Спосіб одержання змішаних ангідридів хінолінкарбонової кислоти та борної кислоти

Изобретение относится к способу получения новых хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей формулы производных смешанных ангидридов где R1 и R2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов угле рода; R3 - хлор или фтор: R4 - циклопропил, этил или фенил, возможно замещенный одним или двумя галогенами; R5 - водород или фтор. Цель изобретения - получение соединений, являющихся промежуточными продуктами для синтеза хинолинкарбоновых кислот, обладающих антибактериальной активностью и позволяющих получить эти хинолинкарбоновые кислоты с более высоким выходом, чем известным способом. Пример 1. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 4,6 г уксусной кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 80°С. К прозрачному раствору добавляется при 100°С по каплям раствор 3,1 г этилового эфира 1-циклопропил-6фтор 7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты в 5 мл горячей 96%-ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 2 ч, затем охлаждается до 10°С и разбавляется с помощью 10 мл воды. Полученная суспензия перемешивается при 10°С в течение 2 ч. Выпадающие кристаллы кремового цвета фильтруются, промываются водой и этанолом и высушиваются. Получается 4,02 г смешанного ангидрида борной кислоты - (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хино лин-3карбоксилат-03, 04 )-бис(ацетато-0)бора. Продукт реакции разлагается при 254-256°С. Анализ для формулы: C17H14C7NBCIF: Вычислено: С = 49,86%; Η 3,45%; N3,42%. Найдено: С = 50,03; Η 3,41; N = 3,50%. Пример 2. В 15 мл 50%-ного водного раствора тетрафторборнсй кислоты перемешиваются 3,0 г этилового эфира 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин -3-карбоновой кислоты при 80-90°С в течение 2,5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходить после 30 мин, после чего получается густая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются водой и метанолом. После высушивания получают 3,1 г 1-этил-6,7,8-трифторо-1,4-дигидро-4оксо-хинолин-3-карбоксилат-03, 04) -ди фторбора. Продукт реакции разлагается при 289°С. Анализ для формулы C12H7BF 5NO3: Вычислено: С = 45,18%; Η 2,21%; N = 4,40%. Найдено.%: С = 45,26%; Η = 2,18%; N 4,32%. Пример 3. Смесь 0,93 г борной кислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95100°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляется раствор 3,0 г этилового эфира 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-кар-боновой кислоты в 12 мл теплой пропионовой кислоты. Полученный красный раствор перемешивается при 110°С в течение 5 ч, а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150 мл воды. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются. Получают 4,1 г смешанного ангидрида борной кислоты - 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат -03-04}- бис(пропионато-0)бора; продукт реакции разлагается при 195-196°С. Анализ для формулы C8Η17ΒΡ3ΝΟ 7: Вычислено: С = 50,61 %; Η = 4,01 %; N = 3,29%. Найдено: С - 50,72%; Η = 4,11%; N -3,31%. Пример 4. К смеси 1,85 г борной кислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты. Суспензия перемешивается в то время как температура смеси поднимается до 80°С, а затем уменьшается. Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при 110°С, после чего по каплям добавляется раствор 6,0 г этилового эфира 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин -3карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96%-ной уксусной кислоты. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 2 ч и охлаждается до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют 150 мл воды и полученная суспензия перемешивается при охлаждении в течение 3 ч. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются. Получают 7,7 г 1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03-04) - бис(ацетато-0)-бора. Продукт реакции разлагается при 211°С. Анализ для формулы C16H13BF3NO7: Вычислено: С = 48,15; Η = 3,28%; N = 3,52%. Найдено О48,12%. Η =3,28; N=3,54%. Пример 5. К 30 мл 50%-ного водного раствора тетрафторборной кислоты при перемешивании добавляют 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1-(4' -фтор-фенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты, после чего реакционная смесь нагревается до 110°С. Полученный раствор перемешивают при 110°С в течение 2 ч. За это время начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, промываются с 5 мл воды и 5 мл метанола. Получают 3,66 г [1-(4-фтор-фенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4оксохинолин-3- карбоксилат-03-04] дифторбора в виде белых кристаллов. Т.пл. 324-326°С. Анализ для формулы C16H7NO3BFCI: Вычислено: С = 50,11%; Η = 1,8%; N = 3,65%. Найдено: С = 50,21%; Η = 1.92%; N = 3,68%. Пример 6. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 г хлористого цинка добавляют 4,59 г уксусной кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 80°С. Раствор 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1-(4фтор-фенил-6-фтор-7-хлор-1,4-ди-гидро-4-оксо-хинолин-3карбоновой кислоты в 20 мл горячей 96%-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100°С. Реакционная смесь перемешивается при 110°С в течение 3 ч, охлаждается и разбавляется 10 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются, промываются с 5 мл воды и 5 мл этанола. Получают 4,54 г кристаллического [1-(4-фтор-фенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3карбок-силат-03-04]бис(ацетато-0=-бора). Продукт реакции разлагается при 248-250°С. Анализ для формулы: C20H13NO7BF 2CI: Вычислено: С = 51,82%; Η - 2,83%; N = 3 02%. Найдено: С = 52,01%; Η = 2,91%; Ν = 3,07%. Пример 7. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 5,3 г 97%-ного ангидрида пропионовой кислоты, после чего суспензию нагревают медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 90°С. К раствору добавляют 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 1-(4-фтор-фенил)-6-фтор-7хлор-1,4-ди-гидро-4-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 0,5 ч, затем охлаждают и разбавляют 6 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения со льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются с 5 мл воды и 5 мл этанола. Получают 4,72 г кристаллического [1-(-фтор-фенил)-6-фторо-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3карбоксилат-03 ,04 ]-дифтор-бора. Продукт реакции разлагается при 278-280°С. Анализ для формулы C22H17NO 7BF 2CI: Вычислено: С = 53,75%; Η = 3,49%; N = 2,85%. Найдено: С = 53,71%; Η 3,39%; N =* 2,79%. Пример 8, Смесь 0,93 г борной кислоты, 1,5 г хлорида цинка и 5,36 г 97%-ного ангидрида пропионовой кислоты перемешивают и температуру смеси медленно повышают. При 90°С суспензия превращается в раствор. Затем к смеси добавляют 3,1 г этил-1-циклопропил-6-фторо-7-хлоро-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3карбоксилата. Реакционную смесь, которая через несколько минут превращается в густую суспензию, охлаждают и разбавляют 6 мл воды. Осажденные кристаллы фильтруют, промывают метанолом и высушивают. Получают 4,18 г[(1-циклопропил-6-фто-ро-7-хлоро-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилат-03,04)дипропионат]бора. Т.пл.: 181-182°С. Элементный анализ: CH18NO7BCIF: Вычислено: С = 52,15%; Η =4,15%; Ν = 3,20%. Найдено: С = 52,23%; Η = 4,11%; N = 3,31%. Полученные соединения являются промежуточными для синтеза ценных производных хинолинкарбоновых кислот, обладающих антибактериальной активностью. Приводимый анализ показывает, что применение в качестве исходных соединений, полученных по предложенному способу, приводит к повышению выхода конечных ценных производных хинолинкарбоновых кислот. В первой стадии (1-циклопропил-6-фто-ро-7-хлоро-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-03,04')диацетатобор получают с выходом 98,1% из этил-(1-циклопропил-6-фторо-7-хлоро-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилата). Во второй стадии это соединение превращают в ципрофлоксин (-цикло-пропил-6-фторо7-(1 -пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-карбоновую кислоту с выходом 90,2%: Ацилирующий агент получили in situ в реакционной смеси. Таким образом, полный выход составляет 88,5%.