Спосіб одержання фармацевтичної лікарської форми для перорального введення

1 Способ получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения, содержащей материал сердцевины, который включает ингибитор протонного насоса и один или более щелочных реагентов, а также водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, отличающийся тем, что получают щелочной реагент материала сердцевины, включающий ингибитор протонного насоса и, по меньшей мере, один щелочной реагент, который покрывают полимерным энтеросолюбильным покрытием, разделительный слой образуется in situ как водорастворимая соль между полимерным энтеросолюбильным покрытием (покрытиями) и щелочным реагентом (реагентами) 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что фармацевтическая лекарственная форма необязательно содержит фармацевтически приемлемые наполнители 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что указанные щелочные реагенты выбирают из группы, включающей щелочное органическое соединение, гидроксид щелочного металла, соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочную аммониевую соль 4 Способ по п 3, отличающийся тем, что щелочным реагентом является гидроксид щелочного металла или соль щелочного металла фосфорной, угольной или кремниевой кислот либо щелочная аммониевая соль 5 Способ по п 3, отличающийся тем, что щелочным реагентом является щелочное органическое соединение, например аминокислота или ее соль, щелочной амин или его производное, либо щелочная соль слабой органической кислоты 6 Способ по п 3, отличающийся тем, что указанным щелочным органическим соединением является аминокислота, например лизин, аргинин, орнитин или гистидин либо щелочной амин или его производное, например N-метил-О-глюкамин или трометамин 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что щелочные реагенты присутствуют в концентрации более чем 0,1 ммоль на 1 грамм сухих ингредиентов в щелочной части сердцевины 8 Способ по п 1, отличающийся тем, что полимерное энтеросолюбильное покрытие (покрытия) представляет производное (производные) гидрокси пропил целлюлозы, например ацетосукцинат гид роксипропил метил целлюлозы 9 Способ по п 1, отличающийся тем, что полимерное энтеросолюбильное покрытие представляет сополимер метакриловой кислоты/ метиловых эфиров метакриловой кислоты 10 Способ по п 1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, или его чистый энантиомер в нейтральной форме или в форме щелочной соли О о Het X - S о Het: 00 где Heti представляет или Het2 представляет 44890 или или -СИR10 или где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, необязательно, замещен атомом азота без какихлибо заместителей, R-i, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкила, алкокси, необязательно замещенной фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила и фенилалкокси, R4 и R5, одинаковые или различные, выбирают из водорода, алкила и аралкила, R6 представляет водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси, Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим препаратам, содержащим чувствительные к воздействию кислоты гетероциклические соединения, которые ингибируют секрецию кислоты в желудке, и которые в дальнейшем будут именоваться ингибиторами протонных насосов Новые препараты предназначены для перорального использования Кроме того, настоящее изобретение относится к новому способу по лучения таких препаратов, а также к их новому применению в медицине Предпосылки создания изобретения Ингибиторами протонных насосов являются, например, соединения общей формулы 1 о 4 R6-R9, одинаковые или различные выбирают из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, либо смежные группы R6Rg образуют кольцевые структуры, которые могут быть замещенными, R-іо являются водородом, либо Rio и R3, взятые вместе, образуют алкиленовую цепь, и Rn и R12, одинаковые или различные, выбирают из водорода, галогена или алкила, и алкильные группы, алкокси-группы и их части могут быть разветвленными и прямыми Ci-Cg-цепями или включают циклоалкильные группы, например циклоалкилалкильную группу 11 Способ по п 1 отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является омепразол или его щелочная соль 12 Способ по п 1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является чистый энантиомер омепразола или его щелочная соль 13 Способ по п 1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является ланзопразол, один из его чистых энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль 14 Способ по п 1, отличающийся тем, что ингибитором протонного насоса является пантопразол, один из его чистых энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль 15 Способ по п 1 , отличающийся тем, что щелочной реагент материала сердцевины представляет собой отдельные гранулы, предназначенные для получения капсул или многодозовой лекарственной формы в виде таблеток 16 Способ по п 1, отличающийся тем, что щелочной реагент материала сердцевины представляет собой таблетку 17 Способ по п 1 , отличающийся тем, что отдельные гранулы, покрытые энтеросолюбильным покрытием, спрессовывают в многодозовую лекарственную форму в виде таблеток у" = II где Не і представляет собой где N в бензимидазольной части означает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, может быть, но необязательно, заменен на атом азота без каких-либо заместителей, 5 44890 R-i, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкильной группы, алкокси-группы, необязательно замещенной фтором, алкилтио/группы, алкоксиалкокси/группы, диалкиламино/группы, пиперидиногруппы, морфолинсХгруппы, галогена, фенильной группы, и фенилакокси/группы, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкильной группы и аралкильной группы, R6 представляет собой водород, галоген, трифтор-метильную группу, алкильную группу и алкокси группу, R6-R9, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, алкильной группы, алкокси группы, галогена, галогеналкокси группы, ал кил карбонильной группы, алкоксикарбонильной группы, оксазолильной группы, трифтор-алкильной группы, либо смежные группы R6Rg образуют кольцевые структуры, которые могут быть, кроме того, замещенными, R-іо является водородом, либо R-іо и R3, взятые вместе, образуют алкиленовую цепь, и Rn и R-I2, которые могут быть одинаковыми или различными, выбирают из водорода, галогена и алкильной группы, причем, алкильные группы, алкокси группы и их части могут быть разветвленными и прямыми Ci-Cg-цепями, или составлять циклоалкильные группы, например, циклоалкилалкильную группу Примерами ингибиторов протонных насосов, имеющих формулу 1, являются Іанаощжзол ОСИ, СН,—. Шнтопразол -СН, о -осн. Парнпразол :а СН— СН, Qi. СН / \ СН, СН, ОСН. 44890 оси оси. Ингибиторы протонных насосов, используемые в лекарственных формах настоящего изобретения, могут присутствовать в виде нейтрального соединения или в виде щелочной соли, например, соли Mg 2+ , Ca2+, Na2+, K+ или Li+, а предпочтительно, соли Мд2+ Кроме того, в тех случаях, где это возможно, вышеуказанные соединения могут быть использованы в рацемической форме или в форме их, в основном, чистых энатиомеров, либо в форме щелочных солей этих рацематов или отдельных энатиомероа Подходящие ингибиторы протонных насосов описаны, например, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1174726, ЕР-А1-166287, GB 2163747 и W090/06925, W091 /19711, W091 /19712, а особенно подходящими являются соединения, описанные в W094/27988 и W/095/01977 Как уже упоминалось выше, эти ингибиторы протонных насосов могут быть использованы для подавления секреции кислоты в желудке у млекопитающих и человека В более широком смысле, эти соединения могут быть использованы для предупреждения и лечения заболеваний, ассоциированных с секрецией кислоты в желудке млекопитающих и человека, например, таких заболеваний, как гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки Кроме того, указанные соединения могут быть использованы для лечения других желудочно-кишечных заболеваний, при которых желательно подавление секреции кислоты в желудке, например, у пациентов, проходящих курс лечения нестеро-идными противовоспалительными средствами (НСПВС), у пациентов с сиптоматическими желудочно-пищеводными рефлюкс-заболеваниями и у пациентов с гастриномой Эти соединения могут быть также использованы в случаях, когда пациенту требуется тщательный уход, в случае острого кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, перед и после хирургической операции для предупреждения проникновения желудочной кислоты в дыхательные пути и для предупреждения и лечения стрессовых язв Кроме того указанные соединения могут быть использованы для лечения инфекций, вызываемых бактериями Hehcobacter, и связанных с этими инфекциями заболеваний Однако, рассматриваемые ингибиторы протонных насосов подвержены деградации^рансформации в кислотной реактивной и 8 нейтральной среде Такая деградация катализируется кислотными соединениями, а поэтому ингибиторы протонных насосов могут быть стабилизированы путем их смешивания со щелочными соединениями Что касается стабильности ингибиторов протонных насосов, то совершенно очевидно, что ингибитор протонного насоса, используемый в виде твердой пероральной лекарственной формы, должен быть защищен от контакта с кислым желудочным соком и активное соединение должно быть доставлено в ин-тактной форме в ту часть желудочно-кишечного тракта, где рН является менее кислотным, нейтральным или щелочным, и где может происходить быстрая абсорбция фармацевтически активного соединения, т е , ингибитора протонного насоса Наилучшим способом защиты ингибиторов протонных насосов от контакта с кислотным желудочным соком является нанесение на эту фармацевтическую форму слоя энтеросолюбиль-ного покрытия Такие препараты, содержащие различные чувствительные к воздействию кислоты соединения и покрытые энтеросолюбильным покрытием, описаны в US-A 4 853 230 Эти препараты имеют центральную часть, состоящую из щелочного заполнителя и активного соединения, разделительный слой, и слой энтеросолюбильного покрытия Однако, обычные энтеротпобильные покрытия содержат соединения, имеющие кислотные группы При покрытии таким энтеросолюбильным слоем соединение, не обладающее устойчивостью к воздействию кислоты, может быстро разлагаться при прямом или непрямом контакте с кислотными группами,что приводит к обесцвечиванию активного соединения и к потере его количества с течением времени Обесцвечивания активного соединения можно избежать, если между ядром препарата, содержащим восприимчивый к кислоте ингибитор насоса, и слоем энтеросолюбильного покрытия нанести разделительный слой Так, например, во многих патентных заявках описан разделительный слой, который был нанесен между ядром, содержащим фармацевтически активное соединение, и слоем энтеросолюбильного покрытия См , например, US -А 4 786 505, ЕР WO 277 741 и EPWO 342 522 Известная техника нанесения, по крайней мере, двух различных слоев на ядро таблетки или на таблетку, содержащую восприимчивое к действию кислоты соединение, является достаточно сложной, а поэтому необходимо разработать новые способы и композиции, которые позволили бы упростить изготовление покрытых энтеросолю-бильным слоем изделий, содержащих чувствительные к действию кислоты соединения Краткое описание изобретения В одном из своих аспектов соединение настоящего изобретения относится к новой фармацевтической лекарственной форме, изготовленной в виде таблетки с энтеросолюбильным покрытием Альтернативно, могут быть получены отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем гранулы, которые могут быть включены в капсулу, саше, или многократную стандартную лекарственную форму, изготовленную в виде таблеток Настоящее изобретение отличается тем, что в нем между щелочным ядром, содержащим фармацевтически активное и восприимчивое к действию кислоты соединение, и слоем энтеросолюбильного покрытия имеется разделительный слой, который включает в себя водорастворимую соль полимерного энтеросо-любильного покрытия Во втором своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения двух функционально отличающихся слоев в одной стадии изготовления В этом способе получают разделительный слой, содержащий водорастворимую соль полимерного энтеросолюбильного покрытия, а также слой самого энтеросолюбильного покрытия Таким образом, настоящее изобретение позволяет упростить получение изделий с энтеросолюбильным покрытием, имеющих разделительный слой между ядром и слоем энтеросолюбильного покрытия, и полученных в соответствии с новым способом изготовления указанных лекарственных форм Согласно этому способу, разделительный слой образуется in situ при реакции между полимерным энтеросолюбильным покрытием и щелочным материалом ядра, содержащего фармацевтически активное соединение Краткое описание рисунков На фиг 1 представлена фотография поперечного сечения таблетки, изготовленной в соответствии с настоящим изобретением, раскрытом в настоящем описании На фиг 2 дан схематический чертеж, сделанный с фотографии, представленной на фиг 1 Как видно из рис , таблетка имеет слой энтеросолюбильного покрытия (3), который нанесен на ядро из щелочного материала (1), содержащее фармацевтически активное соединение Между слоем энтеросо-любильного покрытия (3) и ядром (1) находится разделительный слой (2) На фотографии разделительный слой (2) выделен флуоресцентной окраской Подробное описание изобретения Целью настоящего изобретения является получение нового фармацевтического препарата, покрытого энтеросолюбиль-ным слоем и содержащего в своей центральной части ингибитор протонного насоса, одно или несколько щелочных реактивных соединений, и, необязательно, фармацевтически приемлемые наполнители, причем, указанный фармацевтический препарат имеет водорастворимый разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, центральная часть указанного препарата является щелочной, а разделительный слой между полимерным энтеросолюбильным покрытием и ядром, содержащим щелочное реакционноспособное соединение (или соединения) образуется in situ в виде соли Другой целью настоящего изобретения является новый способ получения указанных фармацевтических препаратов, покрытых энтеросолюбильным слоем и содержащих центральную часть, включающую в себя ингибитор протонного насоса, причем эти фармацевтические препараты имеют разделительный слой, находящийся между энтеросолюбильным полимерным покрытием и цен 44890 10 тральной частью, содержащей одно или несколько щелочных соединений, и образующийся in situ в виде соли в процессе реакции, которая при нанесении энтеросолюбильного покрытия - протекает между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и одним или несколькими щелочными реактивными соединениями центральной части Новая фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения более детально охарактеризована ниже Эта лекарственная форма представляет собой спрессованные таблетки или отдельные ядра (в виде небольших таблеток, мелкого драже, гранул или шариков), содержащие ингибитор протонного насоса в виде рацемата или одного отдельного энантиомера, либо щелочной соли этого соединения или одного из его энантиомеров Эти таблетки или отдельные ядра, которые также содержат одно или несколько щелочных реактивных соединений, способных образовывать водорастворимую соль при реакции с материалом энтеросолюбильного покрытия, покрывают одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия Разделительный слой образуется in situ в результате реакции между полимером (или полимерами) энтеросолюбильного покрытия и щелочного реактивного соединения (или соединениями) сердцевины в процессе нанесения энтеросолюбильного покрытия Материал для центральной части таблетки, покрытой энтеросолюбильным покрытием, может быть получен двумя способами В первом способе отдельные частицы могут быть покрыты ингибитором протонного насоса, щелочным реактивным соединением (или соединениями) и нужными наполнителями, в результате чего получают материал для сердцевины лекарственной формы, содержащий щелочные реактивные соединения, а во втором способе щелочной материал для сердцевины препарата может быть получен в виде, в основном, гомогенных центральных ядер или таблеток, содержащих ингибитор протонногонасоса и щелочное реактивное соединение (или соединения) Щелочное реактивное соединение (или соединения), присутствующее в материале центральной части или сердцевине таблетки и необходимое для реакции in situ с полимером энтеросолюбильного покрытия, представляет собой соединение, способное образовывать водорастворимую соль с полимером энтеросолюбильного покрытия Такими щелочными реактивными соединениями являются, например, аминокислоты, такие как лизин, - аргинин, орнитин, гистидин, органические буферные соединения, такие как трометамин (т е, Трис-буфер), N-аминосахара, такие как N-метил-О-глюкамин (т е Меглюмин), Nэтил-О-глюкамин (те Эглюмин), глюкозамин, динатрий-І\І-стеароил-глютамат, гетероциклические аминовые производные, такие как пиперазин или его гексагидрат, N-метилпиперазин, морфолин, 1(2-гидроксиэтил)пирролидин, щелочные соли лимонной кислоты, винной кислоты, капроновой кислоты или жирных кислот, фосфаты, силикаты или карбонаты щелочных металлов, гидроксиды 44890 12 11 натрия, калия, магния, кальция или алюминия, и с выбранным полимером для энтеросолюбильного органические амины, такие как этиламин, дипокрытия, с выбранным пластификатором и с нациклогексиламин или триэтаноламин, или щелочносимым количеством указанного полимера Меные соли аммония ханические свойства энтеросолюбильного покрытия я вля ются особенно важн ы м и для Материал для сердцевины препарата должен многократной стандартной лекарственной формы быть щелочным материалом, т е количество щев виде таблеток, поскольку отдельные частицы, лочного реактивного соединения (или соединепокрытые энтеросолюбильным слоем, должны ний), присутствующего в сердцевине, должно быть выдерживать спрессовывание в таблетки с полудостаточным для образования соли между поличением унифицированной лекарственной формы мером (или полимерами) энтеросолюб ильного без какого-либо заметного влияния на кислотопокрытия и указанным щелочным соединением стойкость лекарственной формы Подходящими (или соединениями) пластификаторами являются, например, (но не Так, например, концентрация щелочного реакограничиваются ими) триацетин, сложные эфиры тивного соединения (или соединений) в сердцевилимонной кислоты, сложные эфиры фталевой не (перед нанесением полимерного энтеросолюкислоты, дибутилсеба-цат, цетиловый спирт, побильного покрытия) составляет приблизительно лиэтиленгликоли, полисорбаты или другие плаот 0,1ммоль на один грамм сухих ингредиентов в стификаторы содержащей щелочь части сердцевины до около 15ммоль/г, а предпочтительно более, чем Получение материала для сердцевины, со0,3ммоль/г сухих ингредиентов в содержащей щедержащего ингибитор протонного насоса и щелочь части сердцевины лочное реактивное соединение, более подробно описаны ниже Ядра, отдельно покрытые энтероВерхний предел указанного диапазона ограсолюбильным покрытием, могут быть изготовлены ничен лишь необходимостью включать в состав различными способами щелочного материала сердцевины фармацевтически активный ингредиент и наполнители, такие Активное соединение, т е ингибитор протонкак связующие вещества, и т п Концентрация щеного насоса, используемое в виде рацемата или лочного реактивного соединения (или соединений) одного из энантиомеров, либо в качестве щелочможет быть проиллюстрирована следующим обной соли указанного соединения или одного из его разом Материал для сердцевины препарата, в энантиомеров, и смешанной с щелочным реактивкоторый, например, предусматривается включить ным соединением (или соединениями), наносят на 10%масс, ингибитора протонного насоса и ядра и подвергают дальнейшей обработке 5%масс, наполнителей (связующих веществ, поЯдра, на которые наносят активные соединеверхностно-активных веществ и т п), будет сония, могут быть нерастворимыми частицами, содержать 85%масс, щелочного реактивного соедидержащими различные оксиды, целлюлозу, органения Это означает, что в случае, если нические полимеры и другие материалы, взятые щелочным реактивным соединением является отдельно или в смеси друг с другом, либо водобикарбонат натрия, который имеет довольно низку растворимыми частицами, содержащими различмолекулярную массу (84а е), то концентрация ные неорганические соли, сахара, мелкое драже щелочного соединения в сердцевине будет сои другие материалы, взятые отдельно или в смеси ставлять 85/84/100 х 1000, т е приблизительно друг с другом Кроме того, эти ядра могут содер9,9ммоль/г в содержащей щелочь части или сожать активное соединение в виде кристаллов, держащем щелочь слое агломератов, спрессованных частиц и т п Размер этих ядер не имеет решающего значения для цеНа полученный материал сердцевины или лей настоящего изобретения, однако, он может таблетки наносят один или несколько слоев энтеварьироваться приблизительно от 0,1 до 2мм росолюбильного покрытия, используя стандартную технику нанесения водных покрытий Для этоЯдра, покрытые слоем активного соединения, го материал для энтеросолюбильного покрытия получают либо путем нанесения слоя порошка диспергируют и/или растворяют в водном наполили раствора суспензии, используемого для гранителе В качестве полимера (или полимеров) для нуляции, либо путем распыления с помощью усэнтеросолюбильного покрытия может быть истановки, используемой для нанесения покрытий пользовано одно или несколько (взятых отдельно Перед нанесением покрытий на указанные или в комбинации друг с другом) соединений.таких ядра, активное соединение смешивают со щелочкак сополимеры метакриловой кислоты, ацетофным реактивным соединением (или соединенияталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилми) и с другими компонентами для улучшения целлюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилтехнологических свойств и для получения нужной целлюлозы, поливинилацетофталат, ацетоконцентрации активного соединения Такими друтриметиллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилгими фармацевтическими компонентами могут целлюлоза,шеллак, или другие подходящие побыть наполнители, связующие вещества, смазылимеры вающие вещества, дезинтеграторы, поверхностноактивные вещества и другие фармацевтически Для достижения нужных механических приемлемые добавки В качестве связующих весвойств слоя энтеросолюбильного покрытия, таких ществ могут быть использованы, например, целкак эластичность и твердость, этот слой может люлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлосодержать фармацевтически приемлемые плаза, гид роксипропил целлюлоза и стификаторы Количество пластификатора для каждого препарата с энтеросолюбильным покрынатрийкарбоксиметил целлюлоза, поливинилпиртием должно быть оптимизировано в соответствии родон, сахара, крахмалы и другие фармацевтиче 44890 Для стабилизации активное соединение может быть, но необязательно, смешано с щелочным фармацевтически приемлемым соединением (или соединениями) Такими соединениями являются (но не ограничиваются ими) вышеуказанные щелочные реактивные соединения либо другие известные щелочные реактивные соединения, обычно используемые в качестве стабилизаторов для восприимчивых к воздействию кислоты соединений Альтернативно, вышеуказанный материал для сердцевины препарата, содержащий щелочное реактивное соединение,может быть получен методом осушки распылением или методом отверждения распылением Полученный щелочной материал сердцевины в виде таблеток или гранул покрывают водной дисперсией или водным раствором полимера энтеросолюбильного покрытия путем распыления Параметры этого процесса, такие как температура подаваемого воздуха, расход воздуха, расход распыленного воздуха и скорость распыления, могут быть скорректированы в соответствии с применяемой установкой, а также с конкретно используемым полимером (или полимерами) для энтеросолюбильного покрытия Температура подаваемого воздуха должна быть такой, чтобы полимер (или полимеры) энтеросолюбильного покрытия не забивался в сопло распылителя Более подробно настоящее изобретение описано в нижеследующих примерах, которые, однако, не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения Примері Таблетки, содержащие лансопразол и аргинин, получали способом, описанным ниже Сначала сухие ингредиенты тщательно смешивали, а затем гранулировали с раствором в лабораторном смесителе Осушенные гранулы смешивали со смазывающими веществами и т п в конечной стадии смешивания Сухие ингредиенты для гранулирования (приблизительно на 4000 таблеток) Концентрация (ммоль/г сухих ингредиентов в ще 14 лочной сердцевине таблетки) Лансопразол 40,4г L-аргинин (при пропускании через сито 120 меш) 365,4г 4,2 Микрокристаллическая целлюлоза 38,5г Раствор для гранулирования Дистиллированная вода 173г Кукурузный крахмал 7,7г Полученный раствор выливали в предварительно перемешанную порошкообразную массу при перемешивании Сырые гранулы высушивали на химической тарелке в сушильном шкафу Сухие гранулы измельчали путем пропускания через 1,0мм-сито Полученные гранулы смешивали со следующими ингредиентами Тальк Додеци л сульфат натрия Микрокристаллическая целлюлоза Стеарат магния 3,1г 20,8г 19,2г 5,0г в лабораторном смесителе, а затем спрессовывали в таблетки имеющие размер 7мм в диаметре и массу приблизительно 125мг Полученные таблетки содержали лансопразол в количестве 10мг на одну таблетку Затем эти таблетки покрывали путем напыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия, определенной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевд( сжиженным слоем Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Вода 80,0г Триэтил цитрат Лаурилсульфат натрия 0,2г Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы LF 6,3г Тальк 1,9г "со 13 ски приемлемые соединения, обладающие когезионными свойствами Подходящими поверхностно-аісгивньїми веществами (ПАВ) являются фармацевтически приемлемые соединения, относящиеся к группе неионогенных или ионогенных ПАВ, например, лаурил-сульфат натрия или полисорбаты Альтернативно, активное соединение, смешанное с щелочным реактивным соединением (или соединениями), может быть включено в таблетки или отдельные ядра Указанные таблетки или их ядра могут быть получены путем прессования (экструзии) сфероидизации или комкования с использованием стандартного технологического оборудования Изготовленные таблетки могут быть затем покрыты слоем дополнительных ингредиентов, содержащих активное соединение и щелочное реак-ционноспособное соединение, и/или они могут быть использованы для последующей обработки Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерных слоя с различными характеристиками Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде На фиг1, полученной с помощью конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (CLSM) , показано поперечное сечение таблетки, где разделительный слой легко обнаруживается как слой, имеющий интенсивную флуоресценцию В процессе нанесения покрытия произвольно образуется in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием Пример2 Материал для сердцевины таблетки, содержащий магниевую соль (-)-омепразола и щелочного соединения трометамина(- трис-буфер), получали путем экструзии и сфероидизации Порошкообразную массу размешивали в лабораторном смесителе, а затем добавляли воду 15 Концентрация (ммоль/г сухих ингредиентов в щелочном растворе для сердцевины таблетки) Порошкообразная смесь Магниевая соль (-) омепразола Микрокристаллическая целлюлоза Трометамин ПВП-XL Порошкообразный маннит Гид рокси пропил метил целлюлоза (6 сантипуаз) Вода 16 44890 4,1 ЮОг 195г 5г равн кол Порошкообразную смесь смешивали с водой, а затем сырую массу размешивали до получения нужной консистенции Эксрузию осуществляли с помощью экструдера с отверстиями сопла 1,0мм Экструдат формовали в гранулы на сферо-идизаторе, а затем осушали в установке с псевдоожиженным слоем 200г полученных гранул покрывали путем на Таким образом были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие разделительный слой Этими гранулами могут быть заполнены капсулы или саше, предназначенные для перорального введения ПримерЗ Материал для сердцевины таблетки, содержащий омепра-зол и N-метил-О-глюкамин (= меглюмин), получали путем экструзии и сфероидизации нижеописанной композиции с использованием той же самой процедуры, приведенной в Примере 2, Концентрация(ммоль/г сухих ингредиентов в щелочной сердцевине таблетки) Порошкообразная смесь Омепразол Микрокристаллическая целлюлоза Меглюмин Порошкообразный маннит Натрий-гликолят крахмала Лаурилсульфат натрия Вода Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Вода 93,9г Полиэтиленгликоль 400 4,6г Eutragit" v l L30-D-55 151,5г Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению гранул с двумя полимерными слоями, имеющими различные характеристики Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде В процессе нанесения покрытия произвольно образовывался in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием 400г ЗООг ЮООг пыления дисперсией энтеросолюбильного покрытия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем 100,0г 50,0г 500,0г 297,0г 48,0г 5,0г дост кол 2,6 Полученные сухие гранулы сердцевины напыляли дисперсией энтеросолюбильного покрытия, описанного ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Вода 93,9г Полиэтиленгликоль 400 4,6г Eudragit™ L30-55 151,5г Единственная стадия нанесения покрытия приводила к получению таблеток, имеющих два полимерных слоя с различными характеристиками Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как и внешний слой, но растворялся в воде В процессе нанесения покрытия произвольно обраВещество Очищенная вода Этанол (99%) (масс /об ) Гидроксипропилметил- целлюлоза Количество 102г 102г (6 зовывался in situ разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолюбильным покрытием Полученными гранулами, имеющими разделительный слой и слой энтеросолюбильного покрытия, могут быть заполнены жесткие желатиновые капсулы или саше, предназначенные для перорального введения Пример4 Материал для сердцевины таблетки, содержащий магниевую соль омепразола и Н-метил-0глюкамин (меглюмин), получали путем нанесения покрытия на сахарные сферические ядра с помощью установки Вюрстера с псевлоожиженным слоем Для этих целей использовали следующие компоненты Концентрация(ммоль/г сухих ингредиентов в щелочном покрытии) 44890 17 сантипуаз) N-метил-О-глюкамин Магниевая соль омепразола 2г 3,3г 18 0,37 40г 500г Мелкое драже Сначала воду и этанол смешивали, а затем в полученном растворе растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу N-метил-О-глюкамин и магниевую соль омепразола растворяли путем суспендирования в растворе Сахарные сферические ядра (мелкое драже) использовали в качестве исходного продукта для получения материала для сердцевины таблетки Перистальтический насос использовали для нанесения суспензии, осуществляемого со скоростью 3,9г/мин Аппарат Вюрстера снабжен 60миллиметровой высокоинсер-ционной трубкой, имеющей диаметр 50мм и расположенной так, чтобы ниже ее оставался зазор 10мм Сопло распылителя имело отверстия 0,8мм Расход распыляемого воздуха составлял 2,3нмэ/час, а давление воздуха составляло 1,9бар Температура подаваемого воздуха составляла 50°С, а расход воздуха составлял 43м3/час После стадии получения сердцевины 100 граммов полученного материала сердцевины покрывали оболочкой путем напыления дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием той же самой установки, которая была использована в стадии получения сердцевины Температура подаваемого воздуха составляла 42°С, а расход воздуха составлял 40нм3/час Расход распыленного воздуха составлял 2,1нм/час при давлении 1,7бар После завершения распыления температуру воздуха на входе повышали до 60 С, и полученный продукт выдерживали при этой температуре приблизительно в течение 5 минут Эта единственная стадия покрытия энтеросолюбильной оболочкой приводила к получению сердцевины, имеющей два слоя полимерного покрытия с различными свойствами Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой,но растворялся в воде Присутствие внутреннего слоя было подтверждено путем исследования поперечного сечения сердцевины, полученной, как описано в этом примере, с использованием конфокальной лазерной микроскопии со сканированием В процессе вышеописанной стадии покрытия спонтанно in situ образуется разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеросолю-бильным покрытием Пример5 Для получения сферических центральных ядер, содержащих пантопразол, использовали роторный гранулятор В качестве исходного материала использовали инертные сахарные сферы (нонпарель - мелкое драже), имеющие средний диаметр 0,6-0,71 мм Эти сахарные сферы покрывали смесью порошка, описанной ниже, путем распыления 5%-ного раствора ТПМЦ (6 сантипуаз) в воде Полученный материал для сердцевины, содержащий пантопразол осушали в течение 16 часов в вакууме при 40 С, а затем просеивали с получением гранул диаметром от 0,6мм до 1,25мм Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Очищенная вода 183г Триэтил цитрат 2,9г Лаурилсульфат натрия 0,4г Ацетосукцина гидроксипропил метил- 14,4г целлюлозы LF Тальк 4,3г Сначала триэтилцитрат растворяли в воде, а затем добавляли лаурилсульфат натрия Ацетосукцинат гидроксипропил-метилцеллюлозы диспергировали в растворе, а затем добавляли тальк Дисперсию подавали со скоростью 3,8г/мин Исходный материал Нонпарель (мелкое драже) Порошковая смесь Количество Пантопразол 23,3 масс тей 22,0 масс тей 36,7 масс тей 42,5 масс тей L-лизин Сахароза Кукурузный крахмал Микрокристаллическая люлоза цел 110 частей по массе Концентрация ммоль на грамм сухих ингредиентов в щелочь (соде ржа щем слое) часчас 0,88 часчас 36,7 масс частей Раствор Гидроксипропил метил целлюлоза Вода 2,9 масс частей (58,7 масс частей) 19 44890 250г материала сердцевины, полученного вышеописанным способом, покрывали путем распыления дисперсией энтеросолю-бильного покрытия с помощью аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем Эту дисперсию получали путем добавления в установленном порядке, при перемешивании нижеуказанных ингредиентов Дисперсия Вода Триэтилцитрат Лаурилсульфат натрия Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы LF 626,8г 9,8г 1,5г 20 Тальк 14,8г Были получены гранулы с энтеросолюбильным покрытием, имеющие водорастворимый разделительный слой Этими гранулами могут быть наполнены капсулы или саше для перорального введения Примерб Таблетки диаметром 6мм, содержащие 20мг омепразола, были получены путем смешивания и гранулирования порошка из сухих ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда Для этой процедуры были использованы следующие соединения 49,2г Соединение Количество Омепразол Порошок маннита Микрокристаллическая целлюлоза Концентрация(ммоль/г сухих ингредиентов в щелочной сердцевине таблетки) 40,0г 68,0г 35,0г 30,0г Сшитый поливинилпирролидон Низкозамещенная гидроксипропил целлюлоза L-аргинин Лаурилсульфат натрия Очищенная вода 20,0г 5,3г 2,0г достат колво 0,14 Стеарилфумарат натрия (SSF) около 50,Ог 1,0г Сухие ингредиенты в виде порошка, за исключением SSF смешивали до гомогенности Эту смесь увлажняли водой и сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу Полученные гранулы размалывали так, чтобы они проходили через сито с размером отверстий 0,8мм Затем с использованием того же самого смесителя Кенвуда, эти гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF Ядра, имеющие среднюю массу 101мг, спрессовывали на таблеточной машине с пуансонами диаметром 6мм После стадии получения сердцевины 50 граммов полученного материала покрывали оболочкой путем напыления водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием установки Вюрстера с псевдоожиженным слоем Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Соединение Количество Соединение Количество Омепразол Порошок маннита Микрокристаллическая целлюлоза) L (ГПЦ) Динатрийбифосфата дигидрат Очищенная вода Три эти л цитрат Лаурилсульфат натрия Ацетосукцинатгидроксипроп ил метил целлюлозы Тальк 14,4 г 4,3 г В результате этой единственной стадии покрытия энтеро-солюбильной оболочкой получали ядро, имеющее два слоя полимерного покрытия с различными свойствами Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но растворялся в воде Пример7 Таблетки диаметром 7мм, содержащие омепразол и динат-рийбифосфат, получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразных ингредиентов с водным раствором, содержащим лаурилсульфат натрия, в смесителе Кенвуда Для этой процедуры были использованы следующие ингредиенты Концентрация(ммоль/г сухих ингредиентов в щелочной сердцевине таблетки) 80г 88г 132г 52г 104г 183г 2,9г 0,4г 1,12 21 44890 Жидкость для гранулирования 22 Очищенная вода Лаурилсульфат натрия Очищенная вода 80г Зг достат к-во Ингредиенты для конечной фазы смешивания Стеарилфумарат натрия (SSF) Юг Сшитый поливинилпирролидон 50г Сухие ингредиенты в виде порошка, за исключением SSF размешивали до гомогенности Полученную смесь увлажняли сначала жидкостью для гранулирования, а затем водой до получения массы нужной консистенции Сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу Полученные гранулы размалывали так, чтобы они проходили через сито с отверстиями размером 0,8 мм, а затем полученные гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF и дезинтегрирующим агентом, т е сшитым поливинилпирролидоном с использованием того же самого смесителя Кенвуда Ядра, имеющие среднюю массу 130мг, спрессовывали на таблетировочной машине с пуансонами диаметром 7мм После стадии получения указанных ядер 50г полученных ядер покрывали оболочкой путем нанесения (посредством распыления) водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдо-ожиженным слоем Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Количество Соединение Порошок маннита Микрокристаллическая целлюлоза Na2HPO4x2H2O Очищенная вода дост кол-во Ср пр 1 161, 5г Ср пр2 141,Зг 38, 5 около 45г 38, 5г 20,2 1,0г Очищенная вода Триэтил цитрат Лаурилсульфат натрия Ацетосукцинат гид роксипропил метил целлюлозы (LF) 183г 2,9г 0,4г 14,4г 4,3г Тальк В результате этой единственной стадии покрытия энтеро-солюбильной оболочкой получали ядра, имеющие два слоя полимерного покрытия с различными свойствами Внутренний слой, как внешний слой, не растворялся в ацетоне, но растворялся в воде В процессе вышеописанной стадии покрытия спонтанно in situ образовывался разделительный слой в виде соли между щелочным реактивным соединением и полимерным энтеро-солюбильным покрытием Сравнительные примеры 1 и 2 Таблетки плацебо диаметром 6мм получали путем смешивания и гранулирования сухих порошкообразных ингредиентов с водой в смесителе Кенвуда Для этой процедуры были использованы следующие ингредиенты Концентрация(ммоль/г сухих ингре диентов в щелочном слое) Ср пр 1 Ср пр2 1,0г 0,56 45г Стеарил сульфат натрия (SSF) Сухие ингредиенты за исключением SSF смешивали до получения гомогенной смеси Эту смесь увлажняли водой и сырую массу осушали на химической тарелке в сушильном шкафу Полученные гранулы измельчали так, чтобы они проходили через сито с отверстиями размером 0,8мм Затем указанные гранулы смешивали со смазывающим веществом SSF, используя вышеупомянутый смеситель Кенвуда Ядра, имеющие среднюю массу 93-94г, спрессовывали на таблетировочной машине с пуансонами диаметром 6мм После стадии формирования ядер 50 граммов полученных ядер (отдельно) покрывали оболочкой путем нанесения распылением водной дисперсии энтеросолюбильного покрытия, описанной ниже, с использованием аппарата Вюрстера с псевдоожиженным слоем Дисперсия энтеросолюбильного покрытия Соединение Количество Очищенная вода 183г Триэтил цитрат 2,9г Лаурилсульфат натрия 0,4г Ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (LF) 14,4 Тальк 4,3г Эти сравнительные примеры показали, что присутствие щелочного материала в сердцевине композиции необходимо для формирования спонтанно образующегося in situ разделительного слоя В сравнительном примере 1 единственная стадия покрытия оболочкой приводит к получению ядер, имеющих лишь один слой покрытия, который растворяется в ацетоне При этом спонтанного образования разделительного слоя не наблю 23 44890 24 помощью конфокальной лазерной сканирующей далось микроскопии В противоположность этому, при В сравнительном примере 2 единственная исследовании поперечного сечения ядра, полустадия покрытия оболочкой приводит к получению ченного в Сравнительном примере 1, внутреннего ядер, имеющих два слоя полимерного покрытия с слоя обнаружено не было различными свойствами Внутренний слой не растворялся в ацетоне, как внешний слой, но раствоНаилучший способ осуществления настоящерялся в воде В процессе вышеуказанной стадии го изобретения был проиллюстрирован в Примепокрытия спонтанно in situ образовывался раздерах 1 и 2 лительный слой в виде соли между щелочным Различные активные соединения, т е ингибиреактивным соединением и полимером энтероторы протонных насосов, были получены в соотсолюбильного покрытия ветствии с описаниями,приведенными в патентных документах, упомянутых на стр 6 настоящей Присутствие внутреннего слоя было подтверзаявки ждено путем исследования поперечного сечения ядер, полученных в Сравнительном примере 2, с Фиг. 2 Фиг. 1 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90