Дозована галенова композиція для вагінального застосування як місцевий контрацептивний засіб і/або для боротьби з захворюваннями, що передаються статевим шляхом, і/або віл, спосіб її одержання

1 Дозована галенова композиція для вапнального застосування як місцевий контрацептивний засіб і/або для боротьби із захворюваннями, що передаються статевим шляхом, і/або ВІЛ, що включає зовнішню оболонку, яка містить желатин, і неводну рідку або напіврідку внутрішню фазу, яка містить активний компонент в розчині, причому зазначена композиція, відрізняється тим, що активний компонент являє собою сперміцидний агент і тим, що внутрішня фаза, крім активного компонента, включає найбільшу частку ліпофільного агента, сумісного з гумовим латексом презерватива, меншу частку, принаймні, одного диспергованого у воді агента, принаймні, один бюадгезивний агент і, принаймні, один агент для желеутворення ліпофільного агента 2 Дозована галенова композиція за п 1, яка відрізняється тим, що сперміцидний агент вибирають з наступної групи бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, цетилпіридинію хлорид, метилбензетонію хлорид, тетрадецилтриметиламонію бромід, бензалконію бромід, нонілфенілові ефіри, лаурилові ефіри і октоксиноли 3 Дозована галенова композиція за п 2, яка відрізняється тим, що сперміцидний агент, більш переважно знаходиться в катіонній формі 4 Дозована галенова композиція за п 3, яка відрізняється тим, що сперміцидним агентом є бензалконію хлорид 5 Дозована галенова композиція за п 1, яка відрізняється тим, що ліпофільний агент, сумісний з гумовим латексом презерватива, є силіконовим маслом 6 Дозована галенова композиція за п 1, яка відрізняється тим, що диспергований у воді агент є неюнним, неповерхнево-активною сполукою 7 Дозована галенова композиція за п 6, яка відрізняється тим, що неюнний, неповерхневоактивний диспергований у воді агент вибирають з наступної групи складний ефір жирних кислот і багатоатомних спиртів, ефір лаурилового спирту і поліетиленгліколю, полюксіетиленова касторова олія, гліцериди полюксіетилену, полюксіетиленгліколі, цукрогліцериди пальмових олій і ректифікований етилдіетиленгліколь 8 Дозована галенова композиція за п 7, яка відрізняється тим, що неюнний, неповерхневоактивний диспергований у воді агент представляє собою суміш полюксіетиленгліколю і 7глицерилкокоату полюксіетиленгліколю 9 Дозована галенова композиція за п 1, яка відрізняється тим, що бюадгезивний агент є бюсумісним полімером 10 Дозована галенова композиція за п 9, яка відрізняється тим, що вказаний полімер вибирають з наступної групи карбоксившілові кислоти, карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, пдроксипропілцелюлоза, пдроксипропіл метил целюлоза, агар-агар, силікат алюмінію, карагенати і каробова камедь 11 Дозована галенова композиція за п 10, яка відрізняється тим, що бюадгезивний агент переважно є пдроксипропілцелюлозою 12 Дозована галенова композиція за п 1, яка відрізняється тим, що агент для желеутворення ліпофільного агента вибирають з наступної групи дюксид кремнію, моностеарат алюмінію, тристеарат алюмінію і цетиловий спирт 13 Дозована галенова композиція за п 12, яка відрізняється тим, що агент для желеутворення ліпофільного агента більш переважно є дюксидом кремнію 14 Дозована галенова композиція за п 1, яка відрізняється тим, що и внутрішня фаза, сумісна з гумовим латексом презерватива, задовольняє загальному складу бензалконію хлорид, 50% розчин від 0,265 до 2,65г дюксид кремнію від 5 до 7г пдроксипропілцелюлоза від 6 до 8г О со Ю 45379 7-гліцерилкокоат полюксіетиленгліколю Пол юксіетилен гліколь 400 силіконова олія до загальної ваги 100г 15 Спосіб одержання дозованої галенової композиції у ВІДПОВІДНОСТІ до п 14, який відрізняється тим, що складається з а) додання розчину бензалконію хлориду до силіконової олії при перемішуванні, b) введення в суміш а) полюксіетиленгліколю 400 і 7-глицерилкокоату полюксіетиленгліколю в рідкому вигляді, c) перемішування продукту Ь) протягом часу, достатнього для досягнення хорошої гомогенізації, d) додання пдроксипропілцелюлози до продукту с), є) перемішування продукту d), f) введення дюксиду кремнію і д) перемішування до отримання кінцевого продукту, який вміщують в оболонку, що включає желатин Даний винахід відноситься до дозованої галенової композиції у вигляді м'якої капсули, тобто яка має, по-перше, зовнішню оболонку, до складу якої входить желатин, і, по-друге, неводяну рідку або напіврідку внутрішню фазу, яка містить сперміцидний активно діючий компонент в розчині Більш конкретно, даний винахід відноситься до галенової композиції цього типу для вапнального застосування як місцевий контрацептивний засіб і/або боротьби із захворюваннями, які передаються статевим шляхом, і/або ВІЛ На СЬОГОДНІШНІЙ день існують численні сперМІЦИДНІ речовини у вигляді вапнальних супозиторіїв, кремів, губок, імпрегнованих кремом або розчином, а також таблеток для місцевої контрацепції Всі сперміцидні агенти за своєю природою є поверхнево-активними агентами Наприклад, US-A-4983393 і US-A-5069906 описують затверділу галенову композицію, яка розчинюється в присутності піхвових виділень, ЕРА-0587431 описує вапнальний супозиторій, що розчиняється у ПІХВІ, який містить водорозчинну люфілізовану піну і сперміцидний агент, a US-A4187286 описує вапнальний супозиторій, що містить суміш поліетиленгліколю, сперміцидного агента, загусника, пшоутворюючого агента та альпновоі кислоти ЕР-А-0359402 описує контрацептивний вапнальний супозиторій, який володіє пролонгованою дією, що містить сперміцидний агент, полімерну смолу, диспергуючий агент і, як головний наповнювач, полюксіетиленгліколь (ПЕГ), але цей супозиторій являє собою гомогенну і тверду галогенову форму композиції, яку неможливо використовувати як внутрішню фазу м'якої капсули внаслідок високопдрофільної природи ПЕГ, який буде спонтанно руйнувати зовнішню желатинову фазу Галенова форма "м'яка капсула" добре відома вона має зовнішню фазу, яка спочатку є твердою і, таким чином, з нею легко маніпулювати і класти в потрібне місце, і, що містить желатин, конкретно, складається із желатину і гліцерину і містить в собі рідку і напіврідку внутрішню фазу, що містить лікарський агент Наприклад, FR-A-2372635 описує м'яку капсулу, внутрішня фаза якої складається, головним чином, із поверхово-активного агента, і яка тому непридатна для вапнального використання внаслідок непереносимості її слизовою оболонкою, ЕР-А-0121321 описує м'яку капсулу, що включає активний компонент, який знаходиться в розчині або суспензії, а також композицію, яка не дозволяє м'якій капсулі ставати крихкою Крім того, поширення захворювань, які передаються статевим шляхом (ЗСШ), за останні роки, і, зокрема, ВІЛ-інфекцм, привело до безпрецедентного зростання використання презервативів Проте, рекомендується використовувати презерватив в поєднанні з ВІДПОВІДНИМ змащуючим агентом, тобто, таким, який не погіршує механічну МІЦНІСТЬ презерватива і не збільшує його порізність внаслідок дії на латекс Наприклад, ЕР-А-0457127 описує змащуючий агент на основі силіконової олії для обробки латексу презервативів ЕР-А-0475664 описує змащуючу композицію і її застосування з презервативами, a FR-A-2666587 описує змащуючий агент, до складу якого входить полідиметилсилоксан Для більшої безпеки рекомендується поєднувати застосування презерватива із сперміцидним агентом (у випадках, коли презерватив застосовують для контрацепції) і/або з агентом, що забезпечує захист від інфекцій, які передаються статевим шляхом (у випадках, коли презерватив застосовують для захисту від ЗСШ) Однією ІЗ цілей даного винаходу є створення галенової композиції, яка б задовольняла всі ці різноманітні вимоги за допомогою дозованої композиції для вапнального застосування, яка б мала ВІДОМІ переваги м'якої капсули, яка одночасно мала б сперміцидні, антисептичні і змащувальні властивості, і яка була б також сумісна з презервативами без ризику пошкодження їх гумового латексу Згідно З літературними даними, багато композицій для вапнального застосування (гелі, вапнальні супозиторії, м'які капсули, тощо) мають властивість погіршувати фізичні характеристики гумового латексу презервативів Головна проблема полягає втому, що гумовий латекс презервативів втрачає свої властивості, і, зокрема, МІЦНІСТЬ до розриву, коли він контактує з багатьма композиціями для вапнального застосування Також, ця галенова композиція повинна переноситись, бути стабільною і прийнятною для застосування в галенових препаратах Вона мусить відповідати численним вимогам, зокрема від 9 до 11г від 4 до 6г необхідна КІЛЬКІСТЬ 45379 - вона мусить забезпечувати бюадгезію, щоб пдроксипропілцелюлоза від 6 до 8г, звести до мінімуму, на скільки це можливо, виті7-гліцерилкокоат полюксіекання назовні, тиленгліколю від 9 до 11г, полюксиетиленгліколь 400 від 4 до 6г, - вона мусить гарантувати сумісність носив з силіконова олія необхідна КІЛЬактивним компонентом, КІСТЬ до загальної - вона мусить сприяти гомогенному змішуванваги 100г ню внутрішньої фази з вапнальним секретом, будучи у деякій мірі гідрофільною, одночасно гаранЦей винахід забезпечує також спосіб отримантуючи, що и гідрофільна природа сумісна з ня дозованої галенової композиції, яка характеризовнішньою фазою, яка включає желатин, щоб зується тим, що складається із а) додавання розуникнути и денатурації (інакше капсула розплачину бензалконію хлориду до силіконової олії при виться до того як її використають) і перемішуванні, Ь) інкорпорування в суміш а) полюксіетиленгліколю 400 і 7-гліцерилкокоату полюксі- вибрані інгредієнти мають бути сумісними як етиленгліколю в рідкому стані, с) перемішування із зовнішньою фазою, так і з гумовим латексом продукту Ь) протягом часу, достатнього для досягпрезерватива нення доброї гомогенізації, d) додавання пдроксиДаний винахід розв'язує всі вищеназвані пропропілцелюлози до продукту с), є) перемішування блеми, пропонуючи дозовану галенову композицію продукту d), f) інкорпорування дюксиду кремнію і д) описаного вище типу, яка характеризується тим, перемішування до отримання кінцевого продукту, що активний компонент складається із сперміцидякий розміщають в оболонці, що включає желатин ного агента і що, крім активного компонента, внутРізноманітні переваги і характеристики цього рішня фаза включає найбільшу частку ліпофільвинаходу стають зрозумілими із наступних приного агента, сумісного з гумовим латексом кладів презерватива, меншу частку, щонайменше одного диспергованого у воді агента, щонайменше, один У всіх прикладах цього винаходу згадується бюадгезійний агент і, щонайменше, один агент для склад внутрішньої фази, мається на увазі, що вона желеутворення ліпофільного агента розміщується в зовнішню оболонку, що включає желатин, зокрема, в зовнішню оболонку із желатиВІДПОВІДНО ДО різних корисних додаткових хану/гліцерину, відому, як "м'яка капсула" рактеристик - сперміцидний агент вибирають із наступної Якщо не вказано інше, приклади наведені для групи бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, КІЛЬКОСТІ в 100 грамів цетилпіридинію хлорид, метилбензитонію хлорид, Приклад 1 тетрадецилтриметиламонію бромід, бензалконію Бензалконію хлорид, 50% розчин 2,65г бромід, нонілфенілові ефіри, лауридові ефіри і Тристеарат алюмінію 2г октоксиноли, переважно, сперміцдиний агент знаМетилцелюлоза 10г ходиться в катіонній формі і краще, є бензалконієм Гліцериди полюксіетилену (Labrafil хлоридом, CS1944®) 10г - ліпофільний агент, сумісний з гумовим латекСиліконова олія (тобто, 75,35% олії і сом презерватива, є силіконовим маслом, 10% диспергованого у воді агента) до 100г - диспергований у воді агент є неюнним, не поверхово-активною сполукою, переважно, вибраПриклад 2 ний із наступної групи складні ефіри жирних кислот і багатоатомних спиртів, ефір лаурилового Ноноксинол 9 8г спирту і поліетиленгліколю, полюксіетиленова риЦитиловий спирт 5г цинова олія, гліцериди полюксіетилену, полюксіеКарбоксившілова кислота (Carbopol 944 „ тиленгліколі, цукрогліцериди пальмових олій і рекР®) тифікований етилдіетиленгліколь, і, переважно, є Гідроксил пропіл метил целюлоза 5г сумішшю полюксіетиленгліколю та 7Полюксіетиленгліколь 400 7г гліперилкокоату полюксіетиленгліколю, Силіконова олія (тобто, 73% олії і 7% ди- до - бюадгезивний агент є бюсумісним полімеспергованого у воді агента) 100г ром, переважно, вибраним із наступної групи карбоксившілові кислоти, карбоксиметил целюлоза, Приклад З карбоксиметилцелюлозанатрій, метилцелюлоза, гід роксипропіл целюлоза, гід роксипропіл метил цеЛауриловий ефір (Laureth 9) 7г люлоза, агар-агар, силікат алюмінію, карагенати і Дюксид кремнію 5г карабова камедь, і, найкраще, є пдроксипропілцеКарбоксившілова кислота (Carbopol 944 2г люлозою, - агент для желеутворення ліпофільного агенМонолаурат полюксіетиленгліколю 400 4г та вибирають із наступної групи дюксид кремнію, Гліцериди полюксіетилену (Labrafil CS „ моностеарат алюмінію, тристеарат алюмінію і це1944®) тиловий спирт, і, найбільш переважно, дюксид Силіконове масло (тобто, 74% масла і до кремнію, і її внутрішня фаза, сумісна з гумовим 12% диспергованого у воді агента) 100г латексом презерватива, задовольняє загальному складові Приклад 4 бензалконію хлорид, 50% розчин від 0,265 до 2,65г, дюксид кремнію від 5 до 7г, Бензалконію хлорид, 50% розчин 2г 45379 Дюксид кремнію 5г Метил целюлоза 8г Полюксіетиленове касторове масло 5г 7-гліцерилкокоат полюксіетиленгліколю 8г (Cetiol HE®) Силіконова олія (тобто, 72% олії і 13% ДО диспергованого у воді агента) 100г Приклад 5 Бензалконію хлорид, 50% розчин 1г Моностеарат алюмінію 2г Гідроксил пропіл целюлоза 7г 7-гліцерилкокоат полюксіетиленгліколю 9г (Cetiol HE®) Полюксіетиленгліколь 400 6г Силіконова олія (тобто, 69,48% олії і 15% ДО диспергованого у воді агента) 100г Приклад 6 Октоксінол 9 6г Цитиловий спирт 5г Карбоксившілова кислота (Carbopol ЕХ Зг 55®) Гліцериди полюксіетилену (Labrafn CS 7г 1944®) Силіконова олія (тобто, 79% олії і 7% ДО диспергованого в воді агента) 100г Приклад 7 Метилбензетонію хлорид 1,5г 6г Дюксид кремнію 7г Карбоксиметил целюлоза 4г Монолаурат полюксіетиленгліколю 400 Ректифікований етилдіетиленгліколь 2г (Transcutol®) Силіконова олія (тобто, 79,5% олії і 6% ДО диспергованого у воді агента) 100г Приклад 8 Бензалконію хлорид, 50% розчин 2,52г Тристеарат алюмінію 1,5г Метилцелюлоза 5г Гліцериди полюксіетилену (Labrafii CS 8г 1944®) Полюксіетиленгліколь 200 4г Силіконова олія (тобто, 78,98% олії і ДО Тип презерватива Prophyltex "SN Spesial" середня величина стандартне відх Prophyltex "Stymuleve середня величина стандартне відх Manix "Contact" середня величина стандартне відх 8 12% диспергованого у воді агента) 100г Приклад 9 Бензалконію хлорид, 50% розчин 2,52г Дюксид кремнію 6г Гід роксипропіл целюлоза 7г 7-гліцерилкокоат полюксіетиленгліколю 10г (Cetiol HE®) Полюксіетиленгліколь 400 5г Силіконова олія (тобто, 69,48% олії і ДО 15% диспергованого у воді агента) 100г Дозована галенова композиція даного винаходу, як показано на перелічених вище прикладах, має ті переваги, що має одночасно змащуючі і сперміцидні властивості, одночасно маючи також ефективність по відношенню до захворювань, які передаються статевим шляхом, і ВІЛ, залишаючись повністю сумісною з гумовим латексом презервативів Тести на сумісність між дозованою галеновою композицією даного винаходу і гумовим латексом презервативів, виконані згідно зі стандартом AFNOR NF S 97-031, прийнятим в травні 1993р , не показали значущого погіршення властивостей презервативів, зокрема, їх МІЦНОСТІ на розрив Були проведені також випробування представлених зразків, а саме, 50 м'яких капсул, ВІДПОВІДНИХ до композицій вищенаведеного прикладу 9, в National Testing Laboratory Процедура випробувань була наступною тест на розрив (вимірювався тиск і об'єм при розриві) згідно із стандартом NFS 97- 031 , § 5 2 , прийнятим в травні 1993р , виконували на 20 чоловічих презервативах кожного типу при наступних умовах - ЧОЛОВІЧІ презервативи, готові до використання (змащенні і індивідуально запаковані) і - ЧОЛОВІЧІ презервативи при тих же умовах, але з нанесеним на них пензликом вищезгаданого продукту в КІЛЬКОСТІ 500 ± ЗОмг при експозиції ЗО хвилин Три типи чоловічих презервативів, застосованих в випробуваннях, були наступними - Prophyltex "SN Spesial", гладенька поверхня, серія № 231005, товщина бОмкм, - Prophyltex "Stymuleve", текстурована поверхня, серія № 341201, товщина бОмкм, і - Manix "Contact", гладенька поверхня, серія № LD 103 Р12, товщина 50мкм Були отримані наступні результати Таблиця Об'єм при розриві без покриття з покриттям Тиск при розриві (кПа) без покриття з покриттям 30,2 4,6 40,2 1,9 1,87 0,18 1,92 0,08 37,9 5,2 32,2 8,2 1,65 0,09 1,60 0,10 37,9 5,2 40,4 5,1 1,56 0,08 1,46 0,12 За результатами можна зробити висновок про відсутність значущої зміни тиску чи об'єму при розриві до і після нанесення на презервативи речовини даного винаходу 45379 10 Для того, щоб відповідати ідеї бюадгезм, галемісним з поверхово-активним агентом з оболоннової композиції даного винаходу та уникнути фекою, яка включає желатин, і, окрім всього іншого, з номену витікання назовні, наскільки це можливо, гумовим латексом презервативів В даному винавнутрішня фаза в прикладах даного винаходу місході також ліпофільним агентом є силіконова олія, тить бюсумісні бюадгезійні полімери, що володіконкретно, полідиметилсилоксан наступної форють властивістю інкорпорувати максимальну КІЛЬмули КІСТЬ вологи для підвищення в'язкості дозованої CH-) галенової композиції даного винаходу і, таким чисщ I I I ном, пролонгувати знаходження вказаної компози— Q —_ Й! — S3 — — О -- Si — ції безпосередньо на МІСЦІ її дії Сумісність носив з катіонним поверховоактивним агентом, що представляє собою активно діючий компонент, отримували шляхом використання неюнних наповнювачів Для того, щоб відповідати ідеї бюадгезм, у склад включили неюнні полімери, сумісні з внутрішньою фазою, переважно ПОХІДНІ целюлози Феномен витікання назовні був зведений до мінімуму, наскільки це можливо, шляхом желеутворення неводної внутрішньої фази за допомогою агента, який желеутворює ліпофільний агент В даному винаході, щонайменше, один із інгредієнтів внутрішньої фази сприяє отриманню однорідної суміші піхвового виділення і липофільної похідної, яка є головним інгредієнтом жирної фази, гарантуючи, що природа дозованої галенової композиції буде в деякій мірі гідрофільною Тим не менш, ця гідрофільна природа мусить залишатися сумісною із зовнішньою фазою, тому що, у протилежному випадку, зовнішня желатинова структура буде руйнуватися під впливом занадто гідрофільної внутрішньої фази Ліпофільний компонент даного винаходу є су ї CFL I CH Ї и сн. СН в якій "п" лежить в межах від 400 до 1200 Це прозора безбарвна рідина без запаху з різною в'язкістю, практично нерозчинна в воді і метанолі, змішується з етилацетатом, хлороформом, ефіром, метилетил кетоном, чотирьохлористим вуглецем і толуолом Використовувана силіконова олія, яка є диметилполісилоксаном типу Dimeticone 1000® відповідає вимогам 10 видання французької Фармакопеї і 2 видання Європейської Фармакопеї Його в'язкість знаходиться в межах від 950*10 6м2/с до 1050*10 V / c (від 950 до 1050 сантистоук) Даний винахід, таким чином, відноситься до дозованої галенової композиції для вапнального застосування у вигляді м'якої капсули, яка особливо зручна для застосування з гумовим латексом презервативів, забезпечує протизапліднюючу дію і має ефективність по відношеннюю до захворювань, які передаються статевим шляхом, і ВІЛ ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71