Фармацевтична композиція з регульованим вивільненням сполук, що сприяють росту кісток, набір та спосіб одержання імплантата у місці введення

1. Фармацевтична композиція для утворення імплантата в місці введення пацієнту, яка містить: (a) фармацевтично прийнятний, біорозкладний термопластичний полімер або співполімер полімолочної і гліколевої кислот (ПЛГК), що є нерозчинним у воді або рідинах тіла; (b) біосумісний органічний розчинник N-метил-2піролідон (НМП), що розчиняє термопластичний полімер, здатний диспергуватися у рідині тіла, є високо розчинним у воді і здатним розсіюватися з полімерної системи в оточуючу тканинну рідину, тоді як термопластичний полімер утворює імплантат; і (c) терапевтично ефективну кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яку вибирають з групи, що складається з: (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)аміно)-метил)-феноксі)-оцтової кислоти; 7-[(4-бутилбензил)-метансульфоніламіно]гептанової кислоти; і 7-{[2-(3,5-дихлорфеноксі)-етил]метансульфоніламіногептанової кислоти. 2. Композиція за п.1, де сполука являє собою натрієву сіль (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-3 2 (19) 1 3 76792 4 розчинника N-метил-2-піролідону (НМП), здатного 2-піролідоні (НМП), здатному диспергуватися у диспергуватися в місці введення в рідинах тіла, і є рідинах тіла в місці введення, для утворення рідкої висоководорозчинним, де концентрації співполікомпозиції; меру та розчинника в текучій композиції є ефекти(b) додавання ефективної кількості сполуки до вними для утворення імплантата в місці введення, рідкої композиції з одержанням фармацевтичної коли текуча композиція контактує з рідиною тіла; композиції; C) де пристрої мають вихідний отвір для сполуки (c) вміщення фармацевтичної композиції в тіло; і або текучої композиції, ежектор для виштовхуван(d) розсіювання розчинника з одержанням твердоня сполуки або текучої композиції через вихідний го або гелеподібного імплантата, що вивільняє отвір і порожню трубку, що підходить до отвору; і сполуку шляхом дифузії, ерозії або комбінації диде вміст обох пристроїв змішується разом безпофузії та ерозії, коли імплантат розпадається; середньо перед доставкою вмісту пристрою, що де сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль містить суміш, у тіло пацієнта. вибирають з групи, що складається з 11. Спосіб одержання імплантата в місці введення (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-3-сульфоніл)у живому організмі, який включає стадії: аміно)-метил)-феноксі)-оцтової кислоти; (a) розчинення нереакційноздатного, водонероз7-[(4-бутилбензил)-метансульфоніламіно]чинного біорозкладного співполімеру полімолочної гептанової кислоти; і і гліколевої кислот (ПЛГК) у біосумісному, високо7-{[2-(3,5-дихлорфеноксі)-етил]водорозчинному органічному розчиннику N-метилметансульфоніламіно}-гептанової кислоти. Даний винахід відноситься до поліпшеної системи для регульованого вивільнення сполук, що сприяють росту кісток, і до рідкої композиції для її одержання. Рідка композиція складається з термопластичного полімеру, сполуки, що сприяє росту кісток, та органічного розчинника. Рідка композиція здатна утворювати біорозкладну і/або біоеродовану мікропористу тверду полімерну матрицю. Така матриця є корисною як імплантат у пацієнтів (людей та тварин) для доставки сполук, що сприяють росту кісток, у кісткові тканини. Біорозкладні полімери використовують у багатьох медичних областях, особливо, у пристроях доставки лікарських препаратів. Багато з біорозкладних полімерів, що використовуються, відносяться до термопластичних полімерів. Полімери, одержані з термопластичних смол, як правило, стають рідкими або м'якими при підвищеній температурі і повторно твердіють при охолодженні. Такий тип полімерів звичайно перетворюють у бажану структуру для застосування як шовного матеріалу, хірургічних скобок, скріпок, імплантатів та подібного, перед введенням в тіло. При введенні в тіло, такі полімери зберігають свою форму. Для пристроїв доставки лікарських засобів, лікарський засіб звичайно вміщують у полімерну композицію, і йому надана бажана форма поза тілом. Такий твердий імплантат потім, як правило, поміщають у тіло людини, тварини, птаха або подібного, через розріз. Як альтернатива, маленькі окремі частинки, які складаються з таких полімерів, можуть бути введені в тіло шприцом. Переважно, однак, щоб визначені з цих полімерів могли бути введені за допомогою шприца у вигляді рідкої полімерної композиції. Рідкі полімерні композиції для застосування як біорозкладних систем доставки ліків регульованого вивільнення [описані у патентній літературі, наприклад, патенти США №№ 4938763; 5077049; 5324519; 5632727; 5599552; 5702716; 5487897; 5660849; 5278201; 5198220; 5447725; 5242910; 5733950; 5739176; 5945115; 5744153; 5759563; 5660849; та 6143314]. Такі композиції вводять в тіло у рідкому фізичному стані, як правило, шприцом. Відразу як композиції потрапили в тіло вони перетворюються у тверді. Один тип полімерних композицій складається з нереакційноздатного термопластичного полімеру або співполімеру, розчиненого або диспергованого в органічному розчиннику. Такий полімерний розчин поміщають в тіло, де полімер перетворюється в гель або, осаджуючись, стає твердим при розсіюванні або дифузії розчинника в оточуючі тканини тіла. Також, поліпшені полімерні композиції, що утворюють тверду матрицю в місці введення, таким чином утворюючи імплантат для уповільненого вивільнення лікарського засобу протягом бажаного періоду часу, описані у патентній літературі. Прикладом комерційно доступного продукту, в якому використовується така технологія, є продукт ATRIDOX™, що являє собою сублінгвальний продукт з регульованим вивільненням, що складається із змішувальної системи з двох шприців. Шприц А містить 450мг системи доставки ATRIGEL®, що є біоабсорбованою, рідкою полімерною композицією, яка складається з 36,7% полі(DL-лактиду) (ПЛА (PLA)), розчиненого в 63,3% N-метил-2піролідоні (НМЛ (NMP)). Шприц В містить антибіотик доксицикліну хіклат, який еквівалентний 42,5мг доксицикліну. [K.Р. Andriano et al., Biomed. Mater. Res. (Appl. Biomater.), 53: 36-43 (2000)], описують попередні дослідження in vivo остеогенного потенціалу кісткових морфогенетичних білків, що доставляються абсорбованою замазкоподібною полімерною матрицею. [R.L. Dunn et al., Portland Bone Symposium 1999, Oregon Health Sciences University, С.522-528] вивчали остеоіндуктивність кісткових морфогенетичних білків, що доставляються абсорбованою замазкоподібною матрицею. Оптимальна регуляція швидкості вивільнення 5 76792 6 визначених сполук, що сприяють кістковому росту, співполімерів. Зокрема, даний винахід відноситься особливо визначених невеликих молекул, є недо вищевказаної композиції, де співполімер має скінченною задачею для імплантатів уповільненохарактеристичну в'язкість близько 0,20дл/г - блиго вивільнення, включаючи, але не обмежуючись зько 0,40дл/г. Зокрема, даний винахід відноситься рідкими композиціями. Відповідно, існує необхіддо вищевказаної композиції, де співполімер має ність у рідкій композиції, в якій швидкість доставки характеристичну в'язкість близько 0,20дл/г. визначених сполук, що сприяють росту кісток, моЗокрема, даний винахід відноситься до вищеже легше контролюватися, особливо для сполук, вказаної композиції, де співполімером є співполіякі вимагають уповільненого вивільнення протягом мер полімолочної та гліколевої кислот (ПЛГК більш тривалого періоду часу. (PLGH)). Зокрема, даний винахід відноситься до Задачею даного винаходу є забезпечення повищевказаної композиції, де співвідношення моліпшених полімерних композицій, в яких швидкість лочної кислоти до гліколевої кислоти становить вивільнення сполуки, що сприяє росту кісток, приблизько 1 до 1. ведена до рівноваги зі швидкістю розкладу поліЗокрема, даний винахід відноситься до вищемеру. Ще однією задачею даного винаходу є завказаної композиції, де співполімером є співполібезпечення поліпшених полімерних композицій, мер полімолочної та гліколевої кислоти (ПЛГК), що утворюють імплантат в місці введення, який блокований на кінці поліетиленгліколем (ПЕГ розкладається досить швидко, щоб не перешко(PEG)). Ще точніше, даний винахід відноситься до джати росту кістки у бажаному місці. вищевказаної композиції, де масовий % ПЕГ до Даний винахід відноситься до: ПЛГК становить від близько 3 до близько 5%. Фармацевтичної композиції, здатної до форОсобливо, даний винахід відноситься до вимування в місці введення імплантату у пацієнтів, щевказаної композиції, де розчинником є М-метиляка включає: 2-піролідон (НМП (NMP)). Особливо, даний вина(a) фармацевтично прийнятний, біорозкладний хід відноситься до вищевказаної композиції, де термопластичний полімер або співполімер, який є співполімером є співполімер полімолочної та глінерозчинним у воді або рідинах тіла; колевої кислот (ПЛГК) і де розчинником є N-метил(b) біосумісний органічний розчинник, який ро2-піролідон (НМП). Даний винахід відноситься до зчиняє термопластичний полімер, є таким, що ротакої композиції, де відсоткове відношення по масі зподіляється в рідині тіла, є високо розчинним у ПЛГК до НМП у розчині становить від близько 30% воді і здатний розсіюватися з полімерної системи в до близько 60% ПЛГК до від близько 70% до блиоточуючу тканинну рідину, у результаті чого терзько 40% НМП. Особливо, даний винахід відномопластичний полімер утворює імплантат; і ситься до вищевказаної композиції, де відсоткове (c) терапевтично ефективну кількість сполуки відношення по масі ПЛГК до НМП у розчині вибиабо її фармацевтично прийнятної солі, яка вибирають з наступного: близько 37% ПЛГК до близько рається з групи, що складається з: 63% НМП; близько 45% ПЛГК до близько 55% (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-3НМЛ; близько 50% ПЛГК до близько 50% НМЛ; і сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислоблизько 55% ПЛГК до близько 45% НМЛ. І, нарешти; ті, особливо, даний винахід відноситься до вище7-[(4-бутилбензил)-метансульфоніламіно]вказаної композиції, де відсоткове відношення гептанової кислоти; і ПЛГК до НМЛ у розчині становить близько 50% 7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)-етил]ПЛГК до близько 50% НМД. метансульфоніламіно}-гептанової кислоти. Крім того, даний винахід відноситься до фарЗокрема, даний винахід відноситься до вищемацевтичного набору, для утворення на місці ввевказаної композиції, де композиція утворює імдення біорозкладного імплантату в тілі пацієнта, плантат з регульованим вивільненням в місці або який включає: біля місця введення. Також, даний винахід відноA) пристрій, який містить сполуку або її фарситься до вищевказаної композиції, де композиція мацевтично прийнятну сіль, яку вибирають з груутворює імплантат в місці або біля місця перелому пи, що складається з: кістки, ушкодження кістки або дефекту кістки. (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-3Зокрема, даний винахід відноситься до вищесульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кисловказаної композиції, де сполука являє собою нати; трієву сіль (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-37-[(4-бутилбензил)-метансульфоніламіно]сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислогептанової кислоти; і 7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)ти. Також, даний винахід відноситься до вищевкаетил]-метансульфоніламіно}-гептанової кислоти. заної композиції, де сполука являє собою вільну B) пристрій, який містить рідку композицію біо(3-(((4-трет-бутил-бензил) -(піридин-3-сульфоніл)розкладного, біосумісного, фармацевтично прийнаміно)-метил)-фенокси)-оцтову кислоту. ятного термопластичного полімеру, який є нерозЗокрема, даний винахід відноситься до вищечинним у воді або рідинах тіла, і фармацевтично вказаної композиції, де кількість сполуки становить прийнятного розчинника, який є таким, що розсіювід близько 5 до близько 50мгА/мл композиції. ється в місці введення в рідини тіла, і який є висоОсобливо, даний винахід відноситься до вищевкако водорозчинним, де концентрації і формули позаної композиції, де кількість сполуки становить лімеру та розчинника в рідкій композиції є близько 5, 10 або 50мгА/мл композиції. ефективними для утворення імплантату в місці Зокрема, даний винахід відноситься до вищевведення, коли рідка композиція контактує з рідивказаної композиції, де полімер вибирають з групи, ною тіла; яка складається з полілактидів, полігліколідів та їх C) де пристрій має випускний отвір для сполу 7 76792 8 ки або рідкої композиції, ежектор для витиснення біля місця перелому кістки, дефекту кістки або сполуки або рідкої композиції через випускний ушкодження кістки тіла. Також даний винахід відотвір і порожню трубку, що підходить до отвору; і носиться до біорозкладного імплантату для достаде вміст двох пристроїв змішується безпосередньо вки лікарського препарату в тіло, одержаного відперед доставкою вмісту пристрою, який містить повідно до вищевказаного способу. суміш, в тіло пацієнта. Крім того, даний винахід відноситься до набоОсобливо, даний винахід відноситься до виру для досягнення терапевтичного ефекту у ссавщевказаного фармацевтичного набору, де конценців, яким запропоновано суглобне введення інгретрації і формули полімеру та розчинника є ефекдієнтів, позначених як (1) та (2) нижче, причому тивними для утворення щільно упакованого кожен інгредієнт утворює частину зазначеного імплантату в тілі пацієнта. набору, що включає в сполученні: Особливо, даний винахід відноситься до ви(1) терапевтично ефективну кількість активнощевказаного фармацевтичного набору, де полімер го інгредієнта, причому зазначений активний інгвибирають з групи, яка складається з полілактидів редієнт являє собою (3-(((4-трет-бутилбензил)та їх співполімерів з гліколідом. Ще точніше, даний (піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)винахід відноситься до вищевказаного фармацевоцтову кислоту; 7-[(4-бутилбензил)тичного набору, де співполімером є співполімер метансульфоніламіно]-гептанову кислоту; та 7-{[2полімолочної та гліколевої кислот (ПЛГК). Ще точ(3,5-дихлорфенокси)-етил]-метансульфоніламіно}ніше, даний винахід відноситься до вищевказаного гептанову кислоту; або їх фармацевтично прийняфармацевтичного набору, де співвідношення мотну сіль, і фармацевтично прийнятний носій або лочної кислоти до гліколевої кислоти становить розчинник у першій стандартній лікарській формі; близько 1 до близько 1. (2) рідку композицію біорозкладного, біосумісОсобливо, даний винахід відноситься до виного, фармацевтично прийнятного термопластичщевказаного фармацевтичного набору, де розчинного полімеру, що є нерозчинним у воді або рідиником є N-метил-2-піролідон (НМП). Особливо, нах тіла і фармацевтично прийнятного, високо даний винахід відноситься до вищевказаного фаводорозчинного розчинника, що є таким, що розрмацевтичного набору, де сполука представлена у поділяється в місці введення в рідини тіла, де конліофілізованій формі. центрації і формули полімеру та розчинника у Також, даний винахід відноситься до способу композиції є ефективними для одержання імпланформування імплантату в місці введення, у животату в місці введення, коли зазначена композиція му тілі, який включає стадії: контактує з рідиною тіла; у другій стандартній лі(a) розчинення нереакційноздатного, водонекарській формі; і розчинного біорозкладного полімеру в біосумісно(3) спрямування для введення інгредієнтів (1) му, високо водорозчинному органічному розчиннита (2) у такому ступені, щоб досягти бажаного теку, що є диспергованим у рідині тіла в місці рапевтичного ефекту. введення, для одержання рідкої композиції; Особливо, даний винахід відноситься до ви(b) додавання ефективної кількості сполуки до щевказаного набору, де активним інгредієнтом є рідкої композиції для одержання фармацевтичної натрієва сіль (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3композиції; сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кисло(c) вміщення фармацевтичної композиції в тіти. Зокрема, даний винахід відноситься до вищело; і вказаного набору, де активним інгредієнтом є ві(d) забезпечення можливості для розчинника льна (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3розсіюватися для одержання твердого або гелесульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтова кисподібного імплантату, який вивільняє сполуку лота. шляхом дифузії, ерозії або комбінації дифузії та Особливо, даний винахід відноситься до виерозії при біорозкладі імплантату; щевказаного набору, де полімер вибирають з груде сполуку або її фармацевтично прийнятну пи, яка складається з полілактидів, полігліколідів сіль вибирають з групи, яка складається з: та їх співполімерів. Ще точніше, даний винахід (3-(((4-трет-бутил-бензил)-(піридин-3відноситься до вищевказаного набору, де полімер сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кисвибирають з групи, яка складається з полілактидів лоти; та їх співполімерів з гліколідом. Ще точніше, даний 7-[(4-бутилбензил)-метансульфоніламіно]винахід відноситься до вищевказаного набору, де гептанової кислоти; і співполімером є співполімер полімолочної та глі7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)-етил]колевої кислот (ПЛГК). Зокрема, даний винахід метансульфоніламіно}-гептанової кислоти; відноситься до вищевказаного набору, де співвідде полімер вибирають з групи, яка складаєтьношення молочної кислоти до гліколевої кислоти ся з полілактидів та їх співполімерів з гліколідом; і становить близько 1 до близько 1. де розчинником є N-метил-2-піролідон (НМП). Особливо, даний винахід відноситься до виЗокрема даний винахід відноситься до вищещевказаного набору, де розчинником є ]Ч-метил-2вказаного способу, де співполімером є співполімер піролідон (НМП). Також, даний винахід відноситься полімолочної та гліколевої кислот (ПЛГК). Особлидо вищевказаного набору, де сполука представлево даний винахід відноситься до вищевказаного на у ліофілізованій формі. способу, що, крім того, включає доставку зазначеДаний винахід відноситься до полімерної сисної рідини в місце введення за допомогою шприца. теми для специфічних сполук, що сприяють росту Зокрема даний винахід відноситься до вищевказакісток, способу терапевтичного лікування із застоного способу, де імплантат формується в місці або суванням таких полімерних систем і попередника 9 76792 10 таких полімерних систем, рідкої композиції. лому кістки, дефекту або ушкодження, у яке комДаний винахід відноситься до рідкої композипозицію поміщають. ції, що забезпечує уповільнене вивільнення в лоПолімерна система, що відповідає параметкальному місці ін'єкції (наприклад, місці перелому рам та умовам даного винаходу, може регулювати кістки, місці дефекту кістки, місці ушкодження кіступовільнене вивільнення сполуки, що сприяє росту ки) шляхом утворення біорозкладного твердого кісток, in vivo. Зокрема, швидкість та об'єм вивільабо гелеподібного імплантату. Зокрема, даний нення сполуки, що сприяє росту кісток, з полімервинахід відноситься до композиції та способу досної системи за даним винаходом регулюється у тавки сполуки, що сприяє росту кісток у пристрої вузькому діапазоні швидкостей та кількостей. Таке доставки, основаному на біорозкладному полімері регулювання досягається шляхом варіювання: (а) з повільним вивільненням, що переважно є ін'єктипу полімеру та молекулярної маси, (b) концентційним. рації полімеру, (с) концентрації сполуки, що сприяє Полімерна система є мікропористою, твердою росту кісток, та (d) форми сполуки, що сприяє росабо гелеподібною матрицею біосумісного, біорозкту кісток. Переважно, швидкість та об'єм вивільладного термопластичного полімеру та сполуки, нення сполуки, що сприяє росту кісток, з полімерщо сприяє росту кісток. Система за даним винахоної системи відповідно до даного винаходу, може дом забезпечує оптимальний контроль швидкості регулюватися шляхом варіювання: (1) типу і молета об'єму вивільнення сполуки, що сприяє росту кулярної маси полімеру або полімерів, і/або (2) кісток, з матриці. Рідка композиція містить органічконцентрації полімеру. ний розчинник, біосумісний, біорозкладний термоБільш переважно, регулювання досягається пластичний полімер та сполуку, що сприяє росту шляхом варіювання молекулярної маси полімеру. кісток. У переважних варіантах втілення винаходу, швидПолімерна система утворюється шляхом накість вивільнення підвищується при зменшенні несення рідкої композиції на одне з двох гелеутвомолекулярної маси полімеру. рюючих середовищ: а) рідину тіла, що знаходиться Спосіб за даним винаходом ґрунтується на теусередині тіла, і Ь) водне середовище, що знахорапевтичному ефекті регульованого вивільнення в диться поза тілом. Після нанесення рідка компомісці введення сполуки, що сприяє росту кісток, з зиція утворює гель або коагулює з утворенням полімерної системи. Імплантацію рідкої композиції полімерної системи. Введення рідкої композиції роблять в місці або біля місця перелому кісток, безпосередньо в тіло сприяє утворенню в місці дефекту кісток або ушкодження кісток тіла пацієнвведення полімерної системи. Зовнішнє додаванта, якому необхідно терапевтичне лікування. Наня рідкої композиції до водного середовища сприприклад, вона може бути імплантована у тріщину яє утворенню полімерної системи поза тілом. Твекістки таким чином, що вона пристосовується та рда полімерна система, що імплантується, адаптується до форми тріщини. Переважно, її імформується поза тілом, і потім може бути хірургічплантують у м'які тканини, такі як м'язи або жир, в но поміщена в тіло. В усіх варіантах втілення дамісці або біля місця перелому кістки, дефекту або ного винаходу і застосуванні, полімерна система є ушкодження. Композицію можна вводити в місце практично нерозчинною у воді, водних розчинах та імплантування за допомогою будь-якого придатнорідинах тіла. го способу нанесення рідкої композиції, як, наприПроцес, за допомогою якого полімерна систеклад, за допомогою шприца, голки, канюлі або ма утворюється, частково є відповідальним за катетера. Полімерна система, заздалегідь сфорстворення швидкості і регулювання вивільнення. мована як імплантат, може вводитися за допомоВзаємодію рідкої композиції з рідиною тіла в місці гою відомих хірургічних технологій. введення в тіло для коагулювання або гелеутвоДаний винахід відноситься до полімерної сисрення композиції в полімерну систему, щонайметеми для регульованої доставки сполуки, що нше, частково визначає бажаний профіль регусприяє росту кісток, рідкої композиції для одерльованого вивільнення, у вигляді функції зміни жання такої системи, і способу застосування такої нижчезгаданих параметрів та компонентів. Прості системи у терапевтичному лікуванні. Полімерна комбінації даних компонентів без проходження система за даним винаходом є корисною в тому, через рідку композицію не дають формування що нею можна керувати та регулювати кількість профілю регульованого вивільнення даного винавиділюваної сполуки, що сприяє росту кісток, і ходу. Коли рідка композиція контактує з рідиною швидкість, з якою вона вивільняється in vivo. тіла в місці введення, органічний розчинник дифуДаний винахід відноситься до ін'єкційної, рідкої ндує в оточуюче середовище (рідини тіла) і полікомпозиції, що відноситься до уповільненого вивімер коагулює або утворює гель з одержанням льнення в локальному місці ін'єкції (наприклад, твердої або гелеподібної матриці (полімерна сисмісці перелому кістки, місці дефекту кістки, місці тема). Оскільки рідина тіла містить ліпофільні комушкодження кістки) шляхом формування біорозкпоненти і динамічно тече навколо рідкої композиладного твердого або гелеоподібного депо, матції, коагуляція або гелеутворення виявляється, риці або імплантату. коли органічний розчинник має розчинність у воді, Зокрема, даний винахід відноситься до компощо коливається від високо розчинного до нероззиції та способу доставки сполуки, що сприяє росчинного. ту кісток у біорозкладній, основаній на полімері Коли композицію за даним винаходом помісистемі доставки з уповільненим вивільненням. щають у тіло, вона утримується локально в місці Основана на полімері система доставки місперелому, дефекту або ушкодження. Одержана тить сполуку, що сприяє росту кісток, розчинену полімерна система може приймати форму переабо дисперговану у розчині або дисперсії біорозк 11 76792 12 ладного термопластичного полімеру в органічному прийнятні солі, такі як натрієва сіль. Дана сполука і розчиннику. При ін'єкції рідкої композиції, органічїї фармацевтично прийнятні солі можуть бути одений розчинник дифундує з місця ін'єкції, сприяючи ржані відповідно до технологій синтезу, описаних в осадженню або гелеутворенню полімеру; у такий опублікованій міжнародній патентній заявці WO спосіб захоплюючи сполуку у депо уповільненого 99/19300, що включена у даний опис як посилання. вивільнення. Згодом сполука вивільняється шля7-[(4-бутилбензил)-метансульфоніламіно]хом дифузії з і розмивання полімерної матриці. гептанова кислота та її фармацевтично прийнятні Полімерна матриця повільно руйнується шляхом солі. Дана сполука та її фармацевтично прийнятні гідролізу і, зрештою, зникає з місця введення. Мосолі можуть бути одержані відповідно до технололекулярна маса та концентрація полімеру може гій синтезу, [описаних в опублікованій міжнародній регулювати вивільнення сполуки in vivo, так само патентній заявці WO 98/28264], що включена у як швидкість деградації матриці. даний опис як посилання. Основана на полімері система доставки за да7-{[2-(3,5-дихлорфенокси)-етил]ним винаходом забезпечує уповільнене вивільметансульфоніламіно}-гептанова кислота та її фанення сполуки, що сприяє росту кісток, in vivo прормацевтично прийнятні солі. Дана сполука та її тягом тривалого періоду часу з мінімальним або фармацевтично прийнятні солі можуть бути одерзниженим піком, що є ефективним для активізації жані відповідно до технологій синтезу, описаних в росту кісток у пацієнта, який потребує цього. Велиопублікованій міжнародній патентній заявці WO кий викид сполуки призводить до поганої місцевої 98/28264, що включена в даний опис як посипереносимості через локальні ефекти сполуки (налання. приклад, подразнення) і мінімізує кількість сполуТри вищевказаних сполуки є такими, що здатні ки, доступної для ефективного застосування. Пеактивізувати ріст і виживаність кісткових клітин та ревагами композицій за даним винаходом є те, що тканин, або підвищувати активність функціонуючих вони мінімізують або зменшують вихідний викид, кісткових клітин та тканин і кісткового мозку, і подіале ще і доставляють сполуку на ефективному бних. рівні протягом тривалого періоду часу при однокПридатні термопластичні полімери для вклюратній місцевій ін'єкції. чення у тверду матрицю полімерної системи регуПолімерну систему одержують шляхом контальованого вивільнення є твердими, фармацевтичкту рідкої композиції з желеутворюючим середоно сумісними та біорозкладними при клітинному вищем з коагуляцією або гелеутворенням комповпливі і/або впливі рідини тіла. Приклади відповідзиції у тверду мікропористу полімерну матрицю них термопластичних полімерів включають поліеабо гелеподібну полімерну матрицю. Рідка компофіри діолів та дикарбонових кислот або гідроксизиція містить термопластичний полімер або співкарбонових кислот, таких як полілактиди, полімер у комбінації з придатним розчинником. полігліколіди та їх співполімери. Більш переважно Полімери або співполімери, що утворюють речополімер є співполімером полімолочної та гліколевину матриці, є головним чином нерозчинними, вої кислот (скороченої ПЛГК), що при гідролізі переважно цілком нерозчинними у воді або рідиутворює молочну та гліколеву кислоту. Викид винах тіла. Нерозчинність речовини матриці дозвовільнення даного співполімеру може бути мінімізоляє їй функціонувати як єдина ділянка регульоваваний ще і шляхом додавання поліетиленгліколю ного вивільнення сполуки, що сприяє росту кісток. (ПЕГ) з утворенням ПЛГК, блокованої на кінці ПЕГ. Полімери або співполімери також є біосумісними Переважними речовинами для застосування у та біорозкладними і/або біоеродованими в тілі даному винаході є полілактиди, полігліколіди та їх тварини, наприклад, ссавця. Біорозклад дозволяє співполімери. Дані полімери можуть застосовувапацієнту метаболізувати полімерну матрицю, так тися для користі у полімерній системі частково що вона може бути виділена пацієнтом без необтому, що вони виявляють прекрасну біосумісність. хідності додаткового хірургічного втручання для її Вони сприяють невеликому, якщо це має місце, видалення. Через те, що рідка композиція і поліподразненню тканини, запаленню, некрозу або мерна система усередині тіла є біосумісними, протоксичності. У присутності води, дані полімери цес введення і присутність полімерної системи в утворюють молочну та гліколеву кислоти, відповітілі не викликає істотного подразнення або некродно, які легко метаболізуються в тілі. Полілактиди зу в місці імплантації. Композицію за даним винатакож можуть включати мономер гліколіду для ходом вводять у вигляді рідкої композиції безпопосилення деградації одержаного полімеру. Дані середньо у тканини тіла, наприклад, м'які тканини полімери також можна використовувати для пов місці або біля місця дефекту кістки або місця ліпшення полімерної системи за даним винахоперелому кістки, де імплантат полімерної системи дом, тому що вони ефективно регулюють швидутворюється в місці введення. кість вивільнення сполуки, що сприяє росту кісток, Термін «пацієнт» означає тварину, таку як люз полімерної системи і, тому що вони призводять дина, домашню тварину, таку як собака, кішка і до місцевої затримки сполуки, що сприяє росту кінь, і рогату худобу, таку як велика рогата худоба, кісток в місці перелому кістки, дефекту або ушкосвині і вівці. Особливо переважними пацієнтами є дження. Дані полімери також є переважними тому, ссавці, включаючи ссавців як чоловічої статі, так і що вони розпадаються досить швидко з місця пежіночої, ще більш переважно, люди. релому кістки, дефекту або ушкодження, так що не Сполуками, що сприяють росту кісток, є такі перешкоджають росту кістки в місці перелому кістсполуки: (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3ки, дефекту або ушкодження. сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтова кислоРозчинність або зміщуваність термопластичта, включаючи вільну кислоту та її фармацевтично ного полімеру з органічним розчинником компози 13 76792 14 ції буде варіюватися відповідно до факторів, таких тю близько 0,3дл/м (комерційно доступний від як кристалічність, гідрофільність, здатність зв'язуBoehringer Ingelheim як Copolymer RESOMER® RG вання водню і молекулярна маса полімеру. Отже, 504 Η) (молекулярна маса близько 37000); ПЛГК молекулярна маса та концентрація полімеру у роспівполімер зі співвідношенням молочної та глікозчиннику є відрегульованими для досягнення балевої кислоти 1:1 з характеристичною в'язкістю жаної зміщуваності, так само як бажаної швидкості близько 0,4дл/м (комерційно доступний від вивільнення вміщеної сполуки, що сприяє росту Boehringer Ingelheim як Copolymer RESOMER® RG кісток. 504 Η) (молекулярна маса близько 47000); і ПЛГК Відповідно до застосування даного винаходу, співполімер, блокований на кінці поліетиленглікорідка композиція термопластичного полімеру, розлем (ПЕГ) - зі співвідношенням молочної та глікочинника та сполуки, що сприяє росту кісток, є сталевої кислоти 1:1 з характеристичною в'язкістю більною рідкою композицією. У даному винаході близько 0,79дл/м (комерційно доступний від переважно одержують гомогенний розчин сполуки, Boehringer Ingelheim як PLG-PEG) (молекулярна що сприяє росту кісток в органічному розчиннику. маса близько 52000). Термопластичний полімер значною мірою розчиШляхом відповідного вибору молекулярної няється в органічному розчиннику. При вміщенні маси полімеру та в'язкості, швидкість та об'єм вирідкої композиції в тіло, розчинник розсіюється, і вільнення сполуки, що сприяє росту кісток, за даполімер твердіє або загущується з утворенням ним винаходом з полімерної системи може варіюполімерної системи, що містить сполуку, що сприватися від дуже швидкої до дуже повільної. яє росту кісток у твердій або гелеподібній полімеНаприклад, відповідно до даного винаходу, швидрній матриці. кість вивільнення сполуки, що сприяє росту кісток, Тоді як не було наміру обмежити даний винанатрієвої солі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3хід специфічним механізмом дії, було виявлено, сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислощо молекулярна маса полімеру, застосовуваного у ти, може бути уповільнена для одержання практиданому винаході, чітко впливає на швидкість вивічно повного вивільнення сполуки протягом близьльнення сполуки, що сприяє росту кісток і швидко семи днів. При застосуванні полімеру з більшою кість деградації полімеру в місці перелому кістки, в'язкістю відповідно до даного винаходу, період дефекту або ушкодження, доти, доки рідка компочасу може бути збільшений до близько чотирнадзиція застосовується як проміжний продукт. цяти днів. Бажана швидкість вивільнення сполуки, Для визначених переважних полімерів для защо сприяє росту кісток, залежить від декількох стосування у даному винаході, встановлено, що факторів, таких як вид тварини, до якої застосовумолекулярна маса полімеру або співполімеру поється лікування, так само як специфічний стан, винна знаходитися у діапазоні від близько 0,2 до який лікують. близько 0,4 характеристичної в'язкості (Х.В. у деКонцентрація полімеру в системі також може цилітрах/г) для ефективного уповільненого вивільзмінюватися для встановлення швидкості вивільнення сполуки, що сприяє росту кісток. Типова нення включеної сполуки, що сприяє росту кісток. швидкість вивільнення вміщеної сполуки, що Було виявлено, що, чим більше розбавлена консприяє росту кісток, має місце при Х.В. близько 0,2 центрація полімеру, тим легше сполука, що сприяє (близько 8000 - близько 16000 молекулярна маса) росту кісток, може вивільнятися. Даний ефект моабо близько 0,3 (близько 23000 - близько 45000 же застосовуватися в комбінації з іншими спосомолекулярна маса) але може варіюватися у залебами для більш ефективного регулювання вивільжності від окремих компонентів композиції. Для нення включеної сполуки, що сприяє росту кісток, більшості систем, є переважним встановити молеяк потребується. Наприклад, шляхом регуляції кулярну масу полімеру до близько 0,2 Х.В. для концентрації полімеру та сполуки, що сприяє росту ефективного уповільненого вивільнення сполуки, кісток, при бажанні, може бути одержаний широкий що сприяє росту кісток. Одиницею виміру молекудіапазон швидкостей вивільнення. лярної маси є дальтони. Розчинники, застосовувані у термопластичних Для полі(DL-лактидної) або полімерної систекомпозиціях за даним винаходом, переважно є ми на основі співполімеру лактиду та гліколіду, фармацевтично прийнятними, біосумісними і розбажаний діапазон молекулярної маси становить сіюються в рідині тіла в місці введення, так, що близько 0,2 до близько 0,4 Х.В., з найбільш перевони можуть бути класифіковані як такі, що мають важною Х.В. близько 0,2. Молекулярна маса полірозчинність у воді, яка змінюється від високорозмеру може варіюватися будь-яким з множини спочинної до нерозчинної. Переважно, вони викликасобів. Вибір способу, як правило, визначається ють відносно невелике, якщо це має місце, подратипом полімерної композиції. Переважні полімери знення тканини або некроз в місці ін'єкції та для застосування у даному винаході є комерційно імплантації. Переважно, розчинник може мати, доступними. щонайменше, мінімальний ступінь розчинності у Високо переважними термопластичними поліводі. Коли органічний розчинник є нерозчинним у мерами для застосування у даному винаході є воді, або мінімально розчинним у воді, розчинник такі: ПЛГК співполімер зі співвідношенням молочповільно розсіюється з рідкої полімерної композиної та гліколевої кислоти 1:1 з характеристичною ції. Результатом є імплантат, що протягом періоду в'язкістю близько 0,2дл/м (комерційно доступний свого існування може містити кількість, що змінювід Boehringer Ingelheim як Copolymer RESOMER® ється, залишкового розчинника. Особливо переRG 502 Η) (молекулярна маса близько 12000); важно, щоб органічний розчинник мав помірну або ПЛГК співполімер зі співвідношенням молочної та високу розчинність у воді, так, щоб він легко розгліколевої кислоти 1:1 з характеристичною в'язкіссіювався з полімерної композиції в рідині тіла. 15 76792 16 Найбільш переважно, розчинник розсіюється швичинністю та здатністю до біодеградації полімерної дко з полімерної композиції так, щоб швидко сфоматриці, серед інших факторів. Вивільнення спормувати твердий імплантат. Супроводжуваний луки, що сприяє росту кісток, з матриці регулюють розсіюванням розчинника, термопластичний поліщодо його власної швидкості шляхом варіювання мер коагулюється або утворює гель, перетворююмолекулярної маси полімеру для одержання бачись у тверду полімерну систему. Переважно, коли жаної тривалості і швидкості вивільнення. термопластичний полімер коагулюється, розсіюПолімерна система створена таким чином, вання розчинника викликає утворення пор у поліщоб містити сполуку, що сприяє росту кісток, у мерній системі. У результаті, рідка композиція, що кількості, ефективній для забезпечення бажаного містить термопластичний полімер, розчинник і біологічного, фізіологічного і/або терапевтичного сполука, що сприяє росту кісток, утворює пористу ефекту. Зокрема, полімерна система за даним тверду полімерну систему. Також, коли розчинник винаходом створена таким чином, щоб містити злегка розчинний у воді або нерозчинний у воді, сполуку, що сприяє росту кісток, у кількості, ефекрозсіювання розчинника може призводити до тивній для стимуляції росту і виживаності кісткових утворення твердого пористого імплантату, або клітин та тканин, і/або посилення активності функякщо деяка кількість розчинника залишається в ціонуючих кісткових клітин та тканин і кісткового імплантаті, результатом може бути утворення гемозку і подібного. леподібного імплантату, що має небагато пор або «Терапевтично ефективна кількість» сполуки, не має їх. що сприяє росту кісток, включена у полімерну Придатні розчинники включають рідкі органічні композицію за даним винаходом, залежить від сполуки, що відповідають вищезгаданим критерімножини факторів, таких як бажаний профіль виям. Переважний розчинник для застосування у вільнення, концентрація сполуки, що сприяє росту даному винаході являє собою 1Ч-метил-2кісток, необхідна для бажаного біологічного ефекпіролідон (НМП) через, щонайменше, частково, ту та період часу, протягом якого сполуку, що його сольватуючої здатності та його біосумісності. сприяє росту кісток, необхідно вивільняти для баРозчинники для рідких композицій термопласжаного лікування. Зрештою, ця кількість визначатичних полімерів за даним винаходом вибирають ється лікарем або ветеринаром пацієнта людини по сумісності і відповідній розчинності полімеру та або тварини, що застосовує свій досвід і знання розчинника. Термопластичні полімери з більш нипри призначенні відповідного типу і кількості спозькою молекулярною масою в нормі легше розчилуки, що сприяє росту кісток, для забезпечення няються у розчинниках, ніж полімери з високою лікування пацієнта. Звичайно не існує критичної молекулярною масою. У результаті, концентрація верхньої межі кількості сполуки, що сприяє росту термопластичного полімеру, розчиненого у різних кісток, включеної в розчин полімеру. Єдиним оброзчинниках, розрізняється в залежності від типу меженням є фізичне обмеження для сприятливого полімеру та його молекулярної маси. Навпаки введення, тобто сполука, що сприяє росту кісток, термопластичні полімери з більш високою молекуне повинна бути присутньою у такій високій концелярною масою мають тенденцію коагулювати, нтрації, щоб в'язкість розчину або дисперсії була утворювати гель або твердіють швидше, ніж терзанадто високою для ін'єкції. Нижня межа сполуки, мопластичні полімери з дуже низькою молекулярщо сприяє росту кісток, вміщеної в полімерну сисною масою. Більше того, полімери з більш висотему, у типовому випадку залежить тільки від аккою молекулярною масою мають тенденцію тивності сполуки, що сприяє росту кісток, та періоутворювати більш високу в'язкість розчину, ніж ду часу, необхідного для лікування. матеріали з низькою молекулярною масою. Отже, Переважно, терапевтично ефективна кількість для більшої ефективності ін'єкції, на додачу до лікування росту кісток сполуки, що сприяє росту хорошої швидкості вивільнення, регулюють молекісток, за даним винаходом варіюється від близько кулярну масу та концентрацію полімеру в розчин0,001 до близько 100мг/кг/день, з особливо перенику. важною кількістю від близько 0,01 до близько При утворенні полімерної системи з рідкої 10мг/кг/день. композиції, сполука, що сприяє росту кісток, стає Введення рідкої композиції за даним винаховміщеною у полімерну матрицю. Після введення дом, зрештою, виконується у відповідності зі знанрідкої композиції для утворення в місці введення нями та методом професіонала з охорони здорополімерної системи, сполука, що сприяє росту в'я, що обслуговує пацієнта, такого як терапевт, кісток, вивільняється з матриці в оточуючі тканини або якщо доречно, доктор ветеринарії. Вибір виабо рідини шляхом механізмів дифузії та деградазначеної композиції залежить від стану, що піддації полімеру. Керування даними механізмами тається лікуванню, і такий вибір повинний бути зробкож може впливати на вивільнення сполуки, що лений професіоналом з охорони здоров'я, що сприяє росту кісток, у середовище з регульованою обслуговує пацієнта. Наприклад, у твердих тканишвидкістю. Наприклад, полімерна матриця може нах, таких як кістка, полімер, що розсмоктується, бути створена так, щоб розкладатися, після того як який містить сполуку, що сприяє росту кісток, підтефективна і/або достатня кількість сполуки, що римує ріст нових кісткових клітин. Такі нові кісткові сприяє росту кісток, вивільнена з матриці. Отже, клітини згодом заміщають полімер, що розпадавивільнення сполуки, що сприяє росту кісток, з ється. матриці, може бути змінене шляхом, наприклад, Наприклад, переважна форма дозування спорозчинності сполуки, що сприяє росту кісток, у луки, що сприяє росту кісток, (3-(((4-третводі, розподілом сполуки, що сприяє росту кісток, у бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)матриці або розміром, формою, нарізністю, розметил)-фенокси)-оцтової кислоти, являє собою 17 76792 18 ліофільну натрієву сіль, відновлену розчином B) 50мгА/мл (після розведення) (3-(((4-третПЛГК у НМЛ перед введенням. Форма дозування, бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)що складається з ліофілізованої сполуки в одному метил)-фенокси)-оцтової кислоти, композиція нашприці (шприц А) та розчину ПЛГК у НМП у друготрієвої солі: му шприці (шприц В) відома як А/В система для Лікарський засіб шприца А містить 40мгА ліовідновлення. Вміст обох шприців змішується рафілізованої натрієвої солі в 1,25мл штирового B-D зом безпосередньо перед доставкою дози в місце шприца (товстого) без поділок; і або біля місця перелому. Після розведення, вміст Розчинник шприца В, який містить 0,8мл 50% переноситься у градуйований дозуючий шприц RG502H/50% розчину НМЛ у 1,25мл охоплюючого для доставки. Форми дозування, що вводяться, є шприца (тонкого) без поділок. розчином і призводять до дисперсії сполуки з МгА відноситься до вільно-кислотного еквіваПЛГК у НМП із бажаною стійкістю, наприклад, 5 і лента сполуки у формі натрієвої солі; 50мгА/мл (мгА/мл відноситься до вільноВідсоткові вмісти, що застосовуються у даних кислотного еквівалента форми сполуки - натрієвої прикладах, основані на масі зазначених інгредієнсолі). Форма дозування є парентеральною (напритів; клад, підшкірною, внутрішньом'язовою або внутріRG502H являє собою ПЛГК співполімер зі шньомозковою) ін'єкцією уповільненого вивільненспіввідношенням молочної та гліколевої кислоти ня для місцевого введення. Така сполука в 1:1 з характеристичною в'язкістю 0,2дл/м, що є полімерній матриці уповільненого вивільнення комерційно доступним наприклад, від Boehringer (депо ін'єкція) створене для введення в місце або Ingelheim у вигляді Copolymer RESOMER® біля ділянки перелому або дефекту або ушкоRG502H. дження кістки, і не призначено для внутрішньовенПриклад 1 ного введення. Для забезпечення адекватної ста50% RG502H/50% НМЛ з 5мгА/мл натрієвої більності при збереженні може застосовуватися солі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3форма дозування двошприцева система (А/В), як сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислоописано вище, переважно зі сполукою у формі ти, змішаний А/В (автоклавований розчин поліменатрієвої солі. Однофазна композиція переважно ру, ліофілізована сполука). зі сполукою у формі вільної кислоти, є переважною Приклад 2 альтернативною композицією. Ґрунтуючись на 50% RG502H/50% НМЛ з 10мгА/мл натрієвої стабільності сполуки та полімеру, стерильна фільсолі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3трація сполуки та опромінення полімерного розчисульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислону може бути переважним для виробництва стабіти, змішаний А/В (опромінений розчин полімеру, льного стерильного продукту. В одному варіанті ліофілізована сполука). втілення винаходу форма дозування може бути Приклад 3 зроблена та упакована у вигляді окремих алюміні50% RG502H/50% НМЛ з 50мгА/мл натрієвої євих пакетів, що містять шприци, наповнені ліофісолі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3льною формою сполуки в одному пакеті та полісульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кисломерному розчині в іншому пакеті. Контейнери для ти, змішаний А/В (опромінений розчин полімеру, доставки, системи та способи ліофілізації сполук, ліофілізована сполука). що сприяють росту кісток, за даним винаходом Приклад 4 для одержання фармацевтичних композицій і на47% RG502H/3% ПЛГ-ПЕГ/50% НМЛ з борів [описані у міжнародній патентній заявці, 50мгА/мл натрієвої солі (3-(((4-трет-бутилбензил)WO01/73363, опублікованій 4 жовтня 2001 року], (піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)що включена в даний опис як посилання.оцтової кислоти, монофазний. Приклади Приклад 5 Наступні приклади надані для демонстрації 47% RG503H/3% ПЛГ-ПЕГ/50% НМП з даного винаходу. Такі приклади не повинні розгля50мгА/мл натрієвої солі (3-(((4-трет-бутилбензил)датися як обмежувальний діапазон винаходу, тому (піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)що дані та інші еквівалентні варіанти втілення виоцтової кислоти, монофазний. находу є очевидними у світлі даного розкриття та Приклад 6 формули винаходу. 45% RG504H/55% НМЛ з 50мгА/мл натрієвої Приклад А солі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3Для одержання форми дозування, з концентсульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислорацією 5 і 50мгА/мл, застосовували наступні комти, монофазний. бінації А) та В) шприців з ліофілізатом та полімеПриклад 7 ром, відповідно: 37% RG503H/63% НМЛ з 50мгА/мл натрієвої A) 5мгА/мл (при розведенні) (3-(((4-третсолі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислометил)-фенокси)-оцтової кислоти, композиції нати, змішаний А/В (автоклавований розчин поліметрієвої солі: ру, ліофілізована сполука) Лікарський засіб шприца А містить 4мгА ліофіПриклад 8 лізованої натрієвої солі в 1,25мл штирового шпри37% RG503H/63% НМЛ з 50мгА/мл натрієвої ца без поділок; і солі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3Розчинник шприца В, який містить 0,8мл 50% сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислоRG502H/50% розчину НМЛ у 1,25мл охоплюючого ти, змішаний А/В шприца без поділок. 22 (опромінений розчин полімеру, ліофілізова 19 76792 20 на сполука) 47% RG502H/3% ПЛГ-ПЕГ/50% НМЛ з Приклад 9 50мгА/мл натрієвої солі (3-(((4-трет-бутилбензил)50% RG502H/50% НМЛ з 5мгА/мл (3-(((4-трет(піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)оцтової кислоти, монофазний. метил)-фенокси)-оцтової кислоти, монофазний. 47% RG503H/3% ПЛГ-ПЕГ/50% НМЛ з Оцінка сполук, що тестуються, у композиціях з 50мгА/мл натрієвої солі (3-(((4-трет-бутилбензил)регульованим вивільненням. (піридин-3-сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)I. Модель поперечного перелому стегнової кісоцтової кислоти, монофазний. тки щура МгА відноситься до вільно-кислотного еквіваВикористовували щурів-самців лінії Spragueлента сполуки у формі натрієвої солі; Dawley у віці 3-4 місяців. Тварин анестезували RG502H являє собою ПЛГК співполімер зі кетаміном та ксилазином у дозах 100 та 10мг/кг, співвідношенням молочної та гліколевої кислоти відповідно. Задню кінцівку кожного щура голили та 1:1 з характеристичною в'язкістю 0,2дл/м, що є очищали. Надріз 1см робили збоку від колінної комерційно доступним наприклад, від Boehringer чашечки і розкривали стегновий виросток. Дріт Ingelheim у вигляді Copolymer RESOMER® Киршнера (0,045" у діаметрі) проводили у внутріRG502H. мозковий канал через міжвиросткову частину, що RG503H являє собою ПЛГК співполімер зі служила для внутрішньої стабілізації. Надріз у співвідношенням молочної та гліколевої кислоти м'язі закривали Vicryl® і шкірний надріз закривали 1:1 з характеристичною в'язкістю 0,3дл/мг, що є скріпками для ран з нержавіючої сталі. Середню комерційно доступним наприклад, від Boehringer частину діафіза закріпленої кінцівки ламали за Ingelheim у вигляді Copolymer RESOMER® допомогою триточкового згинального пристрою, RG503H. якому надається рух вагою, що падає. Щурам доIII. Модель періостальної ін'єкції у щурів зволяли повністю ходити при опорі і не обмежуваВикористовували щурів-самців лінії Spragueли активність після пробудження від анестезії. Dawley у віці 3 тижнів. Щурів анестезували шляхом Агенти, що тестуються, вводили в різні дні після інгаляції ізофлурану (2-3 хвилини) у провідниковій хірургічного втручання, шляхом підшкірної ін'єкції в камері, розташованої у газоуловлювачі. Праву місце перелому. Тварин умертвляли на різні дні задню кінцівку кожного щура голили та очищали. після лікування, і стегнові кістки використовували Для місцевої ін'єкції застосовували голку 25 G з для дослідження. Загоєння перелому оцінювали з прикріпленим шприцом Гамільтона, заздалегідь використанням рентгенографії, гістоморфометрії наповненим розчином, що тестується. Робили ін'єта біомеханічного тесту [дивися, наприклад, F. кцію розчином у піднадкістковий простір передBonnarens and T.A. Einhorn, «Production of a ньої, у середній частині діафіза, ділянки стегнової standard closed fracture in laboratory animal bone», кістки в об'ємі 5-10мкл у різні дні. На 15 день щурів Journal of Orthopaedic Research 2: 97-101 (1984)]. умертвляли і використовували стегнові кістки для II. Протокол дослідження та результати в моаналізу. [Дивися, наприклад, М.Е. Joyce, A.B. делі перелому стегнової кістки у щурів Roberts, М.В. Sporn and M. Bolander, «Transforming Щурам-самцям лінії Sprague-Dawley у віці 3-4 growth factor-β and the initiation of chondrogenesis місяців робили перелом правої стегнової кістки. and osteogenesis in the rat femur», The Journal of Щурам контрольної групи вводили відповідний Cell Biology 110:2195-2207(1990).] розчинник. Щури групи лікування одержували одIV. Протокол дослідження та результати монократну дозу сполуки, що тестується, в композиделі періостальної ін'єкції щурам ції з регульованим вивільненням за даним винахоНа перший день у праві стегнові кістки щурів дом шляхом підшкірної ін'єкції в місце перелому лінії Sprague-Dawley вводили однократну ін'єкцію відразу ж після хірургічного втручання. Концентрарозчинника або сполуки, що тестується, в полімеція лікарського препарату становила 50мг/мл, рній композиції. Сполукою, що тестується, була об'єм ін'єкції становив 300мкл, загальна доза станатрієва сіль 3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3новила 15мг/щура. Тварин умертвляли на 21 день сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислоі застосовували стегнові кістки для рентгенологічти. На 15 день усіх щурів умертвляли і збирали ного дослідження. Стегнові кістки, які лікували для аналізу праві стегнові кістки. Надкісткову індусполукою, що тестується, мали великі і більш кцію кістки оцінювали із застосуванням рентгеногщільні кісткові мозолі, ніж такі, які лікували розчинрафії та двоенергетичної рентгенівської абсорбціником, відповідно до рентгенографічної оцінки. Ці ометри (ДЕРА (DEXA)). Рентгенографія показала дані показують, що сполука, що тестується, стимуутворення нової кістки, розташованої в передньолює утворення кісткової мозолі і може бути ефекму відділі правої стегнової кістки, яку лікували тивною для поліпшення загоєння перелому. сполукою, що тестується. Мінеральна щільність Далі представлені деякі приклади полімерних кістки (МПК (ВМС)) ділянки ін'єкції стегнової кістки композицій, що показали позитивні результати в (ділянка між меншим вертлюгом та серединою моделі перелому стегнової кістки у щурів: стегна), оцінена за допомогою ДЕРА вірогідно під50% RG502H/50% НМЛ з 50мгА/мл натрієвої вищувалася у щурів, яких лікували, сполукою, що солі (3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3тестується, у порівнянні з такими, яких лікували сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислорозчинником (дивися деякі приклади таких компоти, змішаний А/В (опромінений розчин полімеру, зицій, перелічені в таблиці А нижче.) ліофілізована сполука) 21 76792 22 Таблиця А Навантаження лікар- Рентгенологічна ефек- МПК (% підським препаратом тивність (позитиввищення vs (мгА/мл) но/загальне) Розч Композиція 47% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade) +3% ПЛГ-ПЕГ (ХВ=0,79дл/г)/50% НМЛ 37% ПЛГК (RG503H Grade)/63% НМЛ 47% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade) +3% ПЛГ-ПЕГ (ХВ=0,79дл/г)/50% НМЛ 47% 50:50 ПЛГК (RG503H Grade) +3% ПЛГ-ПЕГ (ХВ=0,79дл/г) /50% НМЛ 45% 50:50 ПЛГК (RG504H Grade)/55% НМП 45% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade) /5% ПЛГ-ПЕГ/50% НМП 50% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade)/50% НМП 37% 50:50 ПЛГК (RG503H Grade)/63% НМП 45% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade)/5% ПЛГ-ПЕГ/50% НМП 47% ПЛГК (RG503H Grade) +3% ПЛГ-ПЕГ/50% НМП Ефективність сполуки, що тестується, в матриксній композиції уповільненого вивільнення у собак Модель сегментарного дефекту Застосовували модель сегментарного дефекту ліктьової кістки для оцінки ефективності однократної дози сполуки, що тестується, (яка являє собою натрієву сіль 3-(((4-трет-бутилбензил)-(піридин-3сульфоніл)-аміно)-метил)-фенокси)-оцтової кислоти в композиції ПЛГК (50% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade)/50% НМП). Протокол був модифікований у такий спосіб: у тварин під загальною анестезією, підготовляли передню лапу та обкладали стерильною тканиною. Робили боковий розріз приблизно 10 см у довжину та оголювали ліктьову кісту екстранадкістково. Окістя надрізали і зсували до проксимальної та дистальної частини розрізу. Потім робили 1,5 см сегментарний дефект у середній частині ліктьової кістки із застосуванням маятникової пилки. Променеву кістку та міжкісткову мембрану, що залишилася, залишали інтактними. Місце дефекту зрошували фізіологічним розчином для видалення уламків кістки. Потім це місце заповнювали сполукою, що тестується, в матричній композиції уповільненого вивільнення, як описано вище. Собак поділяли на такі групи. 0 0/10 0 0/10 50 9/10 +21 50 9/10 +23 50 50 50 50 5 5 10/10 8/9 5/9 7/9 9/10 6/8 +19 +26 +19 +15 +18 +18 Клас 3 Клас 4 Клас 5 Клас 6 Дефект покритий, щонайменше, в одній точці речовиною з неоднорідною рентгеноконтрастністю Дефект покритий з центральної та бокової сторін речовиною з неоднорідною рентгеноконтрастністю, обрізані кінці кори залишаються видимими Те ж, що і клас 3, щонайменше, один з кіркових шарів неясний за рахунок нової кістки Дефект покритий однорідною новою кісткою, обрізані кіркові кінці не видимі Було виявлено, що однократне введення сполуки, що тестується, в матричній композиції з уповільненим вивільненням індукує повне закриття у собак, що знаходяться в групах В, С та D. Заново утворена кістка зворотно ремоделює форму та розмір у вигляді контралатеральної кістки до 24 тижня. Навіть через 24 тижні ліктьові кістки, які лікували розчинником, не виявляли ознак загоєння, що оцінювали по рентгенографії. Схожі результати були одержані, коли собак лікували 10мг сполуки, що тестується, з концентрацією 50мг/мл (0,2мл кінцевого об'єму) або 1мл композиції з концентрацією 10мг/мл (групи С та D). В цілому близько 70-75% тварин, яких лікували, вилікувалися в порівнянні з відсутністю такого для контрольних тварин, яких лікували розчинником (таблиця 3). Таблиця 3 Таблиця 1 Результати моделі сегментарного дефекту у собак Групи А В С D Лікування 1мл носія 50мг сполуки, що тестується (1мл композиції 50мг/мл) 10мг сполуки, що тестується (1мл композиції 10мг/мл) 10мг сполуки, що тестується (0,2мл композиції 50мг/мл) Рентгенограми передніх лап одержували відразу ж після хірургічного втручання і через кожні два тижнів після, до закінчення дослідження. Рентгенограми класифікували за шкалою від 0 до 6 (таблиця 2) Групи А В С D Рентгенографічний клас Дуже погане загоєння. Рентгенографічний клас від 0 до 1 Рентгенографічний клас від 5 до 6 для двох собак. Для двох інших від 1 до 2 Клас від 5 до 6 для 9 собак. Клас 1-2 для одного собаки. Два собаки не відповідали Клас від 5 до 6. Один собака не відповів Повністю відновлені /кількість собак 0/8 2/4 9/12 3/4 Таблиця 2 Класифікаційна шкала рентгенограм Клас 0 Клас 1 Клас 2 Немає змін у порівнянні з негайними післяопераційними проявами Сліди рентгеноконтрастної речовини в дефектах Пластівчаста рентгеноконтрастність із плямами кальцифікації і без покриття дефекту Коли сполуку, що тестується (50мг/мл), досліджували у вищевказаній моделі в композиції, що містить 50% 50:50 ПЛГК (RG503H Grade)/50% НМЛ, вона погано працювала. Зрощення досягали у деяких собак, але воно було відкладене в порівнянні із собаками, яких лікували композицією, що містить RG502H Grade ПЛГК. 23 76792 24 Модель остеотомії великогомілкової кістки у використанням пилки Джильї. Дефект стабілізувасобак ли з застосуванням АО пластини. Малогомілкова Нормальне загоєння перелому звичайно являє кістка та міжкісткова мембрана, що залишилася, собою біологічно оптимальний процес загоєння, у залишалися інтактними, і місце дефекту зрошуварезультаті виявлення прискорення загоєння у доли фізіологічним розчином для видалення кісткоклінічних моделях, які швидко загоюються, є як вих уламків. Потім ділянку заповнювали носієм, як тяжким, так і перспективним. Сполуку, що тестуописано вище. Після хірургічного втручання твається (якою була натрієва сіль (3-(((4-третринам дозволяли повне навантаження на ногу, і бутилбензил)-(піридин-3-сульфоніл)-аміно)воду і їжу у вільному режимі. Рентгенограми пеметил)-фенокси)-оцтової кислоти), у композиції редніх лап одержували відразу ж після хірургічного ПЛГК (50% 50:50 ПЛГК (RG502H Grade)/50% НМЛ) втручання і кожні два тижні до закінчення дослівивчали для визначення її ефекту у відношенні дження. Рентгенограми класифікували за шкалою прискорення загоєння у моделі остеотомії, що від 0 до 6. швидко загоюється, у собак. Посилення загоєння у Таблиця 5 даній моделі підтримує можливість застосування сполуки, що тестується, для загоєння нормальних Результати дослідження переломів у людей, тому що у людей переломи остеотомії великогомілкової кістки у собак загоюються більш повільно. Групи Оцінка рентгенограми Загоєння /кількість Для дослідження застосовували самців гончих собак собак 12±3кг, у віці 14 місяців. Собак поділяли на А Між 2 і 3 0/3 чотири групи по три-чотири тварини у кожній. В Між 2 і 3 0/3 С D Таблиця 4 Групи А В С D Лікування Без лікування 0,5мл носія 5мг сполуки, що тестується (0,5мл композиції з концентрацією 10мг/мл) 25мг сполуки, що тестується (0,5мл композиції з концентрацією 50мг/мл) У тварин під загальною анестезією готували передню лапу та обкладали стерильною тканиною. Робили боковий розріз приблизно 4см у довжину. Проводили хірургічну остеотомію у дистальній частині великогомілкової кістки собаки з Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Між 4 і 5 Між 4 і 5 4/4 3/4 Ні в однієї з чотирьох собак не загоїлася ділянка дефекту протягом періоду часу 8 тижнів у групах А та В. Цей період часу вибрали для закінчення дослідження для одержання розходжень між групами тварин, яких лікували. У чотирьох з чотирьох тварин було показано достовірне загоєння протягом періоду у 8 тижнів у групі С. У групі D, одна тварина виявилася не-відповідачем, однак в інших трьох було показане достовірне загоєння (таблиця 5). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601