Спосіб одержання твердої лікарської форми метопролола з регульованим його вивільненням

Изобретение относится к химико-фармакологической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы метопролола с регулируемым его высвобождением. Метопролол, имеющий структурн ую формулу известен, например, из патента DE-2 106209. Этот лекарственный препарат, который является антагонистом bадреноцептора, предпочтительно использовался в виде соли, например, тартрата. С целью введения один раз в день метопролол заключали в таблетки нерастворимого матричного типа с регулируемым высвобождением, например, дурулесR. Однако, высвобождение лекарственного препарата из матричных таблеток является неудовлетворительным, так как примерно 50 процентов дозы высвобождается в течение нескольких часов после введения. Поэтому возникло требование найти способ получения лекарственного препарата, характеризующегося более постоянным регулируемым высвобождением активного компонента в течение примерно 20 - 24ч, а результате чего будет достигнута более равномерная концентрация в крови и эффективные профили воздействия на протяжении всего периода воздействия дозы. Для достижения регулируемого высвобождения, например, метопролола, вводимого один раз в день, может использоваться несущая система для лекарственного препарата, вводимого один раз в день, именуемая оросR. Эта система описывается в патенте США №4036227. ОросR является одноэлементной системой, состоящей из осмотически активного ядра, включающего в основном вещество лекарственного препарата, окруженное полупроницаемой мембраной, в которой делается одно маленькое отверстие. Высвобождение лекарственного препарата из этой системы остается постоянным до тех пор, пока на мембрану воздействует постоянное осмотическое давление. 50 - 60% общего содержания лекарственного препарата высвобождается с постоянной скоростью. Задача, которая стоит перед настоящим изобретением, состоит в создании твердой лекарственной формы, содержащей метопролол в качестве активного ингредиента и обладающий регулируемым высвобождением активного ингредиента в течение 15ч. Поставленная задача решается за счет того, что на ядро из двуокиси кремния с размером 0,15 - 2мм наносят соли метопролола, выбранные из группы, состоящей из сукцината, или фумарата, или сорбата-S-энантиомера из раствора этанола, покрывают распылением мембранообразующим раствором, содержащим этилцеллюлозу и оксипропилметилцеллюлозу, полученные гранулы с размером, равным 0,25 - 2мм помещают в желатиновые капсулы или прессуют в таблетки со вспомогательными веществами. Этого достигают за счет того, что в соответствии со способом получают твердую лекарственную форму, содержащую большое количество маленьких компактных шариков, включающи х соль метопролола, в качестве основного растворимого компонента и нанесение покрытия непосредственно на ядра активного компонента, достигая, таким образом, постоянное высвобождение активного соединения в течение длительного периода времени. В соответствии со способом изготовления препарата с регулируемым высвобождением после первоначального формования шариков, содержащих метопролол, полученные шарики покрывают полимерным слоем, описанным в примерах. Полимерную смесь растворяют в таком органическом растворителе, как этанол, изопропиловый спирт и/или метиленхлорид. Напыление может осуществляться в ванне для нанесения покрытия, но предпочтительно этот процесс осуществляется в псевдосжиженном слое. Этилцеллюлоза также может наноситься из водной дисперсии (латекс). Препарат, полученный в соответствии с этим изобретением, оказывается особенно эффективным при лечении нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы, и способ лечения таких состояний представляет еще один аспект этого изобретения. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Фумарат метопролола 1440г Метиленхлорид 9618г Этанол 95% 3888г SiO2 (0,15 - 0,25мм) 375г Полимерный слой Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сантипауз 256,6г Оксипромилметилцеллюлоза 58,4г Ацетилтрибутилцитрат 36,0г Метиленхлорид 6141г Изопропиловый спирт 1544г В грануляторе с псевдоожиженным слоем фумарат метопролола напыляют на ядра из двуокиси кремния из раствора 95% метанола. 400г полученных таким образом шариков (гранул) (фракции 0,4 - 0,63мм) покрывают полимерным слоем, содержащим этилцеллюлозу с вязкостью 10 сантипауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат, путем распыления раствора указанных веществ в метиленхлориде и изопропиловом спирте. Шарики с нанесенным покрытием затем помещают в твердые желатиновые капсулы. Пример 2. Сукцинат метопролола 1440г Метиленхлорид 9618г Этанол 95% 3888г SiO2 (0,15 - 0,25мм) 375г Полимерный слой Этилцеллюлоза с вязкостью 50 сантипауз 168,1г Оксипропилметилцеллюлоза 36,9г Ацетилтрибутилцитрат 22,8г Метиленхлорид 4167г Изопропиловый спирт 815г Добавки для таблеток Микрокристаллическая целлюлоза 470,3г Кукур узный крахмал 117,6г Картофельный крахмал 10,6г Очищенная вода 342,2г Стеарат магния 1,2г Сукцинат метопролола напыляют на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в примере 1,400г образованных таким образом гранул покрывают полимерной пленкой, содержащей этилцеллюлозу с вязкостью 50 сантипауз, оксипропилметилцеллюлозу и ацетилтрибутилцитрат. Дополнительная масса для таблеток была получена путем мокрой грануляции сухой смеси микрокристаллической целлюлозы и кукурузного крахмала с водным раствором картофельного крахмала в планетарной мешалке. Равные количества (600г) активных и дополнительных гранул в конечном счете смешивали со стеаратом магния 0,1% и прессовали в таблетки. Пример 3. 100% Сукцинат метопролола в форме плотных сферических гранул со средним размером частиц 0,42мм. 400г представленных гранул сукцината метопролола с частицами не менее 0,63мм покрывали смесью следующих ве ществ: Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сантипауз 177,1г Оксипропилметилцеллюлоза 38,9г Ацетилтрибутилцитрат 24,0г Метиленхлорид 4094г Изопропиловый спирт 1029г Из полученных шариков формовали фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами. Пример 4. Сукцинат метопролола 1440г Метиленхлорид 9618г Этанол 95% 3888г SiO2 (0,15 - 0,25мм) 375г Полимерный слой Этилцеллюлоза-10 166,2г Оксипропилметилцеллюлоза 39,0г Ацетилтрибутилцитрат 22,8г Метиленхлорид 3889г Изопропиловый спирт 978г Добавки для таблеток Микрокристаллическая целлюлоза 429,3г Кукур узный крахмал 67,1г Порошкообразная лактоза 40,3г Поливидон 55,5г Очищенная вода 314,7г Стеарат магния 1,2г Покрытие для таблеток (12500 таблеток) Оксипропилметилцеллюлоза 159,6г Полиэтиленгликоль 6000 39,9г Цветная двуокись титана 39,9г Очищенная вода 1356г Специальный парафин 1,6г Сукцинат метопролола напыляли на ядра из двуокиси кремния в соответствии со способом, описанным в приведенных выше примерах 1 и 2. 400г полученных таким образом шариков (фракции 0,4 - 0,63мм) покрывают полимерной смесью, также описанной выше. Полученные шарики с покрытием из сукцината метопролола смешивают с добавками в равных частях и после добавления 0,1% стеарата магния сухую смесь прессуют в таблетки. И наконец, на эти таблетки наносят покрытие в ванне для нанесения покрытия с помощью способа, описанного выше. Пример 5. S-энантиомерный сорбат метопролола в форме плотных сферических гранул фракции 0,4 - 0,63мм. 40г представленных выше гранул сорбата метопролола с размером частиц менее 0,63мм вместе с 360г идеальных гранул с размером частиц в интервале 0,75 - 1,0мм покрывали смесью следующих ве ществ: Этилцеллюлоза с вязкостью 10 сантипауз 51,7г Оксипропилметилцеллюлоза 11,3г Ацетилтрибутилцитрат 7,0г Метиленхлорид 1194г Изопропиловый спирт 300г Из полученных шариков формуют фармацевтические препараты в соответствии с описанными выше способами. Биофармацевтические исследования. Концентрация метопролола в плазме после введения одной дозы препарата с регулируемым высвобождением, содержащим 190мг сукцината метопролола в соответствии с примером 4 описания изобретения, концентрации в плазме после введения одной дозы препарата дурулесR, содержащего 200мг тартрата метопролола, показаны на фиг.2. 190мг соли янтарной кислоты эквиваленты 200мл тартрата метопролола. Сравнение производилось у 10 человек. Каждый результат представляет средние данные, полученные у 10 испытуемых. Как видно, препарат в соответствии с этим изобретением позволяет получить почти постоянную концентрацию метопролола на протяжении более 20ч, в том время как нерастворимый матричный препарат создает нежелательно высокую концентрацию в плазме в течение первых часов после введения препарата. Уменьшение частоты ударов сердца при физической нагрузке. 12 испытуемым давали обычную таблетку, содержащую 100мг тартрата метопролола один раз в день, после чего частоту ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения измеряли и сравнивали с уменьшением частоты ударов сердца при физической нагрузке на пятый день лечения у испытуемых, которым давали препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с примером 4 этого изобретения, содержащий 95мг сукцината метопролола (что эквивалентно 100мг тартрата метопролола). Уменьшение частоты ударов сердца проиллюстрировано на фиг.3. Как видно, препарат по настоящему изобретению обеспечивает равномерное фармакодинамическое действие в течение 24ч. Лучшим вариантом осуществления этого изобретения в настоящее время считается пример 4. На прилагаемом графике (фиг.1) показано высвобождение препарата из заявленной лекарственной формы в сравнении с известной таблеткой с регулируемым высвобождением. На графике видно, что таблетка с инертной матрицей дает высокий пик сразу же после введения. Таких пиков следует избегать, если они приводят к нежелательным побочным эффектам. В сравнении с известной таблеткой, заявленная таблетка обладает почти постоянным высвобождением активного ингредиента.