Паразитицидна композиція і спосіб боротьби з ектопаразитами

Даний винахід стосується композицій для боротьби з ектопаразитами. Точніше, даний винахід стосується паразитицидних піретроїд- і піретринмістких композицій, що включають системи розчинників, які містять етери гліколів і/або терпени. Піретрини є природними сполуками, що екстрагуються з квіток тропічного виду хризантеми (Pyrethrum cinerariaefolium). Піретроїди є синтетичними аналогами піретринів. І піретрини, і піретроїди використовують для боротьби з ектопаразитами (наприклад, з блохами, мухами та іксодовими кліщами), що заражають тварин, як це описано, наприклад, у патенті США US 4020181. Переважним піретроїдом для цього є перметрин. Для використання піретроїд або піретрин зазвичай змішують з рідким носієм і потім місцево наносять на тварину, яку необхідно звільнити від мух або інших ектопаразитів. Переважними носіями є розчинники, які можна змішати з активною речовиною й одержати композицію, яку можна вилити на тварину. Носії для піретроїдів і піретринів включають, наприклад, ароматичні нафтопродукти, такі як ксилол і толуол, циклогексамін, спирти, кукурудзяну олію, евкаліптову олію та етери алкілгліколів. У той час як відповідні попередньому рівневі техніки піретроїдмісткі інсектицидні композиції, містять лише до 50мас.% піретроїду, у патенті США №5236954 розкриті композиції піретроїдів, зокрема, композиції перметрину, у яких концентрація перметрину складає більше, ніж 50%, що забезпечується застосуванням алкілгліколевого етеру, такого як монометиловий етер діетиленгліколю. Інсектицидну композицію, що має таку високу концентрацією активного компонента, можна використовувати в невеликих, легко застосовуваних і, на додаток до цього, ефективних дозах. Концентрація, що складає більше, ніж 50мас.% активного компонента, робить місцеве застосування більш зручним і більш прийнятним з естетичної точки зору. Чим вища концентрація, тим меншою є доза, необхідна для ефективної боротьби з ектопаразитами. Невелику дозу можна нанести на відносно невелику ділянку шкіри і, таким чином, попередити вкривання хазяїна розчинником. Ця композиція і спосіб нанесення особливо зручний для обробки домашніх тварин, таких як собаки, оскільки з тварини не капає розчинник і вона не стає липкою на дотик, якщо відразу після нанесення з нею грають. Такі невеликі дози можна наносити на тварину без попередження, що полегшує застосування. Хоча композиція наноситься у вигляді однієї або більшої кількості невеликих доз на окремі ділянки тіла тварини, піретроїд переміщується й ефективно бореться із ектопаразитами майже на усьому тілі тварині. Таким чином, композиції, що містять більше, ніж 50мас.% піретроїду, забезпечують багато переваг, що відсутні у композицій, в яких максимальна концентрація складає лише до 50 мас.% піретроїду від повної маси композиції. При більших концентраціях активного компоненту, таких як, наприклад, 65% розчин перметрину або більшої концентрації, у композиції не міститься великої кількості розчинника і виявлено, що піретроїди і піретрини можуть викристалізовуватися з розчину при більш низьких температурах, наприклад, нижче приблизно 20°С. Це несприятливо, оскільки означає, що концентрація піретроїду або піретрину в розчині і кількість, доступна для нанесення на тварину, зменшується. Відповідно до цього необхідна система розчинників, що запобігає або зводить до мінімуму кристалізацію піретроїдів або піретринів при більш низьких температурах. Також необхідно розробити композицію, що володіла б більш тривалим періодом ефективності, чим той, що забезпечується продуктами, що маються в продажу на даний час. Продукти, що е фективні протягом більш тривалих періодів часу, мабуть, є бажаними, оскільки вони більш економічні і вимагають більш рідкого нанесення для забезпечення ефективного захисту. Даний винахід задовольняє таку необхідність шляхом надання матеріалів і способів для боротьби з ектопаразитами. Одне втілення даного винаходу відноситься до паразитицидної композиції, призначеної для місцевого нанесення на тварину, що містить піретроїд або піретрин і носій, причому зазначений носій включає терпен, такий як д-лимонен. В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу носій також включає простий ефір алкілгліколю. Кращі прості ефіри алкілгліколів включають монометиловий ефір пропіленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю і/або монометиловий ефір діетиленгліколю. Особливо кращі композиції містять піретроїд або піретрин у кількості, що перевищує 50% від повної маси композиції. Ще більш кращими є композиції, що містять піретроїд або піретрин у кількості, рівному не менш приблизно 65% від повної маси композиції. Кращим піретроїдом є перметрин. Усі посилання, приведені в даному винаході, включені в нього у всій їхній повноті. Даний винахід відноситься до композицій для боротьби з ектопаразитами, що можуть бути виявлені на тваринах, зокрема, домашніх тваринах, включаючи собак і кішок, але також коней, а також тварин, що поставляють харчові продукти, таких як велика рогата худоба, вівці і свині. Композиції можна використовувати для обробки ектопаразитів, включно бліх, іксодових кліщів, збудників корости, кліщів, комарів, мух, що турбують і жалять, вошей, переносників хвороб людини, а також ендопаразитів, наприклад, нематод, анкілостом і гельмінтів. Композиції, що відповідають даному винаходу, включають піретроїд або піретрин і носій, що включає терпен або похідне терпену або комбінацію терпену, або похідного терпену з іншим носієм, таким як простий ефір алкілгліколю. Несподівано було виявлено, що, якщо як носій використовувати терпен, такий як д-лимонен (CAS #5989-27-5; CAS # - номер у базі даних журналу Chemical Abstracts), то кристалізацію можна звести до мінімуму і/або запобігти. У кращому варіанті здійснення носій включає комбінацію терпену з монометиловим ефіром пропіленгліколю або комбінацію терпену з монометиловим ефіром дипропіленгліколю (CAS #107-98-2). Переважно, щоб композиція включала від приблизно 30 до приблизно 70%мас. терпену або комбінації терпен - простий ефір алкілгліколю. Піретроїди, які можна використовувати для здійснення даного винаходу, включають перметрин, фенотрин, акринатрин, аллетрин, біоалетрин, біфентрин, біоресметрин, циклопротрин, циперметрин, цигалотрин, ламбда-цигалотрин, цифлутрин, цифенотрин, тралометрин, тралоцитрин, дельтаметрин, эмпентрин, фенпропатрин, кадетрин, пралетрин, піретрин, ресметрин, слувалинат, тефлутрин, тетраметрин, трансфлутрин, флувинат, флуметрин і фенвалерат. Для використання в даному винаході найбільш кращим піретроїдом є перметрин (CAS # 52645-53-1). Перметрин має молекулярну масу, що дорівнює 391,28г/моль і технічний перметрин містить від приблизно 25 до 80%мас цис-изомера і від приблизно 20 до 75%мас. трансу-ізомеру. Для інсектицидної композиції, що відповідає даному винаходу, придатний технічний перметрин і переважно, щоб він містив мінімальну кількість транс-ізомеру, рівну приблизно 45%мас, і мінімальна кількість цис-изомеру, рівну приблизно 35%мас. У ектопаразитицидних композиціях, що відповідають даному винаходу, концентрація перметрину або іншого піретроіду звичайно складає від приблизно 30 до приблизно 95%мас, а переважне значення дорівнює не менш приблизно 45%мас, а ще більш переважне - від 50 до 75%мас. Інша частина композиції являє собою носій. На додаток до д-лимонену для використання в даному винаході придатні інші терпени, що включають a-пінен, β-пінен, β-мірцен і терпинолен. Крім того, як носій або один з компонентів носія можна використовувати похідні терпенів, або терпеноїди. При використанні в даному винаході терміни "похідне терпену" або "терпеноїд" включає спирти терпенів, такі як гераніол, терпинеол і линалоол, альдегіди терпенів, такі як цитронелаль, і кетони терпенів, такі як пулегон, які усі придатні для використання у якості носія або одного з компонентів носія в композиціях, що відповідають даному винаходу. Терпен або спирт, альдегід або кетон терпену в композиціях, що відповідають даному винаходу, можна використовува ти в якості єдиного рідкого носія. Альтернативно, носій може включати комбінацію терпену або похідного терпену з іншим носієм, таким як простий ефір гексиленгліколю або алкілгліколю. Кращі прості ефіри алкілгліколів включають монометиловий ефір пропіленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю і монометиловий ефір діетиленгліколю. Якщо використовують суміш терпену або похідного терпену з простим ефіром алкілгліколю, то переважно, щоб суміш містила не менш 10мас.% терпенового компонента. Переважно, щоб відношення кількості терпену до кількості простого ефіру алкілгліколю складало від приблизно 3:1 до приблизно 1:3. Більш переважно, щоб відношення кількості терпену до кількості простого ефіру алкілгліколю складало від приблизно 2:1 до приблизно 1:2. У комбінації з терпеном або похідним терпену можна використовувати інші звичайні носії. Композиції, що відповідають даному винаходу, є е фективними проти ектопаразитів і одночасно є неподразнювальні і нетоксичні для хазяїна. Оскільки можна приготувати композиції з високою концентрацією активного компонента, їх можна з легкістю наносити в невеликих, але ефективних дозах. Особливо ефективний спосіб нанесення полягає в нанесенні композиції на одну або більшу кількість окремих ділянок тіла хазяїна, як, наприклад, нанесення невеликої плями композиції на тварину в ділянку лопаток. Більш великих тварин можна обробляти нанесенням другої пляма композиції в ділянку хрестця. Передбачається, що піретроїдний компонент переміщується протягом відносно короткого періоду часу й ефективно покриває всю поверхню тіла хазяїна. Для нанесення не потрібно спеціальної кваліфікації, так що власники тварин можуть робити це без допомоги медпрацівників і без застосування спеціального устаткування. В композицію при бажанні можна додавати інші інертні компоненти. Такі компоненти включають речовини, що сприяють розподілу по поверхні, синергісти, атрактанти, репеленти, речовини, що поліпшують адгезію, поверхнево-активні речовини, стабілізатори, кондиціонери для шкіри, ароматизатори, речовини, речовини, що коригенти смаку, речовини, що надають блиск шерсті і фарбники. У композицію винаходу, можна включати додаткові активні компоненти, такі як інші інсектициди і регулятори росту комах. Прийнятними речовинами, що сприяють розподілу по поверхні, є рідини, що особливо легко самі розподіляються по шкірі. Звичайно використовується речовиною, що сприяє розподілові по поверхні, є ізопропілміристат. Бажані характеристики речовин, що сприяють розподілові по поверхні, що іноді називають маслами, що розподіляють, звичайно добре відомі фахівцям у даній галузі. Атрактанти включають феромони, такі як 2,6-дихлорфенол. Репеленти включають цитронелол, діетилтолуїмід, диметилфталат і т.п. Іншими інертним компонентами, які можна використовувати в даному винаході, є речовини, що поліпшують адгезію. Речовини, що поліпшують адгезію, включають карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу й інші похідні целюлози і похідні крохмалю, поліакрилати, альгінати, желатин, гуміарабік, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, співполімери метилвінілового ефіру з малеїновим ангідридом, поліетиленгліколі, парафіни, олії, воски і гідрована касторова олія, колоїдна кремнієва кислота і суміші цих речовин. Композиції, що відповідають даному винаходу, звичайно не містять поверхнево-активні речовини, але при бажанні їх можна включати. Поверхнево-активні речовини (являють собою емульгатори і змочувальні речовини) включають (і) аніоногенні поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, сульфати простих ефірів жирних спиртів і кислоти і моноетаноламінові солі ефірів ортофосфорної кислоти і монодіалкілполигліколевого ефіру, (іі) катіоногені поверхнево-активні речовини, такі як цетилтриметиламонійхлорид, (ііі) амфофільні поверхнево-активні речовини, такі як динатрий-N-лауриламінодипропіонат і лецитин, і (iv) неіоногенні поверхнево-активні речовини, такі як, наприклад, поліоксиетильована касторова олія, поліоксиетильований сорбітанмоноолеат, сорбітанмоностеарат, етиловий спирт, глицерилмоностеарат, поліоксиетиленстеарат і алкілфенол-полігліколеві прості ефіри. Для запобігання хімічного розкладання, що відбувається у випадку деяких активних сполук також можна використовувати стабілізатори, і вони включають, наприклад, антиоксиданти, такі як токофероли, бутилгідроксианізол, бутилгідрокситолуол і карбодііміди, наприклад, 2,2,6,6-тетраізопропілдифенілкарбодіімід, і поглиначі, такі як епіхлоргідрин. Фарбники включають звичайні барвники, які розчинні в носії, такі як судан червоний і золотисто-жовта олія. У порядку виготовлення інсектицидної композиції даного винаходу, піретроїд нагрівають до 65-80°С, поки кристали не перетворяться в рідину. Потім рідину перемішують до однорідного стану. В окрему не нагріту судину поміщають рідкий розчинник-носій. Потім у судин у додають перметрин. Після цього перметрин і розчинник-носій перемішують до однорідного стану. У судину також можна додати добавки, такі як перераховані вище (наприклад, кондиціонери для шкіри, ароматизатори, речовини, що надають шерсті блиску і речовини, що сприяють розподілу по поверхні) і перемішати з композицією. У кращому варіанті здійснення даного винаходу перметрин нагрівають приблизно до 65°С. У чисту ємність поміщають суміш длимонену з монометиловим ефіром пропіленгліколю складу 2:1 або 1:2, додають перметрин і перемішують до однорідного стану. Після внесення перметрину в цю просту рідку суміш, ця суміш може бути основою для готування композицій місцевої дії в іншихфізичних станах. Наприклад, можна додати желеутворюючі речовини й одержати композиції місцевої дії у виді гелів і золів. Можна додати гази й одержати композиції місцевої дії, які можна використовувати у виді аерозолів. Для одержання мазей і паст до рідкої суміші можна додавати інші речовини, що використовуються при складанні композицій. Інсектицидна композиція, що відповідає даному винаходу, придатна для нанесення на будь-яких ссавців, включаючи людей, коней, собак, велику рогату худобу, жирафів і одомашнених тварин, таких як собаки. Оскільки вона нетоксична, її можна наносити на молодих тварин, наприклад, у віці 3 тижнів, а також на дорослих тварин. Вона також ефективна проти різних паразитів, включаючи іксодових кліщів, бліх, м ух, овечу кровососку і кліщів. Композиція даного винаходу, особливо корисна для коней і інших великих ссавців, оскільки необхідні дози набагато менше, ніж ті, що використовуються у випадку піретроїдних композицій з концентрацією! 50% масс, або нижче. Інсектицидна композиція, що відповідає даному винаходу, придатна для боротьби з артроподами, комахами й акаридними ектопаразитами, такими як блохи, іксодові кліщі, мухи, овеча кровососка і кліщі. Найбільш переважно використовувати її для боротьби з іксодовими кліщами і блохами у собак. Композицію можна нанести на тварину-хазяїна будь-яким способом, придатним для місцевого нанесення композицій, наприклад, шляхом нанесення невеликих по об'єму крапель рідкої композиції на тіло ссавця. Однією перевагою використання висококонцентрованої композиції є те, що необхідний лише невеликий об'єм. Нанесена таким чином композиція, видимо, переміщується і піретроїдний компонент надходить до інших ділянок тіла тварини. Цей ефект переміщення або поширення дозволяє для боротьби з ектопаразитами наносити піретроїд майже на всю поверхню тіла тварини. Композиції з концентрацією піретроїда більше 50%мас. можна розфасовувати в упаковки, що містять разову дозу. Наприклад рівну одному (1) кубічному сантиметрові (см 3) дозу рідкої композиції, що містить перметрин і розчинник етанол, можна упакувати в м'який тюбик об'ємом 1см 3. Оскільки в композиції не використовуються активні органічні розчинники, такі як ксилол, циклогексанон і толуол, мається більш широкий вибір матеріалів для тюбика. Ємності, що містять разову дозу, роблять зберігання і вивільнення більш зручним для власників тварин. Багаторазові дози рідких композицій можна упакувати в контейнер ємністю більше 1см 3. Те, що композиція має більш високу концентрацію, приводить до зменшення необхідного розміру контейнерів для багаторазових доз, а також контейнерів для разових доз, призначених для більш великих тварин. Можна зі зручністю використовувати пакувальну систему, описану в патенті США US 5344018. Оскільки композиція має високу концентрацію піретроїда, нанесення на тварину невеликої кількості у виді плями або смужки буде ефективно для боротьби з зараженням комахами і паукоподібними паразитами у ссавців протягом 3-24 годин після нанесення і протягом до 4 тижнів після нанесення. Цей спосіб нетоксичний і концентрована композиція не подразнює шкіру тварин. Хоча кількість композиції за винаходом, який необхідно нанести для забезпечення ефективної інсектицидної активності, залежить від розміру тварини, точної концентрації і здатності до вивільнення конкретної композиції, виявлено, що об'єм переважної рідкої композиції, рівний 1 см 3, ефективний для собак масою менше 15кг. Об'єм 1-2мл, що переважно містить 65%масс. перметрину вивільняє 65-130мг перметрину. Виявлено, що для собак масою більше 15кг ефективно наносити 1см 3 композиції, що містить 65%масс. перметрину між лопатки і ще 1см 3 на корінь хвоста. У кращому варіанті здійснення на кожен кілограм маси тіла хазяїна варто наносити приблизно 33мг композиції або більше. Даний винахід більш докладно описаний в приведених нижче прикладах, що призначені тільки для ілюстрації, оскільки для фахівця в даній області техніки повинні бути очевидні численні модифікації і зміни. Приклади Приклад 1 Компонент Перметрин (чистота 95,5%) д-лимонен Монометиловий ефір пропіленгліколю Зміст,%мас. 65,00 35,00 — А Кількість (г) 680,63 319,37* — Зміст%мас. 65,00 11,55 23,45 1000,00 В 100,00 100,00 Кількість (г) 680,63 115,50 203,87* 1000,00 *Продукти складені в розрахунку на 100% активний компонент. Чистоту враховували шля хом додатка в продукт основного інертного компонента. У контейнер поміщають перметрин, а потім компонент(и) розчинника. Потім починають перемішування і продовжують його протягом 5хв або поки розчин не стане однорідним, при необхідності нагріваючи для розчинення перметрину. Вміст контейнера упаковують у скляні контейнери, запаюють і відповідним чином маркірують. Приклад 2 Компонент Перметрин (ч-та 94,6%) Гераніол Монометиловий ефір пропіленгліколю А В С Зміст%мас. Кількість(г) Зміст%мас. Кількість(г) Зміст%мас. Кількість(г) 65,00 68,71 65,00 68,71 65,00 68,71 35,00 31,29* 23,35 23,35 17,50 17,5 11,65 7,95** 17,50 13,79** 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 *Продукти складені в розрахунку на 100% активний компонент. Чистоту враховували шля хом додатка в продукт гераніолу. **Ці продукти складені в розрахунку на 100% активний компонент. Чистоту вра ховували шляхом додатка в продукт моноетилового ефіру пропіленгліколю. Ці композиції готують способом, зазначеним у Прикладі 1. Приклад 3 Проведено дослідження для з'ясування того, чи є який-небудь розчинник або суміш розчинників кращим розчинником для перметрину, ніж метилкарбітол. Оцінено кілька типів розчинників. Для оцінки вибрані розчинники, які володіють кращою розчинюючою здатністю при температурах холодильника [4°С] і морозильника [-10°С] і які затверджені ЕРА (Агентство по охороні навколишнього середовища) до застосування для тварин (40C.F.R. §180.1001 (е)). Досліджений розчинник Гексиленгліколь [2-метил-2,4-пентандіол] Метилкарбітол® [монометиловий ефір діетиленгліколю] Dowanol® PM [монометиловий ефір пропіленгліколю] Dowanol® DPM [монометиловий ефір дипропіленгліколю] Д- Лимонен [1-метил-4-ізопропеніл-1-циклогексен] Виробник Shell Chemical Union Carbide Dow Chemical Dow Chemical Florachem Corp. Використовують розчинники, отримані від відповідних виробників або за допомогою компанії Ashland Chemical. У кожному із приведених нижче Прикладів 3А-3D перметрин розчиняють у розчиннику або в сумішах розчинників у відповідності зі способом Прикладу 1. Ці розчини розливають у пробірки об'ємом 100мл з ковпачками, що нагвинчуються. Ці пробірки поміщають у баню з холодною водою і доводять до рівноваги при температурі бані. Після того, як розчини досягають рівноваги в бані, у композиції вносять затравлювальні кристали перметрину. Композиції з затравками енергійно струшують, поміщають у баню і залишають у бані на 24 години. Потім дивляться, чи не відбулася кристалізація, після чого повторно енергійно перемішують і поміщають у баню на додатковий період часу. Після того, як відбулася додаткова кристалізація, відбирають зразки надосадової рідини. Зразки надосадової рідини аналізують, визначаючи концентрацію перметрину і співвідношення цис/транс-ізомерів. Приклад 3А Для визначення відносної розчинності перметрину в різних розчинниках використовують холодну баню, початкову температуру якої встановлюють 25°С. (Водяна баня містить суміш етиленгліколю з водою, що володіє температурою замерзання нижче -15°С.) Готують вихідні розчини перметрину з концентрацією 70%. Роблять компенсацію на чистоту перметрину, так що типовий зміст складає 74,3%мас. технічного перметрину і 25,7%мас. розчинника. Якщо кристалізація не відбувається, то в розчин додатково додають перметрин, так щоб концентрація перметрину склала 75% і температуру бані знижують до 20°С. При обох температурах у розчин вносять затравлювальні кристали перметрину. Через 24 години пробірки оглядають і визначають відносний ступінь кристалізації, що мі відбутися в кожному розчині. Якщо кристалізація відбувається, то із судин відбирають зразки надосадової рідини і температуру бані знижують до 15°С. Потім зразки аналізують для визначення концентрацій перметрину і співвідношень цис/транс-ізомерів. Якщо деякі із зразків цілком затвердівають при 15°С, то температур у бані підвищують до 17,5°С. З розчинів у гексиленгліколі і метилкарбітолі® (монометиловий ефір діетиленгліколю) повторно беруть зразки для аналізу. Результати початкового дослідження (Таблиця 1) показують, що д-лимонен є чудовим розчинником для перметрину, оскільки в розчинах у д-лимонену знаходиться менше кристалів перметрину. Розчинники монометиловий ефір пропіленгліколю і монометиловий ефір дипропіленгліколю краще розчиняють перметрин, ніж метилкарбітол®. Виявлено, що ці два простих ефіри добре розчиняють перметрин, але при дослідженні при низьких температурах в монометиловому ефірі пропіленгліколю виявлено менше кристалів, ніж у монометиловому ефірі дипропіленгліколю (Таблиця 3). ДН - даних немає. д-Лимонен Таблиця 1 Температура Перметрин Транс-ізомер Цис-изомер Відношення транс/цис Початкова 70,43% 40,89% 29,54% 1,38 25°С 75,29% 43,76% 31,53% 1,39 20°С 74,84% 43,37% 31,47% 1,38 17,5°С ДН ДН ДН ДН 15°С ДН ДН ДН ДН Примітки При температурі 25°С кристалізація не відбувається, так що в продукт додають ще 5 % перметрину. Кристалізація усе ще не відбувається, тому кристали перметрину додають до розчину двічі при 25°С, а потім один раз при 20°С. При найнижчій температурі, 15°С, кристали залишаються в розчині. Гексиленгліколь Температура Перметрин Транс-ізомер Цис-ізомер Початкова 71,09% 41,32% 29,77% 25°С 75,02% 43,67% 31,35% 20°С ДН ДН ДН 17,5°С 74,37% 48,47% 25,90% Відношення транс/цис 1,39 1,39 ДН 1,87 Примітки При температурі 25°С кристалізація не відбувається, так що в продукт додають ще 5% 15°C ДН ДН ДН перметрину. Кристалізація усе ще не відбувається, тому кристали перметрину додають до розчину двічі при 25°С. Після другого додавання кристалів перметрину при 25°С кристали залишаються в розчині. Розчин цілком затвердівае при 20°С. Зразки відбирають після витримування пробірок протягом 24ч при 17,5°С. При 17,5°С продукт є в основному твердим. При 15°С продукт є твердим. ДН Монометиловий ефір дипропіленгліколю Температура Перметрин Транс-ізомер Цис-изомер Відношення транс/цис Початкова 70,35% 40,94% 29,41% 1,39 25°С 75,39% 43,74% 31,66% 1,38 20°С 75,15% 43,60% 31,55% 1,38 17,5°С ДН ДН ДН ДН 15°С 73,83% 43,79% 30,03% 1,46 Примітки При температурі 25°С кристалізація не відбувається, так що в продукт додають ще 5% перметрину. Кристалізація усе ще не відбувається, тому кристали перметрину додають до розчину двічі при 25°С. Після другого додавання кристалів перметрину при 25°С кристали залишаються в розчині. При 15°С продукт стає твердим. При цій температурі аналіз не проводять. Монометиловий ефір пропіленгліколю Температура Перметрин Транс-ізомер Цис-изомер Відношенн. транс/цис Початкова 70,78% 40,22% 29,55% 1,40 25°С 75,66% 43,88% 31,79% 1,38 20°С 74,84% 43,78% 31,06% 1,41 17,5°С ДН ДН ДН ДН 15°C 74,85% 43,54% 31,31% 1,39 Примітки При температурі 25°С кристалізація не відбувається, так що в продукт додають ще 5% перметрину. Кристалізація усе ще не відбувається, тому кристали перметрину додають до розчину двічі при 25°С, а потім один раз при 20°С. При більш низькій температурі кристали залишаються в розчині. При 15°С продукт є в основному твердим, але рідини недостатньо для відбору зразка з метою проведення аналізу. Монометиловий ефір діетиленгліколю Температура Перметрин Транс-ізомер Цис-изомер Відношенн. транс/цис Початкова 69,70% 40,91% 28,79% 1,42 25°С 74,90% 43,56% 31,34% 1,39 20°С 75,02% 43,81% 31,22% 1,40 17,5°С 74,44% 45,73% 28,71% 1,59 Примітки При температурі 25°С кристалізація не відбувається, так що в продукт додають ще 5% перметрину. Кристалізація 15°С ДН ДН ДН усе ще не відбувається, тому кристали перметрину додають до розчину двічі при 25°С. Після другого додатка кристалів перметрину при 25°С кристали залишаються в розчині. При 20°С відбувається досить сильна кристалізація розчину, а при 15°С затвердіває. Зразок продукту відбирають після витримування при 17,5°С протягом 24ч. Продукт є в основному твердим. При температурі 15°С зразок не відбирають. ДН Приклад 3В Після визначення відносної розчинності перметрину в різних чисти х розчинниках почате друге дослідження по визначенню того, чи може змішування кращих розчинників привести до збільшення розчинності перметрину. Досліджують наступні суміші розчинників: монометиловий ефір дипропіленгліколь/д-лимонен і монометиловий ефір пропіленгліколь/д-лимонен. Ці суміші розчинників досліджують при співвідношеннях 2:1, 1:1, 1:2, а потім - 8:2 і 9:1 (перше число відноситься до одного з їхніх простих ефірів гліколю, а друге число відноситься до д-лимонену). Концентрації перметрину в цих сумішах міняються від 55 до 75мас.% перметрину. В усі х випадках враховують чистоту перметрину, так що приведені вище значення у відсотках є реальними концентраціями перметрину. Ці розчини перметрину поміщають на водяну баню при низьких температурах (0, 5, 10, 20 і 25°С) і вносять затравлювальні речовини. Це приводить до насичених розчинів перметрину в даній суміші розчинників і при конкретній температурі. Потім ці дані використовують для встановлення композиції з найкращою розчинністю перметрину при низькій температурі. Дослідження змішаних розчинників (таблиці 2 - 5) показують, що суміші д-лимонену з кожним із простих ефірів гліколів приводять до розчинів, у яких перметрин при низьких температурах розчиняється краще, ніж у якому-небудь чистому розчиннику, використаному в даному дослідженні. Ці дані також показують, що при зниженні температури кількість цис-ізомеру, що залишається в розчині, у суміші д-лимонену з монометиловим ефіром пропіленгліколю і у суміші д-лимонену з монометиловим ефіром дипропіленгліколю більше, ніж у кожному з цих чистих розчинників. Таблиця 2 Розчинність перметрину в монометиловому ефірі пропіленгліколю [ПМ] і в монометиловому ефірі діетиленгліколю [ДМ] Вихідний зміст перметрину, % ПМ ДМ Залишилося в Відношен. розчині транс/цис ізомерів Кристали** перметрину,% при 25°С 50 55 60 65 75 51,28 56,19 60,99 66,71 75,82 1,28 1,28 1,24 1,22 1,21 Немає Немає Немає Немає Немає Залишилося в Відношен. розчині транс/цис ізомерів Кристали** перметрину% при 20°С 50 55 60 65 75 50 50,60 55,54 61,27 66,25 76,84 1,28 1,29 1,25 1,23 1,23 Немає Немає Немає Немає Немає Залишилося в Відношен. розчині транс/цис ізомерів Кристали** перметрину, при 10°С % Аналіз не Аналіз не робили Немає робили Залишилося в розчині перметрину, % 49,43 53,98 61,10 64,25 74,53 Відношен. транс/цис ізомерів при 25°С 1,24 1,23 1,22 1,25 1,30 Кристали Немає Немає Немає Немає Немає 50,55 55,14 60,05 64,85 74,20 Відношен. транс/цис ізомерів при 20°С 1,24 1,23 1,31 1,31 1,39 Залишилося в розчині перметрину, % Відношен транс/цис ізомерів при 10°С Кристали 46,80 1,82 1/4 Залишилося в розчині перметрину,% Кристали Немає Немає Немає Немає Кристали 60 Аналіз не робили 59,08 65 61,63 1,99 1/2 Аналіз не робили 75 72,22 2,05 2/3 Аналіз не робили 55 Аналіз не робили Мало 50,72 2,08 1/2 1,51 1/3 56,17 1,97 Аналіз не робили Аналіз не робили Відношен транс/цис ізомерів при 5°С 1,90 1,82 2,24 2,26 Аналіз не робили 2/3 Залишилося в Відношен розчині транс/цис ізомерів Кристали** перметрину,% при 5°С Залишилося в розчині перметрину,% 50 55 60 65 46,61 52,71 56,69 61,50 1,77 1,60 1,94 1,98 Немає Мало 1/3 1/2 46,00 51,74 55,09 60,22 75 70,89 2,21 >90% Аналіз не робили 2/3 3/4 Кристали 1/4 1/2 >90% >90% >90% Таблиця 3 Розчинність перметрину в сумішах етерів гліколів/д-лимонен при 0°С 70% перметрину в ПМ*/д-лимонен д-лимонен в суміші розчинників,% транс-ізомер,% 100% 67% 50% 33% 0% 47,35 46,85 47,10 48,05 41,31 д-лимонен в суміші розчинників,% транс-ізомер,% 100% 67% 50% 33% 0% 42,85 42,56 42,04 42,89 38,96 д-лимонен суміші розчинників,%в транс-ізомер,% 100% 67% 50% 33% 0% 47,35 46,28 46,47 Даних немає 48,53 д-лимонен суміші розчинників,%в транс-ізомер,% Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 100% 67% 50% 33% 0% 42,85 41,62 42,64 42,48 43,33 17,42 19,77 18,91 19,17 14,92 60,27 61,33 61,55 61,65 58,25 Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 17,26 64,61 18,51 65,94 18,84 65,36 17,15 65,20 16,60 57,91 35% перметрину в ПМ*/д-лимонен Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 17,42 60,27 18,89 61,45 19,70 61,74 16,53 59,42 13,70 52,65 70% перметрину в ДПМ**/д-лимонен Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 17,26 64,61 19,77 66,05 19,19 65,66 Даних немає Даних немає 15,71 64,24 65% перметрину в ДПМ**/д-лимонен Відношення ізомерів транс/цис 2,74 2,50 . 2,53 2,80 2,49 Відношення ізомерів транс/цис 2,46 2,25 2,13 2,60 2,85 Відношення ізомерів транс/цис 2,74 2,34 2,42 Даних немає 3,09 Відношення ізомерів транс/цис 2,46 2,11 2,26 2,22 2,90 Таблиця 4 Розчинність перметрину в сумішах етерів гліколів/д-лимонен при 5°С 70% перметрину в ПМ*/д-лимонек д-лимонен суміші розчинників,%в транс-ізомер,% Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 100% 67% 45,98 42,93 20,06 25,40 66,05 68,33 Відношення ізомерів транс/цис 2,29 1,69 50% 33% 0% 43,83 44,48 47,00 25,82 69,65 22,89 67,36 17,79 64,79 65% перметрину в ПМ*/д-лимонен д-лимонен суміші розчинників,%в транс-ізомер,% 100% 67% 50% 33% 0% 39,89 38 73 39,82 40,55 д-лимонен суміші розчинників,%в транс-зомер,% 100% 67% 50% 33% 0% 45,98 43,23 43,33 44,17 47,52 д-лимонена в суміші розчинників,% транс-ізомер,% Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 100% 67% 50% 33% 0% 39,89 38,43 39,36 39,40 42,89 23,33 27,11 25,47 24,52 17,64 62,73 65,55 64,83 63,92 60,53 Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 23,33 62,73 26,13 64,86 24,22 64,05 22,53 63,08 16,24 59,51 70% перметрину в ДПМ**/д-лимонен Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 20,06 66,05 26,15 69,38 25,16 68,48 24,98 69,64 18,04 65,56 65% перметрину в ДПМ*7д-лимонен 1,70 1,94 2,64 Відношення ізомерів транс/цис 1,71 1,48 1,65 1,8 ' 2,66 Відношення ізомерів транс/цис 2,29 1,65 1,72 1,77 2,64 Відношення ізомерів транс/цис 1,71 1,42 1,55 1,61 2,43 Таблиця 5 Розчинність перметрину в сумішах прості ефіри гліколів/д-лимонен при 10°С 70% перметрину в ПМ*/д-лимонен д-лимонен суміші розчинників,% транс-ізомер% 100% 67% 50% 33% 20% 10% 0% 41,18 43,87 44,59 45,07 45,56 45,66 Даних немає д-лимонен суміші розчинників,%в транс-ізомер,% 100% 67% 50% 33% 20% 10% 0% 38,32 38,14 38,95 40,13 39,03 40,43 Даних немає д-лимонен суміші розчинників,%в транс-зомер,% 100% 67% 50% 33% 20% 10% 0% 41,18 44,62 44,50 45,26 45,69 46,10 46,54 Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 28,12 69,30 25,17 69,04 23,82 68,40 22,74 67,80 22,76 66,92 21,04 66,70 Даних немає Даних немає 65% перметрину в ДПМ**/д-лимонен Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 27,56 65,88 27,82 65,95 25,51 64,45 23,77 63,89 25,33 64,35 21,65 62,08 Даних немає Даних немає 70% перметрину в ДПМ*/д-лимонен Цис-изомер,% Сумарний перметрин,% 28,12 69,30 23,36 67,98 22,29 66,70 22,12 67,38 22,02 67,71 20,85 66,95 20,04 66,58 65% перметрину в ДПМ*7д-лимонен Відношення ізомерів транс/цис 1,46 1,74 1,87 1,98 1,94 2,17 Даних немає Відношення ізомерів транс/цис 1,39 1,37 1,53 1,70 1,54 1,87 Даних немає Відношення ізомерів транс/цис 1,46 1,91 2,00 2,05 2,08 2,21 2,32 д-лимонен в суміші розчинників,% транс-ізомер,% Цис-изомер,% Усього перметрину,% 100% 67% 50% 33% 20% 10% 0% 38,32 39,43 39,27 41,55 40,37 41,06 41,29 27,56 25,50 25,04 23,39 23,10 20,36 21,61 65,88 64,92 64,30 64,93 63,46 61,42 62,90 Відношення ізомерів транс/цис 1,39 1,55 1,60 1,78 1,75 2,02 1,91 *ПМ - монометиловий ефір пропіленгліколю. **ДПМ - монометиловий ефір дипропіленгліколю. Приклад 3С Третє дослідження було почато для з'ясування того, чи буде спостерігатися збільшена розчинність при менших концентраціях перметрину в цих сумішах розчинників. Це дослідження проведене для сумішей розчинників д-лимонену з монометиловим ефіром пропіленгліколю при -15°С. Розчини перметрину концентрації 30% у сумішах розчинників д-лимонен з монометиловим ефіром пропіленгліколю готують і поміщають у водяну баню при низькій температурі. Використовують наступні системи розчинників: 100% д-лимонен; 2:1 д-лимонен/монометиловий ефір пропіленгліколю; 1:1 д-лимонен/монометиловий ефір пропіленгліколю; 1:2 д-лимонен/монометиловий ефір пропіленгліколю; 1:4 д-лимонен/монометиловий ефір пропіленгліколю; 100% монометиловий ефір пропіленгліколю. Температуру встановлюють рівну -15°С. Розчини поміщають у баню і дають їм кристалізуватися і досягти рівноваги. Беруть зразки надосадового розчину й аналізують, визначаючи концентрацію перметрину і співвідношення ізомерів. Результати цього дослідження (таблиця 6) показують, що розчинність перметрину, яка спостерігається при концентраціях, що перевищують 50%, спостерігається при -15°С при початковій концентрації перментрину 30%. Таким чином, у змішаних розчинниках спостерігається збільшена розчинність цисизомеру при співставленні з такою ж початковою концентрацією в кожному з розчинників у чистому виді при більш низькій температурі, рівній -15°С. Це збільшення для цис-изомеру приводить до збільшення загальної розчинності перметрину в цих сумішах розчинників навіть якщо виявляється, що загальна розчинність перметрину при цій температурі менше початкових 30%. Таблиця 6 д-лимонен в композиції,% Перметрин в розчині,% 100 67 50 33 20 0 25,93 27,51 27,20 25,52 24,78 23,57 Відношення транс/цис ізомерів 2,05 1,66 1,75 2,05 2,33 2,83 Приклад 3D Задачею цього дослідження було визначення розчинності перметрину при 20°С. Готують 70% розчин перметрину в монометиловом ефірі пропіленгліколю. Беруть зразки технічного перметрину і вихідного 70% розчину для визначення концентрації перметрину і співвідношення транс/цис. Розчин поміщають у баню і безупинно перемішують. Температуру бані знижують до 0°С. Після того, як у розчині відбудеться кристалізація, температуру бані підвищують до 20°С і при перемішуванні суспензії дають дійти до рівноваги протягом 3 днів. Після цього в послідовні дні беруть зразки надосадової рідини. Кристали відокремлюють від шару рідини фільтруванням і кристали промивають петролейним ефіром. Всі отримані зразки надосадової рідини і кристалів аналізують, визначаючи загальний зміст перметрину і співвідношення ізомерів. Кристали промивають, видаляючи залишок розчину, що міг забруднити їх і вплинути на результати аналізу. Результати цього дослідження приведені в таблиці 7. Ці дані показують, що перметрин має гарну розчинність у монометиловому ефірі пропіленгліколю. Однак, як виявлено для всіх розчинів перметрину, цис-изомер кристалізується й осаджується з розчину, якщо температура є досить низкою. Результати цього експерименту показують, що при 20°С розчинність перметрину перевищує 70%, але співвідношення ізомерів зміщається убік трансу-ізомеру, а цис-изомер при цій температурі видаляється з розчину. Таблиця 7 Зміст Відношення перметрину, транс/цис % ізомерів Аналіз технічного перметрину Початковий аналіз 70% розчину Аналіз після встановлення рівноваги На 2-й день після встановлення рівноваги Аналіз кристалів 96,89 1,34 72,86 1,34 72,93 1,41 72,96 1,41 100% цисизомеру 0 Результати, отримані в Прикладах 3А-3D при низьких температурах, показують, що найбільшою є розчинність перметрину в д-лимонені. Порядок зменшення розчинності в досліджених розчинах такий: (a) д-лимонен, (b) монометиловий ефір пропіленгліколю, (c) монометиловий ефір дипропіленгліколю, (d) монометиловий ефір діетиленгліколю, (е) 2- метил-2,4-пентандіол (гексиленгліколь). У системах змішаних розчинників цис-изомер піретрина виявляє незвичайне і несподіване підвищення розчинності при цих температурах. При концентраціях нижче 50% продовжує спостерігатися збільшення розчинності перметрину в змішаних розчинниках у порівнянні з його розчинністю в ци х же розчинниках по окремості. Розчинність перметрину в монометиловому ефірі пропіленгліколю перевищує 70%, але цис-изомер кристалізується при 0°С і залишається кристалічним при 20°С при концентрації перметрину в розчині, що складає приблизно 70%. Транс-ізомер перметрину має дуже гарну розчинність у цих обраних розчинниках. Цис-ізомер у цих сумішах розчинників має підвищену розчинність у порівнянні з розчинами в чистих розчинниках. Приклад 4 Оцінено ефективність 65% перметрину в 5 розчинниках і сумішах розчинників. Шість собак (315кг) випадковим образом розділяють на наступних 7 груп обробки. Група Композиція обробки 1 65% перметрин у д-лимонені 65% перметрин у суміші (2:1) д-лимонен 2 з Dowanol® ПМ (монометиловий ефір пропіленгліколю) 65% перметрин у суміші (1:1) д-лимонен 3 з Dowanol® ПМ 65% перметрин у суміші (1:2) д-лимонен 4 з Dowanol® ПМ 5 65% перметрин у Dowanol® ПМ 65% перметрин у метилкарбітолі® 6 (інсектицид для собак Defend EXspot®) 7 Контроль (без обробки). Кожна група обробки включає 3 собак з масою ³15кг і 3 собак з масою >15кг. Кожна собака з масою 0,05). Композиція перметрину, що містить тільки д-лимонен, має профіль ефективності, подібними з профілем для композицій Dowanol® ПМ, але через 4 тижні ефективність знижується до 88%. Логарифм середньої кількості бліх у розрахунку на одну собаку для перметрину в композиції з д-лимоненом через 5 тижнів після обробки не виявляє статистично значимої відмінності від контролю (р>0,05). На відміну від цього початкова ефективність 65% перметрину в метилкарбітолі (інсектицид для собак Defend® EXspot®) стосовно бліх через 3 дні після обробки складає приблизно 90%. Однак через 4 тижні після обробки логарифм середньої кількості бліх у розрахунку на одну собаку у випадку обробки 65% перметрином в метилкарбітолі не виявляє статистично значимої відмінності (р>0,05) від контролю. Іксодових кліщів Lone star (Amblyomma americanum) піддають обробці композиціями з перметрином протягом 3 днів (підрахунок через 3 дні), 4 днів (підрахунок через 7 днів) або 5 днів (підрахунок через 14, 21 і 28 днів). Як показано в таблиці 9, через 3 дні було знищено приблизно 58% іксодових кліщів (діапазон: 49 65%), оброблених різними композиціями перметрину. Майже всі іксодові кліщі, оброблені різними композиціями протягом 4 або 5 днів, були знищені протягом 2 тижнів після обробки собак. Ефективність композицій з Dowanol® ПМ і д-лимоненом знизилася приблизно до 87% (діапазон: 78-94%) через 3 тижні після обробки і далі приблизно до 62% (діапазон: 45-72%) через 4 тижні після обробки. Через 3 тижні після обробки ефективність композицій Dowanol® ПМ, Dowanol® ПМ/д-лимонен 2:1 і Dowanol® ПМ/д-лимонен 1:1 стосовно іксодових кліщів lone star складає 88, 94 і 88% відповідно. Однак ефективність композицій Dowanol® ПМ і Dowanol® ПМ/д-лимонен 1:1 через 3 тижні після обробки статистично значимо не відрізняється від 90%. Через 4 дні після обробки іксодових кліщів композицією для собак (підрахунок через 7 днів) ефективність композицій з метилкарбітолом® стосовно іксодових кліщів lone star складає 98%. Ефективність знижується до 87% через 2 тижні після обробки собак. Однак 87% ефективність, що спостерігалася через 2 тижні після обробки собак, статистично значимо не відрізняється від 90% (р>0,10). Таблиця 9 Розчинник д-лимонен ΠΜ/d-І 1:2 ΠΜ/d-l 1:1 ΠΜ/d-І 2:1 Dowanol® ПМ Метилкарбітол Контроль День 3 65 59 61 57 56 49 (31) День 7 96 99 98 97 95 98 (27) Ефективність,% (Іксодові кліщі Lone Star) День 14 День 21 День 28 97 88 46 91 78 64 95 88* 59 87 94 68 98 88* 72 87* 78 8 (22) (29) (21) ПМ=Dowanol® ПМ (монометиловий ефір пропіленгліколю) d-1=д-лимонен () - вказує середню геометричну кількість паразитів на контрольну собаку (n=6) * указує, що е фективність (%) статистично значиме не відрізняється від 90% (р>0,10). Приклад 5 У цьому дослідженні на собаках співставлена тривалість ефективного впливу різних інсектицидних композицій стосовно котячих бліх, Ctenocephalides felis, і коричневих іксодових кліщів собак, Rhipicephalus sanguineus, при нанесенні у виді плями в польових умовах. Сорок собак обох статей різних порід масою від 2,2 до 31,5кг випадковим образом розділяють на групи по 10 собак у кожній. Чотири групи обробки є наступними: 65% перметрин у 35% Dowanol® ПМ (монометиловий ефір пропіленгліколю). Негативний контроль: необроблені собаки. Позитивний контроль: Defend®EXspot® (65% у метилкарбітолі). 65% перметрин у (1:1) 35% Dowanol® ПМ і д-лимонені. У день 0 кожну собаку груп 1, 3 і 4 обробляють один раз. Кожна собака масою 15кг одержує 2,0мл досліджуваної композиції, причому 1,0мл наносять на шкіру спини собаки між лопатками і 1,0мл наносять на шкіру спини собаки перед коренем хвоста. Собак заражають за допомогою 100 дорослих негодованих бліх (обох статей) і 50 дорослих негодованих коричневих іксодових кліщів (обох статей) у дні дослідження -5, -1, 5,12, 19, 26, 33 і 40. Бліх і іксодових кліщів підраховують і видаляють через 2 дні після обробки і щотижня 2 дні після кожного зараження. Іксодових кліщів знаходять, підраховують і видаляють із собак. Потім собак вичісують за допомогою частого гребеня для бліх і живих бліх видаляють і підраховують, вичісуючи кожного собаку протягом не менше 5 хв або доти, поки не перестануть виявлятися живі блохи. Люди, що проводять підрахунки бліх і іксодових кліщів, працюють "наосліп", не знаючи, до якої групи відноситься кожна собака. Робота "наосліп" забезпечується двома людьми: один забирає собаку з групи і приносить для огляду другою людиною - дослідником. Стан здоров'я собак перевіряють щодня і перевіряють наявність ознак хвороби або побічних реакцій. При кожному зараженні ділянки обробки оглядають і перевіряють наявність ознак подразнення. Ефективність оцінюють за допомогою формули Еббота (див. Приклад 4). Результати приведені в таблицях 10 і 11. Таблиця 10 Розчинник ПМа ΠΜ/d-lb1:1 МСс День 2 93,1 93,0 91,5 День 7 99,1 98,4 98,3 Ефективність,% (кошачі блохи) День 14 День 21 День 28 99,0 99,5 96,2 96,7 92,4 74,9 99,2 94,5 92,4 День 35 94,1 64,6 83,9 День 42 82,2 68,6 Таблиця 11 Розчинник ПМа ΠΜ/d-lb1:1 МСс День 2 85,4 89,4 100 Ефективність,% (коричневі собачі Іксодові кліщі) День 7 День 14 День 21 День 28 День 35 99,3 99,1 95,3 92,6 13,4 99,6 100 98,4 91,8 90,0 98,6 98,8 95,0 94,3 94,3 День 42 91,7 75,5 91,7 а - монометиловий ефір пропіленгліколю b - д-лимонен с - метилкарбітол Високий ступінь ефективності стосовно бліх, що забезпечується при використанні комбінації розчинників, зберігається протягом 21 дня після обробки і зненацька знижується між 21-м і 28-м днями. Аналогічним образом, у цьому прикладі високий ступінь ефективності стосовно коричневих іксодових кліщів, що забезпечується при використанні комбінації розчинників, зберігається протягом 35 днів після обробки, а потім поступово знижується. Результати, приведені в таблицях 8-11, показують, що для перметрину застосування комбінації розчинників на додаток до переважної розчинності при· низькій температурі забезпечує ефективну боротьбу з ектопаразитами. Як повинно бути зрозуміло фахівцеві в даній галузі, у даний винахід можна внести безліч модифікацій і змін без відхилення від його обсягу і сутності. Описані в даному винаході конкретні варіанти здійснення приведені тільки для приклада і мається на увазі, що винахід обмежується тільки прикладеною формулою винаходу спільно з усіма її еквівалентами.