Ортозаміщені похідні бензойної кислоти, спосіб їх одержання (варіанти), спосіб одержання фармацевтичної композиції

1 Ортозамещенные производные бензойной кислоты формулы (I) метилсульфонилбензамид, І\І-диаминометилен-2метил-4-хлор-5-метилсульфонилбензамид, Nдиаминометилен-2-метил-4-циан-5метилсульфонилбензамид, І\І-диаминометилен-2этил-4-бром-5-метилсульфонилбензамид, Nдиаминометилен-2-зтил-4-хлор-5метилсульфонилбензамид, І\І-диаминометилен-2метил-4-фтор-5-метилсульфонилбензамид, Nдиаминометилен-2-этил-4-фтор-5метилсульфонилбензамид, а также их физиологически совместимые соли 3 Способ получения ортозамещенных производных бензойной кислоты формулы (I) по п 1, где Q — ОН : отличающийся тем, что сложный эфир формулы (І), в котором Q означает R ,R и R имеют значения по п 1,омыляют 4 Способ получения ортозамещенных производных бензойной кислоты формулы (I) по п 1, где Q . С") где R ~А: гал (гал- обозначает F,Cl,Br) -X-R\ R>—SOn-R6 или ОА и или -SO2NR4R R3-CN и л Q — N = C(NH2 \,OA И И ОН, Л R4-H или А, 5 R -H или А, R6-A, A - алкил с 1-6 атомами углерода, Х-О или NR5, и = 2. а также их физиологически совместимые соли, а указанное соединение представляет собой Na+1Н+ антипорт 2 Производные по п 1, представляющие собой Nдиаминометилен-2-метил-4-бром-5 Q — OA или — N = C[NH2)2, отличающийся тем, что карбоновую кислоту формулы (І), в которой Q — OH и R ,R и R имеют указанные в п 1 значения, этерифицируют или переводят в ацилгуанидин 5 Способ получения ортозамещенных производных бензойной кислоты формулы (І) по п 1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) переводят путем обработки кислотой или основанием в его физиологически совместимые соли 6 Способ получения фармацевтической композиции, обладающей кардиозащитным действием, путем смешения активного вещества с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным компонентом, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение формулы (І) по п 1, где Q--N = C(NH2\,OA и/или одну из его физиологически совместимых солей о 00 го 44238 Изобретение относится к ортозамешенным производным бензойной кислоты формулы I где R1 A, Hal, -X-R4, R - -SOn-R6 или -SO2NR4R5, R 3 -CN, Hal, Q - -N=C(NH2)2, OA, OH, R4 означает Н, A, R5 - H или А, R 6 -A, A - алкил с 1-6 С-атомами, X-O.nnnNR 5 , n = 2, а также фармацевтически совместимые соли этих производных В основу данного изобретения поставлена задача изыскать новые соединения с ценными свойствами, в частности такие, которые пригодны для изготовления лекарственных средств или в качестве промежуточных продуктов для изготовления прочих активных веществ Оказалось, что соединения формулы І, в частности такие, в которых Q означает -N=C(NH2)2, и их физиологически совместимые соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами Далее соединения формулы I особенно пригодны в качестве промежуточных продуктов, пригодных для использования при синтезе других, не заявленных здесь ингибиторов клеточного Na+/H+ антипорта типа ацилгуанидина Под этими новыми соединениями имеются в виду ингибиторы такого типа, которые в качестве активного начала тормозят механизм обмена вышеназванных ионов натрия и водорода в клетках (см Dusmg et al , Med Klin 87, 378-384 (1992)) и тем самым являются хорошими препаратами против аритмии, пригодными, в частности, для лечения аритмии различных видов, обусловленных недостатком кислородного питания Наиболее известным активным веществом группы ацилгуанидинов является амилорид Однако это вещество обладает, прежде всего, способностью понижать кровяное давление и мочегонным действием, что нежелательно, в частности, в лечении нарушений ритмики сердца, в то же время антиритмическое действие этого вещества выражено лишь весьма слабо Известны аналогичные по структуре соединения, например из патента ЕР 0416499 Соединения типа ацилгуанидина по данному изобретению обладают хорошим кардиозащитным действием и потому пригодны особенно для лечения инфарктов, их профилактики и для лечения стенокардии Кроме того, они эффективны против всякого рода патологических гипоксических и ишемических нарушений, так что они пригодны для лечения обусловленных ими прямо или посредственно болезней Такие активные вещества хорошо пригодны в профилактических целях С учетом защитного эффекта этих веществ при патологических гипоксических или ишемических ситуациях этим обусловлены и прочие возможности их применения при хирургических вмешательствах - для защиты органов тела оперируемых, временно находящихся в состоянии пониженного кровоснабжения, при пересадке органов для защиты извлекаемых органов, при ангиопластических хирургических вмешательствах на сердце или кровеносных сосудах, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний, а также для превентивного предотвращения эссенциальной гипертонии Кроме того, эти соединения можно применять в качестве терапевтических средств при таких заболеваниях, обусловленных пролиферацией клеток, как атеросклероз, поздние диабетические осложнения, опухолевые заболевания, фибротические заболевания, в частности легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов Далее они пригодны для диагностики болезней, сопровождающихся повышенной активностью натриево-водородного антипорта, например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах Активность таких соединений можно выявить посредством известных методов, описанных, например, в таких публикациях, как N Escobales and J Figeroa J Membrane Biol 120, 41-49 (1991), L Coumllon, W Scholz, HJ Lang and J Pouyssegur Мої Pharmacol 44,1041-1045(1993) В качестве подопытных животных пригодны, например, мыши, крысы, морские свинки, кошки, обезьяны или свиньи Поэтому соединения формулы І, в частности, производные ацилгуанидина, могут быть применены как активное начало в лекарственных препаратах в медицине и в ветеринарии Кроме того, они пригодны в качестве промежуточных продуктов для изготовления прочих активных веществ для лекарственных препаратов, в частности для таких, которые являются ингибиторами натриевоводородного клеточного антипорта Предметом изобретения являются ортозамещенные производные бензойной кислоты формулы I, а также их физиологически совместимые соли В приведенных здесь формулах А означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу с 1-6, предпочтительно с 1-4 С-атомами, или более предпочтительно с 1, 2 или 3 атомами углерода, в частности метил и этил, далее предпочтительно пропил, изопропил, бутил, изобутил, далее предпочтительно втор бутил, трет бутил, пентил, изопентил(З-метилбутил), гексил или изогексил(4-метилпентил) В этой формуле R1 означает предпочтительно А, причем А имеет вышеуказанные, особо предпочтительные значения, далее также предпочтительно OA, CF3, хлор, бром, NH2 или CN, R2 означает особенно предпочтительно SO2A, SO2NH2 или CN, R предпочтительно фтор, но особенно предпочти 44238 тельно бром или хлор а также А, особенно метил, lh, но в которых, однако, Q одновременно означаCN или СНО, R4 и R означают предпочтительно ет -N=C(NH2)2 независимо друг от друга Н или А Предметом изобретения является, кроме того, Если R4 и R5 вместе означают алкилен, то алспособ получения ортозамещенных производных киленовая группа является предпочтительно небензойной кислоты вышеприведенной формулы I, а также их солей, отличающийся тем, что соедиразветвленной, в частности, предпочтительно нение формулы II (СНгік, причем к = 4 или 5, однако предпочтительно и -(СН2)2-О-(СН2)2, -(CH2)2-NH-(CH2)2, -(СН2)2NA-(CH2)2, -(CH2)-O(CH2)2, -CH2NH-(CH2)2 или CH2-NA-(CH2)2 или -СО-(СН2)з, -СО-(СН2)4 или СН2-СО-(СН2)2 Ph означает фенил, предпочтительно незамещенный или замещенный хлором, бромом, А, О где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значеA, NH2, NHA, NA2 или CF3, ния и L означает СНз, СНгОН, СНО или фенил, R6 означает предпочтительно А, в частности путем окисления преобразуют в соединение форметил или же незамещенный фенил, мулы I или тем, что соединение формулы II, в коR7 и R8 означают предпочтительно независиторой L означает CN, путем гидролиза преобрамо друг от друга водород, зуют в соединение формулы I, или тем, что радикал X означает предпочтительно О или соединение формулы II, в которой R2 - водород и NH, L означает СОг, путем хлорсульфонирования с Q означает -N=C(NH2)2, если речь идет об акпоследующим восстановлением и алкилированитивных веществах с хорошими фармакологичеем преобразуют в соединение формулы I, или скими свойствами тем, что соединение формулы I выделяют из одного из его функциональных производных путем Для случая особо пригодных промежуточных обработки сольволизирующим или гидрогенолипродуктов для синтеза активных веществ в струкзирующим средством, или тем, что туре лекарственных препаратов Q означает, помимо гуанидинила, особо предпочтительно хлор, производные бензойной кислоты, соответстбром, ОН или ОА, а также -О-СО-А или -О-СО-Рп, вующие формуле І, в которой, однако, отсутствует Ас означает преимущественно алканоил 1-6 один из радикалов R1, R2 и R3, путем алкилироваатомами углерода, в частности формил, ацетил, ния, ацилирования, галогенирования или нитрипропионил, бутирил, изобутирил, валероил или рования переводят в соединение формулы I, или капронил, далее также предпочтительно бензоил, тем, что толуил или 1- или 2-нафтоил, один радикал R, R, R и/или Q преобразуют в п означает предпочтительно 2 другой радикал R1, R2, R3 и/или О путем Как общее правило, все радикалы, многократ- омыления сложного эфира формулы I или но имеющиеся в этих соединениях, могут быть - путем этерификации карбоновой кислоты одинаковыми или различными формулы I и перевода в ангидрид или в кислотный В соответствии с этим предметом данного галогенид или в ацилгуанидин, или изобретения являются, в частности, такие соеди- путем каталитического гидрирования CNнения формулы І, в которых по меньшей мере группы, или один из вышеназванных радикалов имеет одно из - путем гидролизации нитрильной группировки вышеназванных предпочтительных значений Нев карбамоильную или в кислотную группу, или которые предпочтительные группы соединений - путем преобразования нитрильной группы в могут соответствовать нижеприведенным формутиокарбамоильную группу, а также тем, что лам la-lh, соответствующим формуле I и в которых соединение формулы I путем обработки кине означенные подробно радикалы, имеют привеслотой или основанием переводят в одну из его денные в формуле I значения, но в которых солей - в формуле la R1 означает А, и R означает Соединения формулы І в остальном получают SO2-CH3 или -SO2-NH2 или -SO2-NA2, известными способами, описанными в специаль1 - в формуле Ib R означает А, хлор, бром, NH2, ной литературе (см , например, такие стандартные ОН или О А и R2 означает SO2CH3, публикации, как Houben-Weyl Methoden der or1 - в формуле Ic R означает А, хлор или бром, и gamschen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, R3 означает CN, СНО, хлор или бром, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc New - в формуле Id R означает SO2-CH3, -SO2NH2 York), а также в вышеназванной патентной заявке или SO2-NA2 и R3 означает А, фтор, хлор, бром В частности, их получают при таких условиях реили CN, акции, которые ранее известны и пригодны для - в формуле le R2 означает A, R2 - -SO2-CH3 и вышеназванных преобразований При этом воз3 R - А, фтор, хлор, бром или CN, можно использование и самих по себе известных, не рассмотренных здесь подробно вариантов - формуле If R1 означает A, R2 - -SO2-NH2 или SO2N(CHs)2 и R3-A, фтор, хлор или бром, Исходные вещества могут быть получены при - в формуле Ig R1 означает СНз или С2Н5, R3 желании и in situ так, что их не выделяют из реакфтор, хлор, бром, СНО или СОА и R2-SO2-CH3, ционной смеси, а сразу преобразуют в соединение - в формуле In R1 и R3 независимо друг от друформулы I га означают Hal или CN Далее предпочтительны В частности, соединения формулы I предпочтакие соединения, в которых радикалы R1, R2 и R3 тительно получают путем окисления соединения имеют предпочтительные значения в формулах laформулы I при L = СНз, СНгОН, СНО или фенил 44238 Окисление метилзамещенных производных бензойной кислоты возможно, например азотной кислотой или марганцевокислим калием Первичные спирты формулы II можно переводить в соответствующие кислоты, например посредством АдО, КМпО4, СгОз или иных известных сильных окислителей Кроме того, удается, например посредством обычных окислителей или, например, реакцией Каниццаро переводить соответствующие замещенные бензальдегиды формулы II в соответствующие кислоты или их соли Кроме того, возможно прямое преобразование альдегидов формулы II в соответствующие сложные эфиры посредством, например, А1(ОС2Н5)з Далее можно переводить в соответствующие кислоты бифенилы с соответствующим образцом замещения путем окисления с помощью RuO4 При окислении речь всегда идет об известных способах, описанных, например, в публикации Н March AdvOrg Chem , 3 ed , Jonh Wiley & Sons (1985) Соединения формулы I можно получать, кроме того, посредством электрофильных реакций замещения на ароматических соединениях, если могут быть исключены прочие побочные реакции Например, в условиях реакции Фриделя-Крафта их можно хлорировать, бромировать, алкилировать или ацилировать, для чего соответствующий галоген или алкилхлорид, или алкилбромид при катализе кислот Льюиса, например АІСІз, FeBr3 или Fe или же наружный алкилхлорид в присутствии кислоты Льюиса подвергают взаимодействию с соединением формулы I, подлежащему переводу в производное, при температурах в диапазоне 30-150°С, предпочтительно 50 - 150°С, в инертном растворителе, например в углеводородах, ТГФ или в тетрахлорметане Соединения формулы I можно получать путем их выделения из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза или посредством гидрогенолиза Особенно предпочтительными для гидролиза являются соединения формулы I, имеющие в своей структуре нитрильную группу, или такие соединения формулы II, в которых L означает CN Такие соединения можно гидролизовать в карбоновую кислоту в известных условиях реакции, например в сернокислой среде, через соответствующее производное амидакарбоновой кислоты или же путем нагрева с сильными кислотами или основаниями Другими предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые, соответствуя формуле I, не имеют, однако, одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп, в частности такие, которые вместо атома водорода, связанного с атомом азота, содержат защитную аминогруппу, в частности такие соединения, которые вместо группы HN содержат группу R'-N, где R' означает аминозащитную группу, а также такие, в которых вместо атома водорода гидроксильной группы содержится гидроксизащитная группа, например такие, которые, соответствуя формуле I, вместо группы -СООН содержат группу -COOR", где R" означает гидроксизащитную группу 8 Молекула исходного вещества может содержать также одинаковые или различные защищенные аминогруппы и/или гидроксигруппы В случае различных защитных групп они могут быть во многих случаях селективно отщеплены Выражение "аминозащитная группа" общеизвестно и относится к группам, пригодным для защиты (блокировки) аминогруппы от химических замещений, но которые легко удалимы после проведения нужной химической реакции в другом месте молекулы Типичными для таких групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4динитрофенильные), аралкоксиметиловые (например, бензилоксиметиловые) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенил метил) группы Поскольку аминозащитные группы после необходимой реакции (или последовательности реакций) удаляются, то их характер и величина в остальном не являются критическими, однако предпочтительны таковые с 1 - 20, предпочтительно с 1 - 8 атомами углерода Выражение "ацильная группа" должна пониматься во взаимосвязи с описываемым здесь способом в самом широком смысле Это выражение включает в себя ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых или сулъфоновых кислот, а также, в частности, алкоксикарбониловые, арилоксикарбониловые и в первую очередь аралкоксикарбониловые группы Примерами таких ацильных групп служат алканоил (ацетил, пропионил, бутирил), далее аралканоил (например, фенилацетил), ароил (бензоил или толуил), арилоксиалканоил (феноксиацетил), алкоксикарбонил (метокси-карбонил), этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2йодэтоксикарбонил) аралкилоксикарбонил (бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 9фторэнилметокси-карбонил) Предпочтительными аминозамещенными группами являются третбутоксикарбонил, 2,4-динитрофенил и бензилоксиметил, далее бензилоксикарбонил и ацетил Выражение "гидроксизащитная группа" также общеизвестно и относится к группам, способным защищать гидроксигруппу от химических преобразований, но которые легкоудалимы после завершения нужной химической реакции на другом месте молекулы Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные, а также алкильные группы Природа и величина гидроксизащитных групп не критическая, так что они после завершения нужной химической реакции или последовательности реакций могут быть удалены Предпочтительны группы с 1 - 20, особенно с 1 - 10, атомами углерода Примерами гидроксизащитных групп служат, в частности, трет-бутил, бензил, пара-нитро-бензоил, паратолуолсульфонил и ацетил, причем бензил и ацетил особенно предпочтительны Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I можно получать обычными способами, например, описанными в вышеназванных стандарт 44238 10 образно путем сольволиза каким-нибудь самим по себе известным способом, например гидроокисью натрия или калия в диоксане/воде при температурах в диапазоне 0 - 40°С, предпочтительно при 10 -30°С Далее можно восстанавливать циановые группы в аминометильные Такое восстановление целесообразно производить посредством каталитического гидрирования, например, на никеле Рания при температурах между 0 и 100°С, предпочтительно при 10 - 30°С, и при давлениях от 1 до 200бар, преимущественно при нормальном давлении, в инертном растворителе, например в низшем спирте (метанол или этанол), целесообразно в присутствии аммиака При ведении процесса, например при 20°С и 1бар, в исходном маВ качестве инертных растворителей пригодны териале остаются в наличии бензилэфирные или предпочтительно органические, например карбон-бензильные группы При желании отщепить их новые кислоты (уксусная), простые эфиры (тетрагидрогенолитически целесообразно использовать гидрофуран или диоксан), амиды (диметилфоркатализатор на основе благородного металла, мамид), галогенизированные углеводороды, предпочтительно палладиевого на угольном носинапример дихлорметан, далее спирты (метанол, теле, причем в раствор можно добавить кислоту, этанол или изопропанол), а также вода Пригодны например уксусную, а также воду также смеси вышеназванных растворителей Три фтору ксусная кислота используется предпочДля этерификации кислоту формулы I можно тительно в избытке без добавления другого расобработать избытком спирта, предпочтительно в творителя, хлорноватую кислоту применяют в виприсутствии какой-либо сильной кислоты, наприде смеси уксусной кислоты с 70%-ной мер соляной или серной, при температурах в диахлорноватой кислотой в соотношении 9 1 Темпепазоне 0 - 100°С, предпочтительно 20 - 50°С ратура реакции отщепления - в диапазоне приМожно далее путем взаимодействия с сероблизительно от 0 до 50°С, предпочтительно 15 водородом перевести нитрильную группу в тио30°С, т е при комнатной температуре карбамоильную группу, предпочтительно при температурах в диапазоне от -10 до +50°С и при Группа трет-бутоксикарбонила может быть длительности реакции от нескольких минут до 3 отщеплена, предпочтительно, например, 40%-ной суток в соответствующих растворителях или сметрифторуксусной кислотой в дихлорметане или 3сях растворителей при непрерывном подводе га5н раствором соляной кислоты в диоксане при зообразного сероводорода температуре 15-60°С, группа 9фторэнилметоксикарбонила поддается отщеплеВ качестве растворителя пригодны, в частнонию посредством 5-20%-ного раствора диметил сти, и спирты, например метанол, этанол, изопроамина, диэтил амина или пиперидина в диметилпанол, н-бутанол или трет-бутанол, простые эфифтормамиде при 15 - 50°С Отщепление группы ры (диэтилэфир, диизопропилэфир, 2,4-динитрофенила возможно, например, и потетрагидрофуран или диоксан), гликольэфиры средством 3 10%-ного раствора 2(этиленгликольмонометил) или моноэтилэфиры меркаптоэтанола в диметилформамиде/ воде при (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликоль15-30°С диметилэфир (диглимы), кетоны (ацетон или бутанон), нитрилы (ацетонитрил), нитросоединения Гидрогенолитически отщепляемые защитные (нитрометан или нитробензол), сложные эфиры, группы, например, бензилоксиметил, бензилоксинапример этилацетат или гексаметилтриамид карбонил или бензил, можно отщеплять, наприфосфорной кислоты, сульфооксиды (диметилсумер, путем обработки водородом в присутствии льфоксид), хлорированные углеводороды, наприкатализатора, например, из благородного металла мер дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, (палладия, целесообразно угольном носителе) 1,2-дихлорэтан или углететрахлорид, такие углеПри этом в качестве растворителя пригодны выводороды, как бензол, толуол или ксилол Пригодшеназванные, например, спирты (метанол или ны также смеси этих растворителей друг с другом этанол) или амиды (диметилформамид) ГидрогеОсобенно пригодны пиридин, триэтиламин или нолиз проводят, как правило, при температурах диметилформамид или их смеси приблизительно 0 и 100°С и давлениях в диапазоне приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно Далее пригодное соединение формулы І, в копри 20 - 30°С и 1 - Юбар Гидрогенолиз группы тором Q не есть гуанидинил, путем взаимодейстбензилоксикарбонила хорошо удается, например, вия с гуанидином может быть переведено в ацилна 5 - 10%-ном катализаторе (угольный носитель) гуанидин в метаноле при 20 - 30°С Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы II с гуаКроме того, в соединении формулы I можно нидином производится самим по себе известным преобразовать один из радикалов R1, R2, R3 и/или способом, предпочтительно в протическом или Q в какой-либо (какие-либо) другие радикалы R1, апротическом полярном или неполярном инертR2, R3 и/или Q ном органическом растворителе Можно, например, произвести омыление сложного эфира формулы I, где Q = ОА, целесоПригодны в качестве растворителя метанол, ных публикациях и патентных заявках Выделение соединений формулы I из их функциональных производных удается в зависимости от используемой защитной группы, например путем взаимодействия с сильными кислотами, целесообразно с трифторуксусной или с хлорноватой кислотой, а также с другими сильными неорганическими кислотами, например с соляной или серной, с сильными органическими карбоновыми кислотами, например с трихлоруксусной или с сульфоновыми кислотами (бензольной или паратолуолсульфоновой) Взаимодействие возможно, кроме того, в присутствии дополнительного инертного растворителя, но не всегда необходимо 11 44238 12 тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан или их вода, растительное масло, бензилспирты, полисмеси, а также вода Реакция протекает при темэтиленгликоли, глицерин-триацетат, желатин, угпературах между 20°С и температурой кипения леводы (лактоза, крахмал), стеарат магния, тальк, соответствующего растворителя Длительность ланолин, вазелин Для орального приема таких реакции колеблется от 5мин до 12ч Целесообпрепаратов служат в особенности таблетки, драразно добавлять при реакции уловитель кислоты же, капсулы, сиропы, соки или капли, для ректальДля этого пригодны любые виды оснований, котоных препаратов служат свечи, а для парентеральрые сами по себе не нарушают реакции Однако ного приема служат растворы, преимущественно особенно пригодно использование органических маслянистые или водные растворы, далее сусоснований, например триэтиламина или пиридина, пензии, эмульсии или имплантанты, для топичеили же избыток гуанидина ского применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, аэрозоли, пены, растворы (наприОснование формулы I посредством кислоты мер, в спиртах - в этаноле или изопропаноле, ацеможно перевести в соответствующую кислотоадтонитриле, диметилформамиде, диметилацетадитивную соль Для этого пригодны, в частности, миде, 1,2-пропандиоле или в их смесях друг с такие кислоты, которые дают физиологически содругом и/или с водой), а также пудры Новые совместимые соли Могут быть использованы, наединения могут быть также лиофилизированы, и пример, неорганические кислоты, например серполученные лиофилизаты пригодны, например, ная, азотная, галоидоводородная кислота для получения препаратов для инъекций (хлорводородная или бромводородная), фосфорныекислоты (ортофосфорная), сульфаминовые В частности, для топического применения прикислоты, далее органическиекислоты, в частности годны также липосомальные композиции Указаналифатические, эпициклические, аралифатиченые рецептуры можно стерилизовать или/и ввоские, ароматические или гетероциклические однодить в них вспомогательные или многоосновные карбоновые.сульфоновые или компоненты/консерваторы, стабилизаторы и/или серные кислоты, например муравьиная, уксусная, смачиватели, эмульгаторы, соли для воздействия трифтор-уксусная, пропионовая, пивал иновая, на осмотическое давление, буферные субстанции, диэтилуксусная, малоновая, янтаркрасители, вкусовые и/или ароматизирующие добавки Они могут при необходимости содержать ная, пимел иновая, фумаровая, малеиновая, мотакже одно или несколько прочих активных велочная, винная, яблочная, лимонная,глюконовая, ществ, например один или несколько витаминов аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая, метан- или этансульфоновая, этандисульфоновая, 2Соединения формулы I и их физиологически гидроксиэтансульфоновая.бензолсульфоновая, совместимые соли можно вводить как людям, так паратолуолсульфоновая кислота, нафталин-монои животным, в частности таким млекопитающим, и нафталиндисульфоновая кислоты, а также лаукак обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши, и рилсерная кислота Соли сфизиологически несоиспользовать при терапевтическом лечении, для вместимыми кислотами, например пикраты, могут борьбы с болезнями, в частности при терапии быть использованы для выделения и/или очистки и/или профилактике нарушении сердечносоединений формулы I сосудистой системы По этой причине они пригодны для лечения аритмий, особенно если таковые Свободные основания формулы I можно при обусловлены кислородной недостаточностью, для желании выделять из их солей, например обралечения стенокардии, инфарктов, ишемий нервботкой сильными основаниями (гидрокись натрия ной системы и для превентивного лечения или калия), карбонатом натрия или калия Соединения формулы I и их физиологически Далее эти вещества могут быть использованы совместимые соли можно использовать для полув качестве терапевтических препаратов при таких чения фармацевтических препаратов, в частности заболеваниях, при которых имеют значение пронехимическим путем Для этого необходимо перелиферация клеток, например при артериокслеровести их вместе с по меньшей мере одним тверзе, последствиях диабета, опухолевых заболевадым, жидким и/или полужидким носителем или ниях, фиброзах, а также при гипертрофиях целевой добавкой и при необходимости в комбиорганов и гиперплазиях органов нации с одним или несколькими прочими активПричем вещества по данному изобретению ными веществами в соответствующую дозировочприменяются, как правило, по аналогии с ранее ную форму известными препаратами против аритмий, например, с априндином, предпочтительно в дозах приПредметом данного изобретения являются близительно от 0,01 до 5мг, предпочтительно от далее средства, в частности фармацевтические, 0,02 до 0,5мг на дозу Суточная доза составляет содержащие по меньшей мере одно соединение приблизительно от 0,0001 до 0,1мг, предпочтиформулы І, в котором Q означает гуанидинил тельно от 0,0003 до 0,01 мг на 1 кг веса тела пации/или одну из его физиологически совместимых ента Специальная доза для каждого конкретного солей пациента зависит, однако, от различных факторов, Такие композиции применимы в качестве ленапример от эффективности использованного карственных препаратов в медицине или в ветеспециального соединения, от возраста, веса тела, ринарии В качестве материалов-носителей приот общего состояния здоровья, пола, особенности годны органические или неорганические пищи, от времени дня и от способа принятия левещества, пригодные для приема внутрь, наприкарства, от скорости выделения, от комбинации мер орального, парентерального или местного лекарств и от тяжести конкретного заболевания, (топического) приема, а также не реагируют с расдля лечения которого проводится данная терапия сматриваемыми новыми соединениями, например 13 44238 Предпочтителен оральный прием В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" означает следующее При необходимости, добавляя воду, производят экстракцию органическим растворителем (этилацетат), отделение, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и очищают способом хроматографии и/или кристаллизацией Пример 1 Раствор 200г 4-хлор-2-метилбензойной кислоты и 41 Ог хлорсульфоновой кислоты перемешивают в продолжение 6ч при 140°С и затем выливают эту реакционную смесь на лед Отсасывают осадок и порциями вводят в суспензию 447г сульфата натрия в 1170мл воды при 10°С, при одновременном добавлении едкого натра, так что обеспечивается показатель рН - 9 Затем продолжают перемешивание в течение Зч и после этого производят подкисление при охлаждении льдом Образовавшийся осадок снова отсасывают и вместе с 61 Ог метилйода вводят смесь из 575мл метанола 350мл воды Устанавливают рН 9 и упаривают в продолжении 36ч, прежде чем удаляют растворитель, и далее обрабатывают обычным образом Получают сложный метилэфир 2-метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты сточкой плавления 151 °С Аналогично взаимодействием с хлорсульфоновой кислотой посредством восстановления и метилирования, получают - из 2-этил-4-хлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этил-4-хлор-5метилсульфонил-бензойной кислоты с точкой плавления 98 - 100°С, - из 2,4-дихлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2,4-дихлор-5-метил сул ьфон илбензойной кислоты с точкой плавления 155 156°С, - из 2-метил-4-бром-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-метил-4-бром-5метилсульфонил- бензойной кислоты с точкой плавления 150°С, - из 2-бром-4-метил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-бром-4-метил-5-метил сульфонил-бензойной кислоты с точкой плавления 150°С, - из 2-бром-4-метил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-бром-4-метил-5метилсульфонил-бензойной кислоты с точкой плавления 160 - 165°С - из 2-этил-4-бром-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этил-4-бром-5метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-этил-4-хлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этил-4-хлор-5метилсульфонил-бензойной кислоты, из 2-этил-4-5-фтор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этил-4-хлор-5метилсульфонил-фтор-бензойной кислоты, - из 2-хлор-4-фтор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-хлор-4-фтор-5метилсульфонил-бензойной кислоты с точкой плавления 137 - 138°С, - из 2-метокси-4-хлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-метокси-4-хлор-5метилсульфонил-бензойной кислоты, 14 - из 2-фторметокси-4-хлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-фтор-метокси-4-хлор5-метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-дифторметил-4-хлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-дифторметил-4хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты, из 2-этинил-4-бром-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этинил-4-бром-5метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-этинил-4-метил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этинил-4-метил-5 метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-нитро-4-фтор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-нитро-4-фтор-5метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-метокси-4-формил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-метокси-4-формил-5метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-дифторметил-4-формил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-дифторметил4-формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-этил-4-хлор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-этинил-4-хлор-5 метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-циан-4-метил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-циан-4-метил-5метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-пентафторэтил-4-фтор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2пентафторэтил-4-фтор-5-метилсульфонилбензойной кислоты, - из 2-метил-4-фтор-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-метил-4-фтор-5метилсульфонил-бензойной кислоты, - из 2-циан-4-формил-бензойной кислоты сложный метиловый эфир 2-циан-4-формил5~метилсульфонил-бензойной кислоты Пример 2 Юг сложного метилового эфира 2метил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты вносят при охлаждении льдом в смесь из 30мл концентрированной соляной кислоты и 200мл метанола и перемешивают в течение 2ч Образовавшийся осадок отсасывают и перекристаллизуют из метанола Получают 2-метил-4хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 217 - 218°С Аналогичным способом получают путем омыления - из сложного метилового эфира 2-этил-4хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2этил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 180 -183°С, - из сложного метилового эфира 2,4-дихлор-5метилсульфонил-бензойной кислоты 2,4-дихлор5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 208°С, - из сложного метилового эфира 2-метил-4бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2метил-4-бром-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 221 - 222°С, - из сложного метилового эфира 2-бром-4метил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2бром-4-метил-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 209 - 212°С, - из сложного метилового эфира 2-хлор-4фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2 15 44238 16 хлор-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойную кислоЗатем реакционную смесь сгущают и смешиту с точкой плавления 213 - 215°С, вают с 200мл ледяной воды - из сложного метилового эфира 2-метокси-4После подкисления концентрированной соляхлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2ной кислотой отсасывают образовавшийся осадок, метокси-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойную промывают его эфиром и высушивают Получают кислоту с точкой плавления 236 -237°С, 2-этил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту сточкой плавления 180 - 183°С - из сложного метилового эфира 2-фторметил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной киПример 4 2г 1-хлор-2-метилсульфонил-4,5слоты 2-фторметил-4-хлор-5-метил сульфонилдиметилбензола (полученного по примеру 1 из 1бензойную кислоту, хлор-3,4-диметил бензола путем взаимодействия с хлорсульфоновой кислотой, сульфитом натрия и - из сложного метилового эфира 2-этил-4метилйодидом) вместе с 40мл 15%-ной азотной бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2кислоты нагревают в автоклаве в продолжении 5ч этил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойную кислопри 132°С Затем эту реакционную смесь экстрату, гируют этилэфиром уксусной кислоты и далее - из сложного метилового эфира 2-метил-4обрабатывают обычным способом Получают 2фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2метил-4-хлор-5-метил-сульфонил-бензойную киметил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойную кислоту сточкой плавления 217 - 218°С слоту, - из сложного метилового эфира 2-этил-4Пример 5 8,3г 2-метил-4-хлор-5-метилфтор-5-метил сульфонил-бензойной кислоты 2сульфонил-бензойной кислоты смешивают с 70мл этил-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойную кислон-метилпирролидона и 7,4 CuCN и перемешивают ту, эту смесь в продолжение 3 суток при 150°С Затем реакционную смесь вливают в 250мл воды и обиз сложного метилового эфира 2рабатывают далее обычным способом После педифторметил-4-фтор-5-метил-сульфонилрекристаллизации из метанола получают 2-метилбензойной кислоты 2-дифторметил-4-фтор-54-циан-5-метилсульфонил-бензойную кислоту с метил-сульфонил-бензойную кислоту, точкой плавления 248 - 249°С - из сложного метилового эфира 2-этинил-4бром-5-метил сульфонил-бензойной кислоты 2Аналогично путем взаимодействия с CuCN этинил-4-бром-5-метилсульфонил-бензойную кис 2-этил-4-хлор-5-метилсульфонилслоту, бензойной кислотой 2-этил-4-циан-5- из сложного метилового эфира 2-этинил-4метилсульфонил-бензойную кислоту, метил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2- с 2,4-дихлор-5-метилсульфонил-бензойной этинил-4-метил-5-метилсульфонил-бензойную кислотой 2,4-дициан-5-метилсульфонилкислоту, бензойную кислоту, - из сложного метилового эфира 2-нитро-4с 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонилфтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2бензойной кислотой 2-хлор-4-циан-5-метилнитро-4-фтор-5-метилсульфонил-бензойную кисульфонил-бензойную кислоту, слоту, с 2-хлор-4-фтор-5-метилсульфонилбензойной кислотой 2-хлор-4-циан- из сложного метилового эфира 2-метокси-4формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2метилсульфонил-бензойную кислоту, метокси-4-формил-5-метилсульфонил-бензойную с 2-метокси-4-хлор-5-метилсульфонилкислоту, бензойной кислотой 2-метокси-4-циан-5из сложного метилового эфира 2метилсульфонил-бензойную кислоту, дифторметил-4-формил-5-метил-сульфонил- с 2-фторметил-4-хлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты 2-дифторметил-4-формил-5бензойной кислотой 2-фторметил-4-циан-5метилсульфонил-бензойную кислоту, метилсульфонил-бензойную кислоту, - из сложного метилового эфира 2-этинил-4- с 2-дифторметил-4-хлор-5-метилсульфонилхлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2бензойной кислотой 2-дифтометил-4-хлор-5этинил-4-хлор-5-метилсульфонил-бензойной киметилсульфонил-бензойной кислотой 2слоты дифторметил-4-циан-5-метилсульфон илбензойную кислоту, - из сложного метилового эфира 2-циан-4метил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2с 2-этинил-4-хлор-5-метилсульфонилциан-4-метил-5-метилсульфонил-бензойную кибензойной кислотой 2-этинил-4-хлор-5слоту, метилсульфонил-бензойную кислоту, из сложного метилового эфира 2с 2-пентафторэтил-4-хлор-5-метилсульфонилпентафторметил-4-фтор-5-метилсульфон илбензойной кислотой 2-пентафторэтил-4-циан-5бензойной кислоты 2-пентафторметил-4-фтор-5метилсульфонил-бензойную кислоту метил-сульфонил-бензойную кислоту, Пример 6 50г 2,4-дихлор-5-метилсульфонилбензойной кислоты (ее получают по примеру 2) - из сложного метилового эфира 2-циан-4вместе с 500мл 32%-ного водного раствора амформил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты 2миака нагревают в автоклаве в течение 12ч при циан-4-формил-5-метил-сульфон ил-бензойную 180°С и давлении ЗОбар Затем эту реакционную кислоту смесь сливают на лед, подкисляют концентрироПример 3 15г сложного метилового эфира 2ванной соляной кислотой и вываривают с метаноэтил-4-хлор-5-метил-сульфонил-бензойной кислолом Получают 2-амино-4-хлор-5ты перемешивают в 100мл метанола и 50мл едкометилсульфонил-бензойную кислоту с точкой го натра в течение 1ч при комнатной температуре 17 44238 18 плавления 284 - 286°С - с 2-фторметил-4-бром-5-аминосульфонилбензойной кислотой 2-фторметил-4-бром-5Пример 7 5,8г 2-бром-4-фтор-5аминосульфонил-бензойную кислоту, метилсульфонил-бензойной кислоты вместе с 3,7мл метилйодида и 8,3г карбоната калия пере- с 2-фторметил-4-формил-5-хлорсульфонилмешивают в 20мл диметилформамида в продолбензойной кислотой 2-фторметил-4-формил-5жении 12ч при комнатной температуре аминосульфонил-бензойную кислоту, Затем реакционную смесь сгущают и смеши- с 2-дифторметил-4-бром-5-хлорсульфонилвают с 50мл воды Образующийся при этом осабензойной кислотой 2-дифторметил-4-бром-5док отсасывают и высушивают Получают сложаминосульфонил-бензойную кислоту, ный метиловый эфир 2-бром-4-фтор-5- с 2-пентафторэтил-4-хлор-5-хлорсульфонилметилсульфонил-бензойной кислоты с точкой бензойной кислотой 2-пентафторэтил-4-хлор-5плавления 126°С аминосульфонил-бензойную кислоту, Пример 8 74,1 г 2-метил-4-бром-5- с пентафторэтил-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-пентафторэтил-4-фтор-5метилсульфонил-бензойной кислоты (ее получают аминосульфонил-бензойную кислоту взаимодействием 2-метил-4-бром-бензойной кислоты с хлор-сульфоновой кислотой) перемешиПример 9 7г 2-метил-4-бромвают при 10°С на протяжении 1,5ч в 170мл 32%аминосульфонил-бензойной кислоты (получают по ного водного раствора аммиака, а затем перемепримеру 8) кипятят в растворе соляной кислоты в шивают при комнатной температуре в течение Зч метаноле в продолжении 5ч Затем реакционную После этого реакционную смесь сгущают, смешисмесь охлаждают до комнатной температуры, вают с 50мл воды и подкисляют концентрировансгущают и далее обрабатывают обычным спосоной соляной, кислотой Образовавшийся при этом бом После перекристаллизации из метанола поосадок отсасывают и перекристаллизуют из металучают сложный метилэфир 2-метил-4-бром-5нола Получают 2-метил-4-бром-5аминосульфонил-бензойной кислоты с точкой аминосульфонил-бензойную кислоту с точкой плавления 198-200°С плавления 237°С Аналогичным способом путем матерификации соединений из примера 8 с метанолом получают Аналогично путем взаимодействия с аммиаком получают - сложный метиловый эфир -2-этил-4-бром-5аминосульфонил-бензойной кислоты, - с 2-этил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой 2-этил-4-бром-5-амино-сульфонил- сложный метиловый эфир 2-пропил-4-бромбензойную кислоту, 5-аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2 пропил-4-бром-5-хлорсульфонил- сложный метиловый эфир 2-изопропил-4бензойной кислотой 2-пропил-4-бром-5хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, аминосульфонил-бензойную кислоту, - сложный метиловый эфир 2-пропил-4-фтор5-аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2-изопропил-4-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой, 2-изопропил-4-хлор-5- сложный метиловый эфир 2-метокси-4-бромаминосульфонил-бензойную кислоту, 5-аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2-пропил-4-фтор-5-аминосульфонил- сложный метиловый эфир 2-циан-4-хлор-5бензойной кислотой 2-пропил-4-фтор-5аминосульфонил-бензойной кислоты, аминосульфонил-бензойную кислоту, - сложный метиловый эфир 2-изопропил-4фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2-метокси-4-бром-5-аминосулъфонилбензойной кислотой 2-метокси-4-бром-5- сложный метиловый эфир 2-бутил-4-фтор-5аминосульфонил-бензойной кислоты, аминосульфонил-бензойную кислоту, с 2-циан-4-хлор-5-аминосульфонил- сложный метиловый эфир 2-этил-4-фтор-5бензойной кислотой 2-циан-4-хлор-5-аминоаминосульфонил-бензойной кислоты, сульфонил-бензойную кислоту, - сложный метиловый эфир 2-нитро-4-бром-5аминосульфонил-бензойной кислоты, - с 2-изопропил-4-фтор-5-аминосульфонилбензойной кислотой 2-изопропил-4-фтор-5- сложный метиловый эфир 2-этинил-4-хлор-5аминосульфонил-бензойную кислоту, аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2-бутил-4-фтор-5-аминосульфонил- сложный метиловый эфир 2-трифторметилбензойной кислотой 2-бутил-4-фтор-54-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, аминосульфонил-бензойной кислотой 2-бутил-4- сложный метиловый эфир 2-фторметил-4фтор-5-амино-сульфонил-бензойную кислоту, бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2-этил-4-фтор-5-аминосульфонил- сложный метиловый эфир 2-фторметил-4бензойной кислотой 2-этил-4-фтор-5-аминоформил-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, сульфонил-бензойную кислоту, - сложный метиловый эфир 2-дифторметил-4бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, с 2-нитро-4-бром-5-аминосульфонилбензойной кислотой 2-нитро-4-бром-5- сложный метиловый эфир 2-пентафторэтил4-хлор-5-аминосульфонил-бензойной кислоты, аминосульфонил-бензойную кислоту, с 2 этинил-4-хлор-5-аминосульфонил- сложный метиловый эфир 2-пентафторэтилбензойной кислотой 2-этинил-4-хлор-54-фтор-5-аминосульфонил-бензойной кислоты аминосульфонил-бензойную кислоту, Пример 10 Аналогично примеру 8 получают путем взаимодействия диметиламина со следуюс 2-трифторметил-4-фтор-5щими соединениями аминосульфонил-бензойной кислотой 2трифторметил-4-фтор-5-аминосульфонил- с 2-этил-4-бром-5-хлорсульфонил-бензойной бензойную кислоту, кислоты 2-этил-4-бром-5-г\1,1\1 19 44238 20 диметиламиносулЬфонил-бензойную кислоту, N.N-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты, с 2-пропил-4-бром-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-пропил-4-бром-5-І\І,І\І- сложный метиловый эфир 2-изопропил-4диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, фтор-5-І\І,І\І-диметиламино-сульфон ил-бензойной кислоты, с 2-изопропил-4-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-изопропил-4-хлор-5-І\І,І\І- сложный метиловый эфир 2-бутил-4-фтор-5диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, І\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты, с 2-пропил-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-пропил-4-хлор-5-І\І,І\І- сложный метиловый эфир 2-этил-4-фтор-5диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, |\|,г\1-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты, с 2-метокси-4-бром-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-метокси-4-бром-5-г\І,І\І- сложный метиловый эфир 2-этинил-4-хлордиметиламиносульфонил-бензойную кислоту, І\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты, - с 2-циан-4-хлор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой 2-циан-4-хлор-5-І\І,І\І- сложный метиловый эфир 2-трифторметилдиметиламиносульфонил-бензойную кислоту, 4-фтор-5-М,М-диметил-аминосульфонилбензойной кислоты, с 2-изопропил-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-изопропил-4-фтор-5-г\І,І\І- сложный метиловый эфир 2-фторметил-4диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, бром-5-І\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты, с 2-бутил-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-бутил-4-фтор-5-г\І,г\І- сложный метиловый эфир 2-фторметил-4диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, формил-5-М,М-диметиламино-сульфонилбензойной кислоты, - с 2-этил-4-фтор-5-хлорсульфонил-бензойной кислотой 2-этил-4-фтор-5-г\1,1\1- сложный метиловый эфир 2-дифторметил-4диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, бром-5-І\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты, с 2-нитро-4-бром-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-HHTpo-4-6poM-5-N,N- сложный метиловый эфир 2-пентафторэтилдиметиламиносульфонил-бензойную кислоту, 4-хлор-5-М,М-диметиламино-сульфонилбензойной кислоты, с 2 эти нил-4-хлор-5-хлорсульфон илбензойной кислотой 2-этинил-4-хлор-5-1\1,1\1- сложный метиловый эфир 2-пентафторэтилдиметиламиносульфонил-бензойную кислоту, 4-фтор-5-І\І,І\І-диметил-аминосульфонилбензойной кислоты - с 2-трифторметил-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойной кислотой 2-трифторметил-4-фтор-5Пример 12 1,0г 2-метил-4-циан-5І\І,І\І-диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, метилсульфонил-бензойной кислоты (полученной по примеру 5) растворяют в 15мл 1 -метилс 2-фторметил-4-бром-5-хлорсульфонилпиррол идона, смешивают с 0,67г 1-метил-2бензойной кислотой 2-фтор-метил-4-бром-5-І\І,І\Іхлорпиридинийхлорида и смешивают при рабодиметиламиносульфонил-бензойную кислоту, тающей мешалке в продолжение 15мин Затем - с 2-фторметил-4-формил-5-хлорсульфонилдобавляют в смесь 1 эквивалент хлорида гуанибензойной кислотой 2-фторметил-4-формил-5дина и 2,6мл диизопропилэтиламина, и эту смесь |\|,г\1-диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, перемешивают в течение 1ч при комнатной тем- с 2-дифторметил-4-бром-5-хлорсульфонилпературе После обычной последующей обработбензойной кислотой 2-фторметил-4-бром-5-г\І,І\Іки получают после хроматографии на кремнегеле диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, (флэш-способ, этил ацетат/10%-ный метанол) и - с 2-пентафторэтил-4-хлор-5-хлорсульфонилзатем обрабатывают соляной кислотой Получают бензойной кислотой 2-пентафторэтил-4-хлор-5М-диаминометилен-2-метил-4-циан-5|\|,г\1-диметиламиносульфонил-бензойную кислоту, метилсульфонил-бензамил, гидрохлорид с точкой с 2-пентафторэтилен-4-фтор-5-хлорплавления 227 - 228°С сульфонил-бензойной кислотой 2-пентафторэтил4-фтор-5-г\І,І\І-диметиламиносульфонилАналогичным образом получают путем взаибензойную кислоту модействия гуанидинийхлорида следующие соединения Пример 11 Аналогично примеру 9 получают путем этерификации соединение из примера 10 с 2-этил-4-циан-5-метилсульфонилметанолом следующие соединения бензойной кислотой 1\1-диамино-метилен-2-этил-4циан-5-метилсульфонил-бензамид, гидрохлорид, сложный метиловый эфир 2-этил-4-бром-51 Ч,]Ч-диметиламино-сульфонил-бензойной кисло- с 2,4-дициан-5-метил сульфонил-бензойной ты, кислотой І\І-диамино-метилен-2,4-дициан-5метилсульфонил-бензамид, - сложный метиловый эфир-2-изопропил-4хлор-5-І\І,І\І-диметиламино-сульфон ил-бензойной с 2-метокси-4-циан-5-метилсульфонилкислоты, бензойной кислотой І\І-диаминометилен-2метокси-4-циан-5-метилсульфонил-бензамид, - сложный метиловый эфир 2-пропил-4-фтор5-І\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной ки- с 2-фторметил-4-циан-5-метилсульфонилслоты, бензойной кислотой І\І-диаминометилен-2фторметил-4-циан-5-метилсульфонил-бензамид, - сложный метиловый эфир 2-метокси-4-бром5-І\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной ки- с 2-дифторметил-4-циан-5-метилсульфонилслоты, бензойной кислотой І\І-диаминометилен-2дифторметил-4-циан-5-метилсульфонил- сложный метиловый эфир 2-циан-4-хлор-5 21 44238 бензамид, с 2-пентафторэтил-4-циан-5метилсульфонил-бензойной кислотой, Nдиаминометил-2-пентафторэтил-4-циан-5метилсульфонил-бензамид, с 2-этинил-4-циан-5-метилсульфонилбензойной кислотой 1\1-диаминометилен-2-этинил4-циан-5-метилсульфонил-бензамид Пример 13 Раствор 1,8г сложного метилового эфира (2-метил-4-бром-5-метилсульфонилбензойной кислоты) получают по примеру 1 и 1,5г гуанидина кипятят в 50мл метанола в продолжение 5ч и затем удаляют растворитель Остаток обрабатывают водой, остающийся кристаллизат отсасывают и обрабатывают концентрированным едким натром, фильтруют твердый остаток, перекристаллизуют из этанола Получают Nдиаминометилен-2-метил-4-бром-5метилсульфонил-бензамид с точкой плавления 207 - 208°С Аналогичным способом получают путем взаимодействия гуанидина следующие соединения - со сложным метиловым эфиром 2-метил-4хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-метил-4-хлор-5метилсульфонил-бензамид с точкой плавления 204 - 205°С, - со сложным метиловым эфиром 2-амино-4хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-амино-4-хлор-5-метил сульфонил-бензамид сточкой плавления 245°С, - со сложным метиловым эфиром 2,4-дихлор5-метилсульфонил-бензойной кислоты, Nдиаминометилен-2,4-дихлор-5-метилсульфонилбензамида с точкой плавления 189 -190°С, - СО СЛОЖНЫМ МеТИЛОВЫМ ЭфирОМ 2-ЭТИЛ-4 хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-этил-4-хлор-5метилсульфонил-бензамид с точкой плавления 160-162°С, - со сложным метиловым эфиром 2-метил-4бром-5-аминосульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-метил-4-бром-5аминосульфонил-бензамид с точкой плавления 204°С, - со сложным метиловым эфиром 2-метил-4бром-5-г\І,І\І-диметиламино-сульфонил-бензойной кислоты І\І-диаминометилен-2-метил-4-бром-5N'N'-диметиламиносульфонил-бензамид с точкой плавления 222 - 223°С, - со сложным метиловым эфиром 2-хлор-4фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-хлор-4-фтор-метилсульфонилбензамид, - со сложным метиловым эфиром 2-метил-4хлор-5-фенилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-метил-4-хлор-5фенилеульфонил-бензамид с точкой плавления 185 - 187°С, 230 - 232°С (гидрохлорид), - со сложным метиловым эфиром 2-фторметил-4-хлор-5-метил -сульфонил-бензойной кислоты І\І-диаминометилен-2-фторметил-4-хлор-5метилсульфонил-бензамид, - СО СЛОЖНЫМ МеТИЛОВЫМ ЭфирОМ бром-5-метилсульфонил-бензойной диаминометилен-2-этил-4-бром-5 2-ЭТИЛ-4 кислоты N 22 метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-этил-4-бром-5метиленсульфонил бензамид с точкой плавления 169-171 °С, - со сложным метиловым эфиром 2-метил-4фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-метил-4-фтор-5-метил сульфонил-бензамид с точкой плавления 208 - 210°С, - СО СЛОЖНЫМ МеТИЛОВЫМ ЭфирОМ 2-ЭТИЛ-4 фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Ндиаминометилен-2-этил-4-фтор-5метилсульфонил-бензамид, - со сложным метиловым эфиром 2,4-дифтор5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2,4-дифтор-5 -метил сульфонилбензамид сточкой плавления 260°С, - СО СЛОЖНЫМ МеТИЛОВЫМ ЭфирОМ 2-ЭТИНИЛ-4 бром-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-этинил-4-бром-5метилсульфонил- бензамид, - со сложным метиловым эфиром 2-нитро-4фтор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Nдиаминометилен-2-нитро-4-фтор-5-метил сульфонил-бензамид, - со сложным метиловым эфиром 2-метокси-4формил-5-метил-сульфонил-бензойной кислоты |\|-диаминометилен-2-метокси-4-формил-5метилсульфонил-бензамид, со сложным метиловым эфиром 2дифторметил-4-формил-5-метилсульфонилбензойной кислоты І\І-диаминометилен-2дифтрометил-4-формил-5-метилсульфонилбензамид, - СО СЛОЖНЫМ МеТИЛОВЫМ ЭфирОМ 2-ЭТИНИЛ-4 хлор-5-метилсульфонил-бензойной кислоты Кдиаминометилен-2-этинил-4-хлор-5метилсульфонил-бензамид, со сложным метиловым эфиром 2пентафторэтил-4-фтор-5-метилсульфонилбензойной кислоты І\І-диаминометилен-2пентафторэтил-4-фтор-5-метилсульфонилбензамид, - со сложным метиловым эфиром 2-циан-4формил-5-метилсульфонил-бензойной кислоты М-диаминометилен-2-циан-4-формил-5метилсульфонил-бензамид Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А Ампулы для инъекций Раствор ЮОг активного вещества формулы 1 и 5г динатрий фосфата в 2л дважды дистиллированной воды посредством 2н соляной кислоты устанавливают рН = 6,5, стерильно фильтруют, разливают по ампулам для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запаивают Каждая ампула содержит 5мг активного вещества Пример Б Свечи Смесь из 20 гактивного вещества формулы I и ЮОг лецитина и 1400г масла какао разливают в формы и дают охладиться Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества Пример В Раствор Готовят раствор из 1г активного вещества формулы I, 9,38г ЫаНгРСч • 2Н2О, 28,48г Na2HPO4 • 12Н2О и 0,1г бензалконийлорида в 940мл дважды дистиллированной воды Устанавливают рН 6,8, доводят раствор до 1л и стерилизуют облучением Этот раствор мо 23 44238 24 жет быть использован, например как глазные капэффективных для лечения заболеваний аритмии, ли инфаркта и патологического и гипоксического повреждения или ишемического повреждения Пример Г Мазь 500г активного вещества формулы I смешивают с 99,5г вазелина в асептиОрто-замещенные производные бензойной ческих условиях кислоты общей формулы Пример Д Таблетки Смесь из 1кг активного вещества формулы I, 4кг лактозы, 1,2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния прессуют обычным способом в таблетки таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества (R2 H3C-SO2-) Пример Е Драже Аналогично примеру Д прессуют таблетки, которые затем обычным споПримеры m p [°С] R1 R^ Соль IC50[nM]" собом покрывают пленкой из сахарозы, карто208фельного крахмала, талька, красителя и траганта 13 -F 44 -СНз — 210 Пример Ж Капсулы 2кг активного вещества 207формулы I заполняют обычным способом в капсу13 -Br — 12 -СНз 208 лы из твердого желатина так, чтобы каждая кап204сула содержала 20 мг активного вещества 13 -СІ 25 -СНз — 205 Пример 3 Ампулы Раствор из 1кг активного 160вещества формулы І в 60л дважды дистиллиро13 -СІ 63 — 162 СН2СН3 ванной воды стерильно фильтруют, разливают в 170 ампулы, лиофилизируют стерильно и стерильно 13 -Br — 41 172 СН2СНз запаивают Каждая ампула содержит 10мг актив— 13 245 -СІ 130 -NH2 ного вещества 227Опытные данные приведены в таблице 12 70 -СНз — 228 CN Эти результаты характеризуют соединения, + + заявленные в описании в качестве Na /H анти50% антипортального ингибирования Na /H портальных ингибиторов Соединения согласно (Na+ - введение) на эритроцитах кролика изобретению ингибируют Na+/H+ антипорт и, слеМетодика Ингибирование Na+ введением в довательно, приемлемы для того, чтобы предотэритроциты кролика по методу, описанному в пубвращать сердечные заболевания и проявляют ликации "Dusmg и др Медицинская Клиника 87, хороший кардиопротективный эффект Результа378-384(1992)" ты ясно демонстрируют активность соединений, ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90