Спосіб водної екстракції клавуланової кислоти

1 Спосіб водної екстракції клавуланової кислоти, згідно з яким потік органічного розчинника, що є таким, що по суті не змішується з водою, який містить клавуланову кислоту в формі вільної кислоти, приводять в реакцію з органічним аміном в першій зоні змішування і формують сіль аміну клавуланової кислоти й швидко приводять її до контакту з потоком водного середовища в першій зоні змішування таким чином, що значна частина солі аміну клавуланової кислоти переходить із органічного розчинника до водного середовища в першій зоні змішування, після чого на стадії розділення фізично розділяють фазу органічного розчинника та водну фазу 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що органічний розчинник є аліфатичним кетоном 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що амін вибирають із третинного бутиламшу, фенілетиламшу, т-аміламшу, т-октиламшу, 1-окси-2метил-2-пропіламшу, циклопентиламшу, циклогептиламшу, 1-адамантанамшу, N-етилпіперидину, г\Г,г\Г-діізопропілетилендіаміну та N,Nдіметилциклогексиламіну 4 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що в зоні змішування, яка включає змішувальний пристрій, забезпечують високий рівень турбулентності рідини та зсувного навантаження та здійснюють змішування рідин, що надходять до змішувального пристрою, і роздрібнюють фази води або водного розчину на дрібні краплі 5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що водну фазу та фазу розчинника фізично розділяють на стадії розділення за допомогою центрифугального сепаратора 6 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що в зоні змішування величина об'ємного співвідношення фаз (водне середовище) (органічний роз чинник) знаходиться в інтервалі від 1 200 до 1 50 7 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що загальний час контакту органічної фази та водної фази становить менш ніж одну годину 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що органічна фаза та водна фаза знаходяться в контакті протягом 15 хвилин або менше 9 Спосіб за п 7 або 8, який відрізняється тим, що органічна фаза та водна фаза знаходяться в контакті протягом від 0,5 до 3 хвилин 10 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що фазу органічного розчинника, яка на виході зі стадії розділення процесу містить у розчині залишкову клавуланову кислоту, піддають двох- або кількастадійному процесу для повторного і, необов'язково, подальшого проходження стадій змішування та розділення для екстракції додаткової частини розчиненої речовини 11 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що частина фази водного середовища, яку відокремлють від органічного розчинника на стадії розділення, подають до потоку водного середовища, який надходить до зони змішування де одержують водне середовище, яке розведене водним розчином розчиненої речовини 12 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що відокремлену фазу органічного розчинника піддають другій стадії розділення 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що відокремлений органічний розчинник, який містить залишкову розчинену речовину, швидко приводять у контакт з додатковим водним середовищем у додатковій зоні змішування таким чином, що додаткова частина розчиненої речовини переходить до водного середовища, після чого фазу органічного розчинника та фазу водного середовища розділяють 14 Спосіб за п 13, який відрізняється тим, що в зазначеній подальшій зоні змішування використовують величину об'ємного співвідношення (водне середовище) (фаза органічного розчинника), яка становить 1 >250 15 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що відокремлену фазу водного середовища, яку одержують на додатковій стадії розділення після додаткової зони змішування, змішують з фазою водного середовища зі стадії розділення після першої О о 00 со ю 45380 зони змішування, яка має близьку концентрацію 16 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що на стадії розділення після додаткової зони змішування концентрацію розчиненої речовини у відокремленій водній фазі оптимізують на рівні низької концентрації і одержують водне середовище, яке є розведеним водним розчином розчиненої речовини, і яке піддають циркуляції і утворюють хоча б частину водного середовища, що надходить разом з фазою органічного розчинника до першої зони змішування 17 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що органічний розчинник, який було відділено теля додаткової зони змішування, піддають циркуляції і екстрагують свіжу порцію розчиненої речовини або и прекурсора із водного джерела розчиненої речовини або прекурсора 18 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що клавуланову кислоту екстрагують із органічного розчинника в формі солі аміну або перетворюють у водному розчині in situ на сіль аміну, яку потім перетворюють на фармацевтично прийнятну сіль 19 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятна сіль клавуланової кислоти є клавуланатом калію Цей винахід стосується процесів рідинорідинної екстракції Зокрема, винахід стосується процесів, за якими перша рідка фаза, що містить розчинену речовину, приводиться до контакту з другою рідкою фазою, яка також є розчинником для розчиненої речовини, але не змішується з першою рідкою фазою, і розчинена речовина екстрагується у другу рідку фазу У деяких відомих процесах екстракції органічна розчинена речовина у вигляді слабкого розчину в органічному розчиннику приводиться до контакту з водним розчином для екстракції розчиненої речовини до водного середовища і, тим самим, утворення відносно концентрованого водного розчину у водному середовищі Ця процедура називається "зворотня екстрація" або "відгонка" У деяких випадках розчинена речовина, будучи у розчиненому стані в органічному розчиннику, піддається ХІМІЧНІЙ обробці, у тому числі, для підвищення розчинності розчиненої речовини у водному середовищі, наприклад, утворенню солі в органічному розчиннику для збільшення розчинності розчиненої речовини в воді у вигляді солі водне середовище знаходиться в колі обігу, полягає в тому, що якщо між розчиненою речовиною в органічному розчиннику та водним середовищем досягається лише обмежений рівень контакту, то потрібне відносно велике об'ємне співвідношення (водне середовище) (перший органічний розчинник) у зоні змішення Це може призвести до відносно великого розміру установки Крім цього, деякі розчинені речовини є досить нестійкими як у водному середовищі, так і в органічних розчинниках, що звичайно використовуються, особливо коли вони містять вологу, і якщо між розчином в органічному розчиннику та водним середовищем досягається лише обмежений рівень змішування, особливо коли водне середовище багаторазово циркулює в колі обігу, то час знаходження розчиненої речовини у водному середовищі та розчиннику збільшується, зі шкодою для розчиненої речовини Це особливо важливо у випадку фармацевтичних сполук, які часто є чутливими до гідролізу та ш у розчині Такою сполукою є клавуланова кислота У деяких процесах водне середовище знаходиться у замкнутій циркуляції, коли потік водного середовища приводиться до контакту з потоком розчиненої речовини в органічному розчиннику, причому екстрагується значна частка розчиненої речовини із розчинника, а потім це водне середовище, що містить екстраговану розчинену речовину, циркулює далі та приводиться у контакт зі свіжонадходячою органічною речовиною, яка розченена в органічному розчиннику За одним із варіантів такого процесу циркуляції, водне середовище декілька разів проходить коло обігу таким чином, щоб концентрація розчиненої речовини у водному середовищі збільшилася до оптимуму У деяких випадках, коли водне середовище знаходиться у такому колі обігу, органічний розчинник сам знаходиться у колі обігу, наприклад, такому, що утворено попередньою екстракцією розчиненої речовини органічним розчинником із водного джерела розчиненої речовини, такого як продукт хімічної реакції або ферментації, для додаткового поглинання розчиненої речовини та концентрування Загальна проблема, що пов'язана з такими процесами екстракції, зокрема у випадках, коли Клавуланова кислота (Z)-(2R,5R)-3-(2оксиетиліден)-7-оксо-4-окса-1 азабіцикло[3 2 0]гептан-2-карбонова кислота - є інгібітором [3-лактамази, який використовується комерційно як компонент фармацевтичних композицій, звичайно у вигляді солей, особливо клавуланату калію Клавуланову килоту виробляють промислово культивацією мікроорганізму Streptomyces clavuhgerus, наприклад, так, як це описано у патенті Великобританії GB 1508977 Клавуланова кислота або її солі можуть бути екстраговані безпосередньо з культурального середовища різними способами, але звичайно до початку процедури екстрагування із культурального середовища сперше вилучають клітини S clavuhgerus такими методами, як фільтрація або центрифугування Можлива також екстракція із цільного живильного середовища Клавуланова кислота або її солі можуть бути екстраговані із очищеного живильного середовища багатьма методами Особливо придатними виявилися екстракція розчинником із холодного очищеного живильного середовища, що має установлене кисле значення рН, а також методи, які використовують аніонну природу клавуланової кислоти при нейтральному значенні рН, такі як 45380 використання аніонообмінних смол Ще одним придатним методом є одержання ефіру клавуланової кислоти, очищення цього ефіру та регенерація з нього кислоти або и солі Процеси екстракції для одержання клавулановоі кислоти або и солей можуть бути загалом поділені на первинний процес виділення, слід за яким іде процес подальшої очистки Придатні первинні процеси виділення включають екстракцію розчинником вільної клавуланової кислоти У процесі екстракції розчинником клавуланова кислота екстрагується в органічний розчинник з холодного очищеного культурального середовища, яке може бути цільним живильним середовищем, з встановленим кислим значенням рН За першим процесом екстракції розчинником для одержання вільної клавуланової кислоти очищене середовище охолоджують та знижують значення рН до рівня 1 - 2, додаючи кислоту при перемішуванні з органичним розчинником, який практично не змішується з водою Придатними кислотами, що використовуються для зниження значення рН, є хлористоводнева, сірчана, азотна, фосфорна або ІНШІ подібні мінеральні кислоти Придатними органічними розчинниками є нбутанол, етилацетат, н-бутилацетат і метилізобутилкетон, та ІНШІ подібні розчинники Метилізобутилкетон є особливо придатним розчинником для використання при екстракції із підкисленого фільтрату культурального середовища Після поділу фаз клавуланова кислота знаходиться у вигляді розчину в органічній фазі Кпавуланова кислота може бути зворотньо екстрагована із органичної фази в нову водну фазу за рахунок використання більшої розчинності у воді, наприклад, солей лужних або лужноземельних металів клавуланової кислоти, порівняно з органічними розчинниками Таким чином, клавуланова кислота може бути зворотньо екстрагована із органичного розчинника до водного розчину або суспензії основи лужного або лужноземельного металу, такого як кислий карбонат натрію, буферний розчин кислого фосфату калію або карбонату кальцію, або воду, підтримуючи у цей час приблизно нейтральне значений рН, наприклад, рН 7 Цей водний екстракт, після розділення фаз, може бути сконцентрований при пониженому тиску Сушка виморожуванням також може бути використана для одержання неочищеного твердого препарату солі клавуланової кислоти Такі тверді препарати є стабільними при зберіганні у вигляді сухої твердої речовини при -20°С Подібний процес описано у патенті Великобританії GB 1563103 Цей процес може бути модифікований відомим чином, наприклад, використанням додаткових стадій очищення фази органічного розчинника для вилучення високомолекулярних домішок із неочищеної клавуланової кислоти Ще один процес вторинного очищення клавуланової кислоти описано, наприклад, у патенті ЕР 0026044, за яким розчин неочищеної клавуланової кислоти в органічному розчиннику приводиться до контакту з трет-бутиламіном для утворення третбутиламшової солі клавуланової кислоти, яку потім виділяють, відокремлюючи цим клавуланову кислоту від домішок, що залишаються в органічному розчиннику, а соль потім перетворюють знову на клавуланову кислоту або похідну клавуланової кислоти, таку як сіль лужного металу або ефір Інші ВІДОМІ вторинні процеси очищення клавуланової кислоти пов'язані з використанням органічних амінов, таких як діетиламін, три-(нижчий алкіл)аміни, ді-метиланілін, і N,N'дмзопропілетилендіамш для утворення солей та/або інших їх похідних з клавулановою кислотою Ці процеси очищення мають притаманний їм недолік, що до одержаного за ними кінцевого продукту можуть потрапити сліди аміну або слідова КІЛЬКІСТЬ солей клавуланової кислоти з аміном Такі процеси зворотньої екстракції становлять проблему, коли одержують клавуланову кислоту, оскільки клавуланова кислота є особливо чутливою до води У звичайних процесах зворотньої екстракції клавуланова кислота може залишатися у контакті з водою на протязі тривалого часу, типово близько години або більше, оскільки концентрація клавуланової кислоти у розчині зростає за відносно м'яких умов перемішування та виділення, що звичайно використовуються, а це може призвести до значної гідролітичної деградації Автори винаходу несподівано виявили, що відомий тип змішувального пристрою, при його використанні новим способом, забезпечує поліпшені умови змішування, які є особливо придатними для таких процесів екстракції Згідно З ЦИМ, винахід передбачає процес водної екстракції, за яким потік органічного розчинника, який по суті не змішується з водою, що містить водорозчинну органічну речовину, яка є беталактамним антибіотиком, таким як пеніцилін або цефалоспорін, або клавуланову кислоту у формі вільної кислоти або її лабільної похідної або солі, на швидкості приводять до контакту з потоком водного середовища у зоні змішення, так що значна частина розчиненої речовини переходить із органічного розчинника до водного середовища у першій зоні змішення, після чого органічний розчинник та водне середовище фізично розділяють на стадії розділення, за умови, що, якщо розчинена речовина є сіллю аміна та клавуланової кислоти, яка утворюється in situ у зоні змішення, то зазначена сіль аміну утворюється за реакцією між клавулановою кислотою або и лабільною похідною та аміном Варіант цього винаходу, якому віддається перевага, передбачає процес виділення органічної розчиненої речовини, яка є клавулановою кислотою у формі вільної кислоти, и солі, особливо солі з аміном, або іншої водорозчинної похідної, із розчину або суспензії в органичному розчиннику, який цілком або частково не змішується з водою, згідно з яким зазначений розчин або суспензію приводять до контакту з водним середовищем у зоні змішення, яка є зоною високої турбулентності та/або зсувного навантаження, таким чином, що утворюється розчин зазначеної клавуланової кислоти у формі вільної кислоти, и солі або іншої водорозчинної похідної, у водній фазі, після чого органічний розчинник та водну фазу фізично розділяють на стадії розділення, слідом за якою іде подальша стадія переробки, на якій клавуланову 45380 кислоту, и сіль або іншу водорозчинну похідну виділяють із водного розчину Органічний розчинник повинен бути таким, що по суті не змішується з водним середовищем, таким як аліфатичний кетон, наприклад, метилізобутилкетон У випадку клавуланової кислоти, її солей та похідних, придатними органічними розчинниками є такі, що були описані раніше, тобто нбутанол, етилацетат, н-бутилацетат та кетони загаль ноі формули R1COR , де R1 та R2 незалежно один від одного є Спо-алкільними групами, зокрема метилізобутилкетон Розчин або суспензія може містить домішки, наприклад, домішки, що мають велику молекулярну масу, такі, як можуть бути присутнимі, якщо розчин було отримано за первинним процесом виділення, який було описано раніше, але перевага надається тим випадкам, коли його було піддано попередньому процесу очищення для видалення принаймні частини домішок Придатні процеси попереднього очищення включають фільтрацію та обробку вупллямпоглиначем Розчин може також містить невелику КІЛЬКІСТЬ розчиненої або суспендованої води, але, найкраще, якщо розчин було отримано за первинним процесом виділення, він може бути підданим процесу зневоднення, наприклад, центрифугуванням для видалення крапель суспендованої води Солі ЦИХ розчинених речовин можуть бути солями металичного юну, такого як натрій або калій, або органічної основи, такої як амін Якщо розчиненою речовиною є клавуланова кислота, перевага надається випадкам, коли вона знаходиться у формі солі з аміном Загалом, якщо у фазі органічного розчинника знаходиться сіль, вона буде у формі суспензії, оскільки солі звичайно є нерозчинними в органичних розчинниках Така суспензія може містить частинки твердої солі, або емульсію дрібних крапель розчину солі у воді, яка може утворитись, якщо сам органічний розчинник є вологим та містить розчинену або суспендовану воду Придатна концентрація розчину для розчину або суспензії клавуланової кислоти, її солі або її похідної, становить приблизно від 500 до 20000мкг/мл (від 0,0025 до 0,1 М), наприклад, приблизно 1000 - 5000мкг/мл (тобто від 0,005 до 0.025М), типово біля 3000 ± 1000мкг/мл (тобто 0,015 ± 0.005М) у перерахунку на зміст клавуланової кислоти Процес за винаходом є придатним для використання при більших концентраціях клавуланової кислоти у розчині, наприклад, у випадку поліпшень виходу ферментативної культури Придатними солями клавуланової кислоти, для яких може використовуватись процес за цим винаходом, є солі клавуланової кислоти з амінами, наприклад, трет-бутиламіном, а також з амінами, що були описані в патентах WO 93/25557 та ЕР 0562583А Загалом придатними амінами є ковалентні сполуки загальної формули R-NH2, де R позначує водень (тобто аміак) або органічну групу Конкретними прикладами таких амінов є фенілетиламш, трет-аміламш, трет-октиламш, 1-окси-2-метил-2пропіламін, циклопентиламш, циклогептиламш, 1адамантанамш, N-етилпіперидин, N',N'дмзопропілетилендіамш та N,N 8 діметилциклогексиламін Прикладами інших таких амінов є С-І-С-Ю-Н-ІЗОта трет-алкіламіни, діциклогексиламш, адамантіламін, г\І,г\І-діетилциклогексиламін, Nізопропілциклогексиламш, Nметилциклогексиламш, циклопропіламін, циклобутиламін, норборніламш, депдроабієтиламін, 1окси-2-метил-2-пропіламш, три-н-пропіламін, трин-октиламш, три-н-бутиламш, діметиламін, ізопропіламін, ді-н-гексиламш, ді-н-бутиламш, діетиламін, 2-амшоетанол, г\І,г\І-діетилетаноламш, N,Nдіметилетаноламш, етаноламін, н-бутиламш, нгексиламін, н-октадециламш, N-етилетаноламш, 1оксіетиламш, діетаноламш, N,Nдіметилетаноламш, N-етилдіеталоламш, 1,6діамшогексан, тріетаноламш, дмзобутиламін, дмзопропіламін, 2-метоксіетиламш, пдроксиламін, аміак, метиламін, етиламш, н-пропіламш, нбутиламш, н-пентиламш, н-гексиламш, нгептиламш, н-октиламш, н-нониламш, ндециламш, н-ундециламш, н-додециламш, н-проп2-іламш, н-бут-2-иламін, н-пент-2-иламш, н-гекс-2иламін, н-гепт-2-иламш, н-окт-2-иламш, н-нон-2иламін, н-дец-2-иламш, н-ундец-2-иламш, н-додец2-иламш, н-гекс-3-иламін, н-гепт-3-иламін, н-окт-3иламін, н-нон-3-иламін, н-дец-3-иламін, н-ундец-3иламін, н-додец-3-иламін, н-окт-4-иламш, н-нон-4иламін, н-дец-4-иламш, н-ундец-4-иламш, н-додец4-иламш, н-нон-5-иламін, н-ундец-5-иламш, ндодец-5-иламш, а також н-окта-дециламш, 1фенілетиламш, п-толуїдин, п-амінобензойна кислота, п-броманілін, етил-4-амшобензоат (тобто бензокаш), бензиламш, ді-феніламш, пметиламінобензолсульфонамід, м-нітроанілін, ІЧІМ'-дібензилетилендіамін (тобто бензатін), діфеніл метиламін, 4-метилбензиламш, 4фенілбутиламш, N-етилпіперидин, 2,6діметилпіперидин, 2-метил-І\І-оксипропілпіперидин (тобто циклометикан), 4-метилпіперазин, 1-метил4-фенілпіперазин, N-етилморфоламш, гексаметиленімін, піридин, 2-пропілпіридин, 3-хлорамінопіридин, морфоламш, 1,5діазабіцикло[4 3 0]нон-5-ен, 1,4діазабіцикло[2 2 2]октан, піролідон, хінуклідин, ксантин, г\І,г\І-діетилетилендіамш, N,N'дмзопропілетилендіамш, тріетилентетрамш, аргінін, орнітин, гістидин, лізин, бензилгліцин, 3-аміно3-метил бутан о ва кислота, L-етиллізинат, Lметилпстидинат, метил-І\І-карбобензилокси-І_лізинат, метил-І_-фенілаланат, етилгліцилгліцинат, етил-п-оксифенілгліцинат, етил-поксифенілгліцинат, етилгліцинат, етил-Lтирозинат, п-метоксибензил-а-амшофенілацетат, н-бутил-а-амшофенілацетат, метиларпнат, бензилгліцин, бензилфеніл гліцин, 1нітробензилфеніл гліцин, н-бутилфеніл гліцин, пметоксибензилфеніл гліцин, етилфеніл гліцин, пнітробензил-п-оксифеніл гліцин, пнітробензилсерин, н-бутилсерин, метиларпнін, діметилглутамат, п-нітробензилтирозинат, пнітробензидгліцинат, бензил гліцинат, пнітробензил-а-амшо-п-оксифенілацетат, пнітробензил-а-амшофенілацетат, етил-а-амшо-поксифені л ацетат, етил-І_-тирозинат У випадку клавуланової кислоти деякі із цих солей амінов утворюють сольвати з деякими орга 45380 10 нічними розчинниками, та/або гідрати, і цей винаприклад, таку, що має загалом циліндричну форму хід охоплює процеси, у яких сіль знаходиться у (за інщими варіантами камера може бути по суті таких сольватованихта гідратованих формах сферичною, мати форму сплюснутої сфери, бути еліпсоїдальною, конічною, стрільчастою та ш) і Водне середовище може, наприклад, бути вомає щонайменше один вхідний тангенціальний дою, або, як то буде описано далі, при двох- або отвір та осьовий вихідний отвір У такому змішувамногостадійних процесах за винаходом, може бути чу компоненти подаються усередину крізь тангенрозбавленим розчином розчиненої речовини ціальний отвір (отвори) та зазнають обертового Робочі умови, наприклад, концентрації реагенвихрового руху, що призводить до ретельного петів, відносне співвідношення розчинів, що викориремішування Компоненти можуть подаватись усестовуються, швидкості потоків, часи контакту та ш редину крізь один тангенціальний вхідний отвір, процесу обираються таким чином, щоб, у тому якщо вони перед подачей до вихрової камери вже числі, якомога більша КІЛЬКІСТЬ клавуланової кисзнаходяться у суміші, або кожен з них може подалоти, и солі або похідної, екстрагувалась із розчиватись крізь окремий тангенціальний вхідний отвір, ну в органічном розчиннику до водної фази за кодля змішення у вихровій камері Внутрішні стінки роткий час, а також щоб у водній фазі камери можуть бути гладкими, або, за іншим варіутворювався концентрований розчин клавуланової антом виконання, можуть бути оснащені виступакислоти, її солі або похідної ючими усередину відбивачами або спрямовувачаПриведення до контакту ВІДПОВІДНИХ ПОТОКІВ ми для спрямування потоку рідини або для органічного розчинника, що містить розчинену респрияння утворенню змішуючого вихору або турчовину, та водного середовища може, наприклад, булентності Фаза органічного розчинника та фаза бути здійснено шляхом зливання роздільних потоводного середовища можуть подаватися окремо ків фази органічного розчинника та фази водного одна від одної крізь окремі ВІДПОВІДНІ тангенціальні середовища у змішувальній камері або змішуваВХІДНІ отвори, або, за іншим варіантом, вони мольном апараті, причому змішувальна камера стажуть подаватися разом крізь один вхідний отвір новитиме зону контакту У зоні змішення бажано досягти якнаймога Викладена вище процедура змішування пришвидкого та ефективного контакту між компонензводить до утворення емульсії, яка містить дрібні тами, тобто фазою органічного розчинника та факраплі водної фази, яка, наприклад, становить зою водного середовища Бажано, щоб будь-яка водний розчин клавуланової кислоти, її солі або фаза водного середовища у зоні зміщення, що похідної, які дисперговані в об'ємній фазі органічприсутня у вигляді окремої фази, знаходилась у ного розчинника Водна фаза та фаза розчинника формі фази диспергованої емульсії, тобто була потім фізично розділюються на стадії розділення роздріблена до стану, такого як дрібні крапельки, Розділення може бути здійснено за допомогою які утворюють високу поверхню контакту між двовідомих розділяючих пристроїв, зокрема, центрима фазами фугальних сепараторов Придатним типом центрифугального сепаратора є дискова центриЕфективний контакт між компонентами може фуга Така дискова центрифуга загалом складабути досягнений придатним способом шляхом ється із камери, яка має загалом круговий внутрівикористання відомих змішувальних пристроїв, які шній переріз, в якій знаходиться блок забезпечують високу ступінь турбулентності рідицентрального диска, та порожній простір між нани та зсувної напруги у зоні змішення, де змішуружним краєм блока диска та стінками камери З ються рідини, що надходять до змішувального урахуванням високого співвідношення між органічпристрою, та які здатні роздрібнити окрему фазу ною фазою та водною фазою, яке використовуєтьводи або водного розчину до дрібних крапель Такі ся у процесі за даним винаходом, бажано, щоб змішувачи ВІДОМІ у техніці, і вибір придатного зміцей порожній простір був відносно невеликим шувального пристрою, здатного задовольнити цим Конструкція та робота такої центрифуп добре ВІвимогам, є очевидним для фахівців у цій галузі ДОМІ фахівцям у даній галузі До придатних змішувальних пристроїв належать ВІДОМІ магістральні змішувачи, наприклад, Емульсія може подаватися із змішувального такого типу, у яких один або декілька створюючих пристрою прямо до розділяючого пристрою, перетурбулентність елементів розташовані усередині важно з якнайменшим часом переміщення для трубопроводу, до якого подається потік компонензменшення гідролітичної деградації розчиненої тів Іншим придатним типом змішувача є гомогеніречовини у водному середовищі затор, наприклад, такої конструкції, в якому дві За іншим варіантом виконання, може бути вирідки фази під тиском перепускають скрізь навскікористований змішувач типу, описаного в патенті сний клапан До придатних змішувальних пристроЕР 153843-А, який складається із вихрової камери, їв можуть также належати ємності, у яких створютакої як описано раніше, що має поєднану з нею ються сильна турбулентність та/або зсувне стадію розділення, яка складається із колони, що напруження за допомогою турбін, гвинтів та ш утворює продовження вихідного отвору, і має на віддаленом від вихрової камери КІНЦІ або поряд із Ще одним типом змішувача, якому надається ним розміщені на деякій відстані один від одного перевага, є камера, у якій рідини, що надходять, отвори, в яким рідини, що мають різну густину, піддаються інтенсивному змішуванню по обертаподаються до камери крізь отвір (отвори), утвольній траєкторії, наприклад, віхрова камера типу, рюють у камері вихреву течію та витікають з нею із який було у загальних рисах описано в патенті ЕР камери, а проходження спірального потоку із ка0153843-А (Відомство Атомної Енергетики Велимери вздовж колони призводить до центрифугакобританії), де вихрова камера включає камеру, льного розділення рідин, які витікають із колони що має по суті круговий поперечний переріз, на 11 45380 12 крізь розміщені на деякій відстані один від одного ні принципи та конкретні подробиці, викладені у отвори цьому опису, дадуть фахівцям в даній галузі змогу відтворити процес, придатний для використання в При використанні компонентів і змішувальних промисловості та розділяючих пристроїв, як було описано раніше, компоненти можуть бути подані до змішувального За процесом по даному винаходу, має місце пристрою, а емульсія водної та органічної фази, перенесення розчиненої речовини, такої як клавущо утворюється в змішувальном пристрої, може ланова кислота, и сіль або похідна, із фази органібути подана до розділяючого пристрою, і водна чного розчину до водної фази Краще, коли це фаза виходитиме як окрема фаза із розділяючого перенесення здійснюється якнайшвидше Бажано, пристрою Співвідношення компонентів, які подащоб за час контакту органічної фази та водної фаються до змішувального пристрою, буде змінювази у процесі на стадіях змішування та розділення тись залежно від умов, в першу чергу від концентбільш ніж 75%, краще більш ніж 80%, наприклад, рації розчиненої речовини та виду розчинника, що 90% або більш розчиненої речовини перейшло до використовується в фазі органічного розчинника органічної фази Ця частка розчиненої речовини, При визначенні цих співвідношень, як то згадуватакої як клавуланова кислота, що екстрагується до лось вище, бажано контролювати концентрацію водної фази, є вимірним показником процесу і морозчиненої речовини, наприклад, клавуланової же бути використана як контрольний параметр, кислоти, її солі, такої як сіль аміну, або похідної, у наприклад, для контролю подачи компонентів водній фазі, яка виходить із розділяючого приВихідним продуктом стадії розділення процесу строю, та регулювати подачу водної фази у ВІДПОє концентрований водний розчин розчиненої речоВІДНОСТІ до експериментально визначеної залежвини, наприклад, сіль клавуланової кислоти, наності для досягнення та підтримання бажаної приклад, сіль клавуланової кислоти та аміну, така концентрації Наприклад, у зоні змішення об'ємне як сіль з описаними вище амінами, який може такспіввідношення (водне середовище) (фаза органіже містить розчинений органічний розчинник, ІНШІ чного розчинника) може, наприклад, дорівнювати домішки та ін , а також окрема вихідна фаза орга1 50, наприклад, 1 100, бажано 1 (100-200) нічного розчинника, яка містить залишки клавулаЗа умов змішування в зоні змішення перенесення водорозчинної розчиненої речовини із фази органічного розчинника може статись відносно швидко та ефективно Це дозволяє значно скоротити час знаходження розчиненої речовини у водному середовищі і тим самим зменшити ступінь гідролізу розчиненої речовини Умови сильної турбулентності та/або зсувного навантаження в зоні змішення/контакту дають змогу дуже швидко здійснювати процес за винаходом, таким чином, що час, на протязі якого водна фаза повинна бути у контакті з органічною фазою, а внаслідок цього, час знаходження розчиненої речовини у водному розчині, може бути дуже невеликим Загальний час, протягом якого органічна фаза та водна фаза знаходяться у контакті, може становитиме менш ніж одну годину Переважно органічна фаза та водна фаза знаходяться у контакті значно менше цього часу, пригодним значенням є 15 хвилин або менш, краще 10 хвилин або менш, ще краще 5 хвилин або менш, ідеально якнаймога менший час, який дозволяє водночас досягти прийнятного рівня перенесення розчиненої речовини із органічної фази до водної фази Прийнятним значенням часу, на протязі якого компоненти процесу знаходяться у контакті в зоні змішення та на стадії розділення, може становити від 0,5 до 3 хвилин, наприклад, час знаходження органічної фази у зоні контакту може становити від 0,5 до 2 хвилин, наприклад, 1 хвилина ±15 секунд, а придатне значення часу знаходження на стадії розділення може становити від 1,5 до 3 хвилин, наприклад, 2 хвилини ± 15 секунд У випадку клавуланової кислоти та и похідних або солей такий короткий час перебування може мати дуже значні переваги по зниженню ступіню деградації клавуланової кислоти Час, на протязи якого компоненти знаходяться у зоні змішення та на стадії розділення процесу, може залежати від масштабу процесу, але загаль нової кислоти у розчині Цей збіднений розчин розчиненої речовини в органічному розчиннику може бути піддан на двох або декількох стадіях процесу за даним винаходом другій, і, можливо, подальшим стадіям змішення та розділення, як було описано раніше, для видобутку додаткової частини розчиненої речовини Звичайно таким чином може бути екстраговано до водної фази 90% або більш від загальної вихідної КІЛЬКОСТІ розчиненої речовини у розчині в органічному розчиннику, наприклад, 93% або більш, типово 96 - 98% Така величина екстракції загальної частки розчиненої речовини також є вимірним показником водної фази і може бути використана в якості контрольного параметру, як це було описано вище Вищевказані компоненти можуть бути подані кожен окремо до зони змішення, або, за іншим варіантом виконання, можуть бути попередньо змішані або злиті разом перед зоною змішення і потім разом подані до зони контакту За одним із варіантів цього процесу розчинена речовина може ут ворюватись in situ в органічному розчиннику, коли органічний розчинник містить прекурсор розчиненої речовини, який піддають обробці в органічному розчиннику сполукою, яка утворює сіль Наприклад, у випадку беталактамних антибіотиків, прекурсор може бути вільною кислотою антибіотика, а його сіль може утворитися шляхом додання солетворної сполуки, такої як алкоксид лужного металу або органічна основа, така як органічний амін, до прекурсора в розчиннику У випадку клавуланової кислоти прекурсор може бути вільною клавулановою кислотою, а її сіль може бути одержана шляхом змішування солетворної сполуки, такої як алкоксид лужного металу або, краще, органічний амін, такий як було описано раніше, з прекурсором у розчиннику Такий розчин прекурсора, наприклад, вільної кислоти, може бути продуктом, одержаним при екстракції розчинником із водного середовища, що 13 45380 14 містить клавуланову кислоту, яке було одержане описано раніше, звичайно на основі їх незмішуза первинним процесом екстракції, як описано ванності та/або різниці у густині Розділення може раніше Такий розчин прекурсора, наприклад, вібути здіснено шляхом механічного розділення, льної кислоти, може бути досить розведеним, танаприклад, відстоюванням у відстійнику до роздіким, що містить 1%мас або менше, наприклад, 0,1 лення двох рідких фаз Перевага надається більш - 0,5%мас вільної кислоти Після цього в розчині швидкому здісненню механічного розділення шляутворюється сіль у вигляді розчину солі в розчинхом центрифугування за допомогою, наприклад, нику, або, більш звичайно, у вигляді гетерогенної фентрифугального сепаратора, як було описано суспензії частинок солі або емульсії дрібних крараніше, або, наприклад, подачей змішаного потоку пель концентрованого водного розчину в розчинфази водного середовища та фази органічного нику, якщо сіль є такою, що практично не розчинярозчинника до рідинного контактора, який включає ється в розчиннику стадію вихроутворення та стадію сепарації, як описано у патенті ЕР 0153843А, котрий було опиЯкщо сіль утворюється таким чином, то змісано раніше шення солетворної сполуки з розчином в органічному розчиннику може бути здійснено шляхом Фаза водного середовища, яка відокремлюдодання солетворної сполуки до (першої) зони ється від фази органічного розчинника, може місзмішення разом з фазою органічного розчинника тити високу концентрацію розчиненої речовини, та водним середовищем, чи то солетворна сполунаприклад, у 25 - 250 разів вище за концентрацію ка та фаза органічного розчинника можуть бути розчиненої речовини або прекурсора розчиненої попередньо змішані до їх подання до зони змішенречовини, які спочатку знаходились в органичному ня з органічним середовищем розчиннику Концентрація розчиненої речовини у цій фазі водного середовища може бути легко виПопереднє змішення солетворної сполуки та значена за густиною або іншим придатним спософази органічного розчинника може бути здійснено бом Концентрація розчиненої речовини в фазі шляхом подачи солетворної сполуки, такої як амін, водного середовища визначається, між іншим, в потік фази органічного розчинника, або це може величиною об'ємного співвідношення (водне себути здійснено шляхом подачи разом солетворної редовище) (фаза органічного розчинника) у персполуки та фази органічного розчинника до другої шій зоні змішення, і контроль густини відділеної зони змішення, тобто зони попереднього змішенфази водного середовища дозволяє регулювати ня Як і для першої зони змішення, бажано здіснюце об'ємне співвідношення Ця відокремлена фаза вати змішення швидко, а тому друга зона змішенводного середовища може бути піддана подальня може бути змішувальною камерою другого шій обробці та ш , як це буде описано далі змішувального пристрою, наприклад, такого, що належить до одного із описаних вище типів змішуЧастина фази водного середовища, яка ВІДДІвальних пристроїв, наприклад, магістрального ЛЯЄТЬСЯ ВІД органичного розчинника на цій першій змішувача або вихрової камери Ця суміш, що стадії розділення, може бути подана в потік водноутворюється шляхом змішування солетворної спого середовища, який надходить до першої зони луки з фазою органічного розчинни ка, потім може змішення для одержання водного середовища, яке бути подана до першої зони змішення, як то опиє розведеним водним розчином розчиненої речосано раніше Солетворні сполуки, такі як вищевкавини Використання розведеного водного розчину зані аміни, є звичайно розчинними в органічних розчиненої речовини як водного середовища в розчинниках першій зоні змішення, а також регулювання концентрації розчиненої речовини в цьому розведеному Якщо сіль утворюється за цим способом, то КІводному розчині, наприклад, у ВІДПОВІДНОСТІ ДО ЛЬКІСТЬ солетворної сполуки, що змішується з фафлуктуацій концентрації водного середовища, яке зою органічного розчинника, може контролюваВІДДІЛЯЮТЬ після першої зони змішення, дозволяє тись, наприклад, шляхом контролю рН суміші, що дещо компенсувати флуктуації концентрації розвиходить із першої зони змішення і визначення за чиненої речовини або прекурсора розчиненої ререзультатами цих вимірів КІЛЬКОСТІ солетворної човини в органічному розчиннику сполуки, що має бути додана, наприклад, для забезпечення нейтралізації усієї вільної кислоти, За описаним вище процесом екстракції до воабо, у рази лужної реакції середовища, для показу дної фази значна частина розчиненої речовини того, що була використана надлишкова КІЛЬКІСТЬ може перейти із фази органічного розчинника до солетворної сполуки, такої як аміни фази водного середовища у першій зоні змішення, наприклад, 80% або більш Відділена фаза органіУ першій зоні змішення величина об'ємного чного розчинника може, проте, містити значну заспіввідношення (водне середовище) (фаза органілишкову КІЛЬКІСТЬ розчиненої речовини, із-за більчного розчинника) може бути, наприклад, в інтершого об'єму фази органічного розчинника, хоч валі від 1 50 до 1 200, краще 1 (100 - 200) За залишкова концентрація розчиненої речовини моумов змішування в першій зоні змішення перехід же становити лише біля 0,05%мас Внаслідок цьоводорозчинної розчиненої речовини із фази оргаго бажано подавати фази органічного розчинника нічного розчинника може відбуватись швидко та на другу стадію розділення ефективно Це допомагає значно скоротити час перебування розчиненої речовини у водному сеТаким чином, перевага надається варіанту виредовищі і може, тим самим, зменшити ступінь конання винаходу, за яким відділена фаза органігідролізу розчиненої речовини чного розчинника, яка містить залишкову розчинену речовину, на швидкості приводиться до Після виходу із першої зони змішення фаза контакту з додатковою КІЛЬКІСТЮ ВОДНОГО середоводного середовища та фаза органічного розчинвища у третій зоні змішення, так що додаткова ника розділюються на стадії розділення, як було 15 45380 16 частина розчиненої речовини переходить до водбільш низьком рівні концентрації, наприклад, біля ного середовища, після чого фазу органічного роз5% або менш, з утворенням водного середовища, чинника та фазу водного середовища розділяють яке є розведеним водним розчином розчиненої Водне середовище, як і раніше, може бути водою речовини, і яке може бути подане до циркуляції або розведеним водним розчином розчиненої редля утворення, хоча б частково, водного середочовини вища, яке подають разом з фазою органічного розчинника до першої зони змішення КонцентраЗа цим варіантом виконання, якому надається ція розчиненої речовини у водному середовищі, перевага, бажано, щоб змішування в третій зоні відділеному після третьої зони змішення, може змішення також видбувалося швидко, а третя зона контролюватись, як було описано вище, наприможе бути змішувальною камерою або третім зміклад, за густиною, і цей контроль може бути викошувальним пристроєм, який може належати до ристано для регулювання об'ємного співвідношенодного із раніше описаних типов змішувальних ня (водне середовище) (фаза органічного пристроїв, наприклад, магістральним змішувачем розчинника) у третій зоні змішення У випадку, або вихровою камерою Може бути бажаним подаколи органічне середовище з цієї стадії розділення ти додаткову КІЛЬКІСТЬ солетворної сполуки, котра, повертається назад до першої зони змішення для як і раніш, може бути введена разом з фазою орвикористання в якості, або як частина, розведеноганичного розчинника та водним середовищем, го водного розчину розчиненої речовини, величиабо може бути попередньо змішана з фазою органа об'ємного співвідношення (водне середовище) нічного розчинника, як це було описано вище Чи (фаза органічного розчинника) у третій зоні змібуде вводитися ця додаткова КІЛЬКІСТЬ солетворшення може бути такою ж самою, як у першій зоні ної сполуки, та КІЛЬКІСТЬ вводимої сполуки, може, змішення як було описано вище, визначатись та регулюватись шляхом вимірів рН відокремленої фази водОрганічний розчинник, відокремлений після ного середовища третьої зони змішення, з якого в основному було Відділення фази водного середовища від фази органічного розчинника після виходу із третьої зони зміщення може здійснюватись шляхом механічного розділення, як було описано вище На цій другій стадії розділення концентрація розчиненої речовини у відокремленій фазі водного середовища може бути оптимізована на рівне пріблизно такої ж саме концентрації, як і у водном середовищі, яке отримують на першій стадії розділення раніше Концентрація цієї відділеної фази водного середовища може контролюватись, наприклад, за и густиною, і цей контроль, як було описано вище, може бути використаний для регулювання КІЛЬКОСТІ водного середовища, що подається в цю третю зону зміщення Оскільки концентрація розчиненої речовини в фазі органічного розчинника, який подається до третьої зони зміщення вже після того, як вона була піддана процесу екстракції водною фазой в першій зоні змішення, буде значно нижче, ніж у фазі розчинника, яка подається до першої зони змішення, для досягнення високої концентрації у водній фазі в цій третій зоні змішення може бути потрібне більш високе об'ємне співвідношення (водне середовище) (фаза органічного розчинника), наприклад, 1 £ 250, наприклад, 1 £ 750, бажано біля 1 £ 500 Величини об'ємного співвідношення (водне середовище) (фаза органичного розчинника) в першій та третій зонах змішення можуть бути приблизно пропорційні ВІДПОВІДНИМ концентраціям розчиненої речовини в фазах органічного розчинника, які надходять, ВІДПОВІДНО, ДО першої та третьої зон змішення Відокремлена фаза водного середовища з цієї стадії розділення після третьої зони змішення може бути об'єднана з фазою водного середовища, яка виходить із стадії розділення після першої зони змішення За іншим варіантом виконання, концентрація розчиненої речовини у фазі водного середовища, що була відокремлена на стадії розділення після третьої зони змішення, може бути оптимізована на видобуто розчинену речовину, може бути поданий до циркуляції для екстрагування свіжої порції розчиненої речовини, або її прекурсора, із водного джерела розчиненої речовини або прекурсора Типово джерелом може бути продукт хімічної або ферментативної реакції, в якій утворюється фармацевтична сполука Водне джерело може на попередній стадії бути піддано одній або декільком по суті звичайним процедурам очищення, таким як фільтрація, ВІДСТІЙ, флокуляція та ш , та/або фізиКО-ХІМІЧНІЙ обробці, такій як регулювання рН або температури Розчин фармацевтичної сполуки в органічному розчиннику може також бути піддано подальшему очищенню та/або фізико-хімічній обробці, наприклад, вищезгаданому солеутворенню перед подачей до першої зони зміщення, як було описано раніше Перед приведенням до контакту зі свіжим джерелом, але після третьої зони змішення, органічний розчинник може бути піддано необов'язковій обробці, наприклад, по суті звичайному очищенню або додатковій фізико-хімічній обробці Наприклад, якщо розчинена речовина була піддана ХІМІЧНІЙ обробці, коли вона знаходилась у першому розчиннику у попередньому колі обігу, наприклад, шляхом введення солетворної сполуки, може бути бажаним провести додаткову хімічну обробку перед приведенням до контакту зі свіжим джерелом, наприклад, для нейтралізації ефекту попередньої обробці, наприклад, пропустити крізь шар іонообмінної смоли для видалення домішок Екстракція свіжої розчиненої речовини або прекурсора із водного джерела таким циркулюючим органічним розчинником може бути здійснена шляхом приведення розчинника та джерела до контакту за умов змішування Наприклад, ВІДПОВІДНІ ПОТОКІ органічного розчинника та джерела можуть бути приведені до контакту у четвертій зоні змішення, таким чином, щоб частина, ідеально значна частина, розчиненої речовини або прекурсора із джерела екстрагувалась в органічний розчинник, з послідуючим розділенням фаз органічно 17 45380 18 го розчинника та водного джерела У цій четвертій 1 до 20 атомів вуглецю, краще від 1 до 8 атомів зоні змішення знову ж таки бажано здійснювати вуглецю Прикладами придатних солей є ацетат, переміщення швидко, а зона змішення може бути пропюнат або етилгексаноати, причому перевага змішувальною камерою четвертого змішувального надається 2-етилгексаноату натрію та 2пристрою, який належить до одного із описаних етилгексаноату калію Типово сіль клавуланової вище типов, наприклад, є магістральним змішувакислоти та аміну може бути введена до реакції з чем або вихровою камерою Подальше розділення сіллю кислоти (IV) та лужного металу у розчині або фази органічного розчинника та фази водного суспензії у придатному розчиннику, який може, джерела може бути здійснено, як описано вище наприклад, бути органічним розчинником, водою, для першої зони змішення та подальшого роздіабо сумішшю води та органічного розчинника, талення кого як ізопропанол Звичайно розчини солі клавуланової кислоти з аміном та солі сполукиНезалежно від того, чи подається органічний прекурсора (IV) можуть бути змішані, і фармацеврозчинник на циркуляцію, як описано вище, чи ні, тично прийнятній солі дають викристалізоваться перед поданням до першої зони змішення органічЗвичайно реакція може бути проведена при темного розчинника, який містить розчинену речовину пературі нижче кімнатної, наприклад, від 0 до або прекурсор розчиненої речовини, може бути 15°С, наприклад, від 0 до 10°С, краще від 0 до бажано здійснити по суті звичайні процедури очи0,5°С щення, такі як зневоднення, фільтрація, очищення від домішок та ш Придатними способами етерифікації є Подальша обробка водного середовища після a) проведення реакції солі клавуланової кисрозділення може бути цілком звичайною, як це лоти та аміна (II) зі сполукою формули Q-R11, де Q розуміється в цій галузі і може включати стадії позначує групу, що легко заміщується, a R1 - орочищення, наприклад, з використанням вугілля, ганічну групу, фільтрацію та ш b) проведення реакції солі клавуланової кислоти та аміну (II) зі спиртом або тіолом в присутНаприклад, якщо за процесом по винаходу ності агента, що промотує конденсацію, такого як клавуланова кислота в органічному розчиннику карбодммід, екстрагується у вигляді солі аміну, або перетворюється на неї in situ у водному розчині, ця сіль аміну c) проведення реакції солі клавуланової кисможе бути потім перетворена на фармацевтично лоти та аміну (II) з діазосполукою прийнятну сіль або ефір, таку як клавуланат калію Описані вище процеси охоплюють такі аспекти При такому перетворенні може бути бажано для винаходу, за якими сіль клавуланової кислоти та подальшого зниження рівня домішок провести аміну (II) спочатку перетворюють на клавуланову перекристалізацію солі аміну з клавулановою кискислоту або іншу и сіль, а потім перетворюють на лотою або кристалізацію осадженням у вигляді потрібний ефір Додаткові подробиці способу етесольвату, такого як сольват ацетону Така перерифікації описані в патентах Великобританії кристалізація може бути здійснена у звичайний 1508977 та 1508978 Використання даного винаспосіб, наприклад, сіль у водному розчині обробходу дозволяє полегшити одержання солей та ляють значним об'ємом сольватоутворюючого ефіров клавуланової кислоти у чистому вигляді розчинника, такого як ацетон, необов'язково при порівняно зі способом за патентами Великобритаперемішуванні та/або охолодженні для одер жання нії 1508977 та 1508978 кристалізованого продукта У іншому аспекті винахід дозволяє використовувати магістральний змішувач, гомогенізатор, Сіль клавуланової кислоти з аміном (II), неємність, у якій створюється висока турбулентность обов'язкого у формі и сольвату, може бути переабо зсувні навантаження під дією турбін, гвинтів та творена на клавуланову кислоту або на її фармаш , або вихрову камера типу, який описано у загацевтично прийнятную сіль або ефір шляхом, льному вигляді в патенті ЕР 0153843-А (Відомство наприклад, реакції іонного заміщення у випадку Атомної Енергетики Великобританії), де вихрова вільної кислоти або її солей, або етерифікації камера включає камеру, що має по суті круговий Реакція іонного заміщення може бути здійснепоперечний переріз, наприклад, таку, що має зана з використанням іонообмінних смол, наприклад, галом циліндричну форму (за інщими варіантами шляхом пропускання розчину солі крізь шар катюкамера може бути по суті сферичною, мати форму нообмінної смоли у натріевой, калієвой або кальсплюснутої сфери, бути еліпсоїдальною, конічною, цієвой формі До придатних катюнообмінних смол стрільчастою та ін ) і має що найменше один вхідналежать Amberhte IR 120 та аналогічні смоли ний тангенціальний отвір та осьовий вихідний За іншим варіантом виконання реакція іонного отвір, у процесі екстракції клавуланової кислоти у заміщення може бути здійснена шляхом провеформі вільної кислоти, лабільної похідної або солі, дення взаємодії протонованого катіону аміну з із фази органічного розчинника в фазу водного сіллю сполуки-прекурсора, яка може бути осносередовища, у якості зони змішення, в якій змішувою, наприклад, карбонатом, бікарбонатом або ються органічна фаза та водна фаза, за умови, що гідроксидом фармацевтично прийнятного лужного якщо розчинена речовина є сіллю клавуланової або лужноземельного металу, або сіллю органічкислоти та аміну, яка утворюється in situ у зоні ної карбонової кислоти з фармацевтично прийнятзмішення, то зазначена сіль аміну утворюється за ним катіоном, таким як катіон лужного або лужнореакцією між клавуланою кислотою або її лабільземельного металу, наприклад, сіль алканової ною похідною та аміном кислоти формули (IV) 10 R -C02H (IV) Далі винахід буде описано для прикладу із поде R10 - алкільна група, яка містить, наприклад, від силаннями на 19 45380 20 Фігура 1 - яка зображує загальну схема процевини у водному розчині су за винаходом, Потік (19) водного розчину із сепаратора (15) може бути піддано подальшій обробці, яка є звиФігура 2 - яка зображує вихрову камеру, яка чайною в даній галузі, наприклад, кристалізація, використовується у процесі за винаходом осадження або подальша хімічна обробка розчиНа Фіг 1 схематично зображено процес, в неної речовини Додатково може робитись підживякому використовується процес водної екстракції лення (20) водним розчином потоку води в трубоза винаходом Потік розчину прекурсора розчинепроводі (4), так щоб екстракція із органічного ної речовини у розчиннику, який не змішується з розчинника здійснювалась розведеним водним водою, що містить, наприклад, 0,25% мас фармарозчином КІЛЬКІСТЬ ВОДНОГО розчину, що надхоцевтичної сполуки, наприклад, кислоти, такої як дить у такий спосіб для підживлення до трубопроклавуланова кислота, подається по трубопроводу воду (4), може також контролюватись (21) у ВІДПО(1) Потік через вхідний отвір (2) надходить до ВІДНОСТІ до густини вихідного потоку (16) першої змішувальної камери (3) Потік води по трубопроводу (4) також надходить крізь вхідний Потік фази органічного розчинника (22) із сеотвір (5) до першої змішувальної камери (3), об'паратора (15) є збідненим на розчинену речовину, ємне співвідношення вода розчинник у камері (3) але КІЛЬКІСТЬ залишкової розчиненої речовини тастановить біля 1 100 ка, що варта повторної екстракції водним середовищем для екстрагування другої порції розчиненої Солетворна сполука, така як амін, наприклад, речовини Тому фазу органичного розчинника потретинний амін, такий як третинний бутиламш або дають до третьої змішувальної камери (ЗА) разом один або кілька із інших амінов, що були описані із потоком води (4А), а змішаний вихідний потік вище, також надходить до системи за одним із піддають другому циклу змішування та розділення, трьох альтернативних маршрутів (6А), (6В) або аналогічно тому, як було описано вище, причому (6С), як було описано раніше, та утворює сольват ВІДПОВІДНІ елементи, які мають відповідну функцію, водорозчинної солі із прекурсором розчиненої реє ВІДПОВІДНО позначеними на кресленні човини За умов перемішування в змішувальній камері (3) сольват солі екстрагується до водної Цей другий цикл змішування та розділення за фази, утворюючи водний розчин різними аспектами відрізняється від першого циклу Додання солетворної сполуки, такої як амін, є Змішаний потік органічного розчинника та вонеобов'язковим, оскільки достатня її КІЛЬКІСТЬ може дного розчину виходить крізь вихідний отвір (7) залишатись після першого циклу для зв'язування змішувальної камери (3) Суміш надходить до рНусього прекурсора розчиненої речовини Потік ВОметру (8), і показання цього приладу використовуДИ або розведеного водного розчину розчиненої ються як контрольний параметр для визначення речовини, що надходить до третьої змішувальної КІЛЬКОСТІ аміну, що подається до системи крізь камери (ЗА), може бути відрегульовано для забез(6А), (6В) або (6С), наприклад, електронним керупечення можливості одержання двох альтернатиючим пристрієм (9), який керує клапанами та лічивних варіантів вихідних розчинів (19А) Він може льниками подання аміну (не зображені), таким бути відрегульованим для одержання розчину чином, що, якщо водна фаза стане надлишково розчиненої речовини, який має концентрацію, блилужною, КІЛЬКІСТЬ аміну, що надходить, зменшузьку до концентрації вихідного потоку (19), і який ється, і навпаки може бути змішаний з вихідним потоком (19) ЗгідТрьома альтернативними маршрутами, за но з цим першим варіантом, об'ємне співвідноякими може надходити амін, є такі Згідно з (6А), шення між водною фазою та фазою органічного амін може просто подаватись до трубопроводу (1) розчинника в третій змішувальній камері (ЗА) може крізь регулюючий клапан та ш (не зображено) бути значно нижче, ніж у першій змішувальній каЗгідно З (6В), амін може подаватися крізь вхідний мері (3), типово біля 1 500 За іншим варіантом, отвір (10) першої змішувальної камери (3) Згідно з він може бути відрегульованим для одержання (6С), трубопровід (1) та потік аміну надходять до розведеного водного розчину розчиненої речовидругої змішувальної камери (11) крізь ВХІДНІ отвори ни, наприклад, 5%мас , який може бути повернено (12) та (13), так що змішування відбувається у дручерез (23) до трубопроводу живлення (4) першої гій змішувальній камері (11), а суміш виходить змішувальної камери (3) Згідно з цим другим варікрізь вихідний отвір (14) другої змішувальної камеантом, бажано, щоб величина об'ємного співвідри (11), після чого подається до першої змішуваношення (водна фаза) (фаза органічного розчинльної камери (3) ника) в третій змішувальній камері (ЗА) була Змішаний потік водного розчину та органічного приблизно такою ж самою, як і в першій змішуварозчиннику, що виходить із вихідного отвору (7) льній камері (3) першої змішувальної камери (3), надходить до сепаратора (15), який є центрифугою, що має звиПотік органічного розчинника (22А) на виході із чайні конструкцію та режим роботи, але малий сепаратора (15А) може бути подано на рециркупорожній простір, і який розділяє фази водного ляцію та очищення (не зображено) і може бути розчину та органічного розчинника Водний розчин використано для екстракції додаткової КІЛЬКОСТІ виходить із вихідного отвору (16) сепаратора (15), і розчиненої речовини або прекурсора розчиненої його густина вимірюється за допомогою інструмеречовини із їх водного джерела (не зображено) нта для вимірювання густини (17) Виміри густини Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що в процевикористовуються як параметр електронного регусі, схема якого зображена на Фігурі, будуть різні лювання (18) подачи води по трубопроводу (4), лічильники, клапани, насоси, зрівняльні резервуапричому потік регулюється таким чином, щоб підри, керуючи системи та інше обладнання, що звитримувати бажану концентрацію розчиненої речочайно використовуються у техніці для забезпечен 21 45380 22 ня роботи системи з максимальною ефективністю роботі перша та друга рідини (не зображені) поВони не зображені з метою спрощення даються на швидкості, ВІДПОВІДНО, крізь перший та другий тангенціальні отвори (23) та (24) у напрямЗмішувальні камери (3), (ЗА), (11), (11А) моках, що позначені стрілками, і в камері (22) ствожуть бути змішувальними камерами по суті звирюється вихрова течія, у якій змішуються перша та чайних змішувальних пристроїв загально відомого друга рідини Потік змішаних першої та другої рітипу, наприклад, магістральних змішувачив За дин виходить із камери через осьовий вихідний іншими варіантами виконання ці змішувальні каотвір (25) Змішувальні камери (3), (ЗА), (11) та мери можуть бути вихровою камерою, що має (11 А) можуть бути такими вихровими камерами один або кілька тангенціальних вхідних отворів та осьовий вихідний отвір, типа такої, що зображена Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що схема у загальних рисах на Фіг 2 на Фіг 1 спрощена за рахунок випущення конкретних підробиць, що стосуються клапанів, насосів, На Фіг 2 приведено загальний вигляд вихрозрівняльних резервуарів, трубопроводів та іншого вої камери (21), яка складається із по суті циліндобладнання, що звичайно використовується в ХІМІричної камери (22), що має, ВІДПОВІДНО, перший та ЧНІЙ технології Сконструювати технологічну сисдругий вхідний отвори (23) та (24) та один осьовий тему за схемою, наведеною на Фіг 1, здатен звивихідний отвір (25), і яка зображена на виді збоку з чайний інженер хімічної технологи, який має досвід частковим перерізом на Фіг 2А та на виді зверху у роботи у галузі перерізі по площині А-А з Фіг 2А на Фіг 2В При 23 45380 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 24