофренії, панічних атак, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, сенільної деменції, різних розладів, пов'язаних із нормальним або патологічним старінням, мігрені, втрати пам'яті, хвороби Альцгеймера, при розладах мозкового кровообігу, а також при сексуальній дисфункції, як інгібітори овуляції та імуномодулятори, та в лікуванні різних видів раку. 17. Співкристал за будь-яким з пп. 1-9 для лікування розладів мелатонінергічної системи. 18. Співкристал за будь-яким з пп. 1-9 для лікування стресу, розладів сну, тривожних розладів та особливо генералізованих тривожних розладів, обсесивно-компульсивних розладів, розладів настрою та особливо біполярних розладів, глибокої депресії, сезонного афективного розладу, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, безсоння та стомлення через порушення біоритмів, шизофренії, панічних атак, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, сенільної деменції, різних розладів, пов'язаних із нормальним чи патологічним старінням, мігрені, втрати пам'яті, хвороби Альцгеймера, при розладах мозкового кровообігу, а також при сексуальній дисфункції, як інгібітори овуляції та імуномодулятори, та в лікуванні різних видів раку. 45 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 13