Спосіб одержання n2-аріл-сульфоніл-alрha аргінінамідів

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН MSQ С 07 D 401/12; С 07 С 129/12 ГОСУДАРСТВЕЖЫИ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (if]f& К ПАТЕНТУ (21} 2814248/23-04 (22) 30.08.79 (31) 938711 ' (32) 31.08.78 (33) США (46) 15.09.83. Бюп. № 34 (72) Созуки Окамото, Риодзи Кикумото» Есикуни Тамао, Казуо Окубо, Тору Тезука, Синдэи Тономура и Акико Хидзиката (Япония) (71) Мицубиси Кемикал Индастриз Ли-1*1 митед и Созуки Окамото (Япония) (53) 547.831.07(088.8) (56) 1. Патент США № 3622615, кл. 260-470, опублик. 1971. 2. Гетероциклические соединения. Под а ред. Р. Эльдерфильда, М. , "Иностранная литература",1955, с. 199., ( 5 4 ) ( 5 7 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N 1 - А Р И Л -СУЛЬФОНИЛ-fi -АРГИНИНАМИДОВ о б щ е й формулы 1 НИ т, £ (і) АГ где R ноос обозначает - v W J-Лі *»Rv- водо род или c f - С,-алкйл; Аг-незамещенный или замещенный С.} г дпу-жиси платины, з а т е м с м е с ь встряхивают под давлением водорода SO h i ^ / с м 2 гри 80°С в т е ч е н л е 3 ч , посте ч м о ртствор фильтруют для улалрнир ї-дгализтгора и упаривают. О с і а т о ч н о е в я з к о е масло в с т р я х и Ё л г со смесью 30 мл хлороформа и 30 мл чэсьпяенного раствора^ бикарбОн'іга на г р и я . Хлороформный слой п р о ! і юз 30 мл воды и упаривают. 0 6 а "ІОР-ІБІІІИЄСЯ hcn^ ищенные кристаллы і ррйкь'истаплизовывают из этанола с п от учением 2,5 г- (выход 90,3%) (2? 4 ^ ) - 1 - [ и 2 - З - м е т и л - 1 , 2, 3 , 4 - т е т раі чдро-8-хиногт \ -сульФонил ) -I - а р г и " и л -4-мет - нл- 2-гиперидинкарбоновой t ч. ю т ы , і .игг. л 88-1 91°С. ИК-стіекгр ' П Г ) І І 4 0 0 , 1720, lai- 0» J iSO CM '. ЛМР-спєктр; 100 МГц в CD I по м-^-лО Е > ^ мл хлороформа и 50 ч: І і t раствора бнкарбо; т ^пор^формный слой п р о водтії и упаривают. Обранп vinjjr^hbie кристаллы п е ' j . p u s a f j T из э г а и о л а с п о - 55 ?,4 5 г \ выход 88,6%) раглДро-8 - х и н о і и н с у л ь ф о н и л ) - Ь - а р г и ІІЧЧ] 4-ме тил-2-пішерхідинкарбоновой кисготы. і. пп. 188-195 °С. 6 д ИК с г . е к т р ( Ь Б - J : 3 4 0 С , 1 6 2 0 , 1 4 6 0 , 1380 см К Ч М Р - с п е к т р : 1 0 0 М Г ц в nbj)T> значение $ г 6 , 5 (триплет, I K ) , 7,1 ( д у б л«т,_1Н), 7,4 'дублет r t H ) . 6 5 18 С 54,31; Н 7,13; Нсійдьно,«: и 5 ч , 1 J ; n о , У 1 , И 16,59. Противотромбозную а к т и в н о с т ь N *~арилсульфонил- о^ -аргининамида сравнивают с активностью и з в е с т н о г о п р о т и в о т р о м б о э н о г о а г е н т а - метил о в о г о эфира N ^ - ( п - т о л и л с у л ь ф о н и л ) - р с - а р г и н и н а [і] путем определения продолжительности коагуляции фибриногена. Измерение продолжительности к о а гуляции фибриногена выполняют с л е дующим о б р а з о м . 0 , 8 мл аликвотной части р а с т в о р а фибриногена, п р и г о т о в л е н н о г о путем р а с т в о р е н и я 150 мг бычьего фибриногена (фракция 1 Coin.) фирмы Armour в 40 мл буферного с о л е в о г о б о р а т а (рН=7,4) , смешивают с ОД мл буЛерного с о л е в о г о борсата рН=7,4 (контрольный р а с т в о р ) или р а с т в о р о м о б р а з ц а в таком же буфере и к этим р а с т в о р а м на ледяной бане добавляют р а с т в о р тромбина (5 е д . / м л ) фирмы Mot h i d a } h a r m a c e u t i c a l . Сразу же после смешивания р е а к ционную смесь п е р е н о с я т из ледяной бани в банзо с температурой 25°С. Продолжительность коагуляции о п ределяют как о т р е з о к времени с момента п е р е н о с а в баню с т е м п е р а т у рой 25°С до п о я в л е н и я нитей фибрина. В с л у ч а я х , когда образцы п р е п а р а т а не до&авпяют, продолжительность к о а гуляции с о с т а в л я в г 50-55 с . Термин " к о н ц е н т р а ц и я , необходимая для удвоения продолжительности коагул я ц и и " о б о з н а ч а е т концентрацию а к т и в н о г о и н г р е д и е н т а , необходимую для увеличения нормальной продолжи т е л ь н о с т и коагуляции с 50-55 с до 100-110 с е к у н д . К о н ц е н т р а ц и я , необходимая для удвоє г! ия продолжительности коа г у л я щий , с о с т а в л я е т для и з в е с т н о г о п р о тивотромбозного агента - метилового эфира fJ - (п-толилсульфонил )- сб - а р г и нина - 1100 им . Ингибиторы, п р е д ставленные в т а б л и ц е , обозначены как Р и Лг в формуле I і ; и д о б а в ляемой ч а с т и . При внутривенном ведрнии в о р г а низм животного р а с т в о р а , содержащего N -арипсульфонил-о! - а р г и н и н а м и д , высокая п р о т и в о т р о м б о з н а я а к т и в н о с т ь в циркулирующей крови с о х р а н я е т с я в т е ч е н и е 1-3 ч . Нар-дено, что период полураспада противотромбозных соединений циркулирующей крови с о с т а в л я е т приблиз и т е л ь н о 60 мин; физиологическое с о с т о я н и е животных {крыс, к р о л и к о в , собак и ш и м п а н з е ) , которым в в о д я т исследуемые с о е д и н е н и я , о с т а е т с я хороиим. Экспериментальное уменьше 19 ниє фибриногена у животных, обусловленное влиянием тромбина, удовлетворительно снижается при одновременном вливаний соединений. Значения острой токсичности (LDj-J измеренные путем внутривенного вве- ; 5 дения веществ формулы СI) мышам (самцы весом 20 г) , составляют 100500 мг/кг живого веса. Значения Lbj0 для 1-[1^-(1,2,3, 4-тетрагидро-б-хинолинсульфонил)- d - Ю -аргинил] -4-метил- 2-пиперидинкарбоновой кислоты. 1-[N^_(З-метил-1,2,3,4 -тетрагидро-8-хинолинсульфонил - at -аргинилі - 4-метил- 2-липериди.нк арбоновой кислоты, 1- [ц2-(з-этил-1,2,3,4-15 -тетрагидро-8-хинолинсульфонил] - о б -аргикнл! -4-метил-2-пиперидинкарбо— новой кислоты, 1- [її'-{1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил - Ы -ар, гинил]]-4-этил-2-пиперидинкарбоновой ^П 2 кислоты и (2R, 4R)-l-N -(3-метил-1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинсульфонил ~оі -аргинил-4-метил-2-пиперидинкарбоновои кислоты составляют соответственно 191, 264, 322, 132 _,. и 210 мг/кг. " Значения LD50 для К^-данснл-її-бутил-ь-аргинин-амида и М2-дансил-N-метил-н-бутил-Ь-аргининамида составляют соответственно 10 и 5 мг/кг. Терапевтические агенты могут быть 30 введены млекопитающим, в том числе человеку, в отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, содержание ноторь'х зависит от растворимости и химической 35 природы соединения, выбранного способа введения и обычной фармацевтической практики. Например, соединения могут быть л п введены парентерально'в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например соль или глюкозу,, в концентрации, достаточной для создания изотонического раствора. Соединения могут 45 быть введены орально в виде таблеток, капсул или гранул, содержащих подходящие носители, например крахмал, лактозу, белый сахар. Соединения можно вводить под язык 50 в виде таблеток или лепешек, в ко(торых каждый активный ингредиент сметан с сахаром или кукурузным сиропом, вкусовыми агентами и красителями. Соединения могут быть введе55 ны оральчо в виде растворов» которые могут содержать красящие и вкусовые вещества. Дозировка терапевтических агентов устанавливается врачом и может меняться в зависимости ,от способа введения, от конкретного выбранного соединения, а также в ВНИИПИ 20 1042615 Заказ 7158/60 зависимости от конкретного пациента, проходящего курс лечения. При оральном введении требуется большее количество активного ингредиента для того же эффекта, который достигается при парентеральном введении меньшего количества. Терапевтическая суточная доза 10-50 мг/кг активного Ингредиента при парентеральном введении и 10-500 мг/кг при оральном введении. Таблетки для орального введения готовят обычным способами. Состав таблеток для орального введения, мг: 1-[к2-(1,2,3,4-Тет рагидро-8-хинолинсульфонил) - < -арги£ нил]-4-метил-2-пипе ридинкарбоновая ,250 кислота Лактоза 140 Кукурузный крахмал 35 Тальк 20 Стеарат магния 5 450 Общий вес Капсулы для орального введения, содержащие, мг: 1-[;iM 1,2,3,4-Тетрагидро-8-хинолинсульфонил) - oL -аргинил] -4-метил-2-пипе ридинкарбоновая 250 кислота 250 Лактоза 500 Общий вес Готовят путем тщательного перемешивания порций ингредиентов и наполнения твердых желатиновых капсул смесью. Стерильный раствор для вливаний готовят путем растворения ингредиентов в воде и последующей стерилизации. Состав раствора, г: 1 1- [w - f 1,2,3, 4-Тетрагидро-8-хинолинсульфонил) -оС -аргинил]-4-метил-2-пипери,г инкарбоновая кислота 25 Дистиллированная '500 вода Таким образом, иN -арилсульфонилх ~d -зргиикчамиды соли отличаются высокой специфической противотромбознои активностью у млекопитаю щих, а также отсутствием токсичности , поэтому эти соединения целесооб разно использовать в качестве диагностических реагентов гцж определении тромбина в крови и/или для лечения или предотвращения тромбозов. Тираж 418 Подписное Филиал П П "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П