Двошарова таблетка, яка містить телмісартан і амлодипін

1. Фармацевтична таблетка, що включає перший шар, який містить телмісартан у матриці таблетки, яка розчиняється, що включає основний агент, розчинний у воді розріджувач і необов'язково інші інертні наповнювачі й допоміжні речовини, і другий шар, який містить амлодипін у матриці таблетки, яка розпадається або руйнується, що включає один або більшу кількість наповнювачів, речовину, що забезпечує розпад, змащувальну речовину й, необов'язково, сполучне, агент, що регулює сипкість, або інші інертні наповнювачі й допоміжні речовини. 2. Таблетка за п. 1, у якій телмісартан знаходиться в основному в аморфній формі. 3. Таблетка за п. 1, у якій основний агент вибраний із групи, яка включає гідроксиди лужних металів, основні амінокислоти й меглумін. 2 (19) 1 3 89065 4 підвищену концентрацію гомоцистеїну в сироватці, підвищену концентрацію ліпопротеїну низької густини (ЛНГ)-холестерину в сироватці, підвищену концентрацію пов'язаної з ліпопротеїном фосфоліпази (А2) у сироватці, знижену концентрацію ліпопротеїну високої густини (ЛВГ)-холестерину в сироватці, знижену концентрацію ЛВГ(2b)холестерину в сироватці, знижену концентрацію адипонектину в сироватці, погіршення пізнавальної здатності й слабоумство. 10. Таблетка за п. 9, де патологічним станом, який лікують або попереджають, є хронічна стабільна стенокардія, вазоспастична стенокардія, удар, інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, діабет, дисліпідемія або слабоумство. Даний винахід стосується фармацевтичної таблетки, яка включає перший шар, який містить антагоніст рецептора ангіотензину II телмісартан у матриці таблетки, яка розчиняється, й другий шар, який містить блокатор кальцієвих каналів амлодипін у матриці таблетки, яка розпадається або руйнується . Телмісартан є антагоністом рецептора ангіотензину II, розробленим для лікування гіпертензії й інших патологічних станів, розкритий в ЕР-А502314. Його хімічна назва - 4'-[2-н-пропіл-4метил-6-(1-метилбензимідазол-2-іл)-бензимідазол1-ілметил]-біфеніл-2-карбонова кислота, що має наступну структуру: У фармацевтиці амлодипін застосовується у вигляді малеату (C24H29CIN2O9; MR 524,96), бензолсульфонату, або безилату (С26Н31СlN2О8S; MR 567,10; EP-A-244944) і мезилату (C21H26ClN2O8S; MR 502,01). "Блокатори кальцієвих каналів" також називають "антагоністами кальцію" або "блокаторами кальцію". Вони є лікарськими засобами, які зменшують інтенсивність роботи серцевої помпи й розслаблюють кровоносні судини. Їх застосовують для лікування високого артеріального тиску, стенокардії (болю в грудній клітці або дискомфорту, викликаного зменшеним кровопостачанням серцевого м'язу) і деяких типів аритмії. Вважають, що механізми дії телмісартану й амлодипіну сприятливо сполучаються при лікуванні гіпертензії, особливо пацієнтів, для яких необхідний артеріальний тиск неможливо встановити за допомогою тільки одного лікарського засобу. Усе більшою мірою необхідний комбінований лікарський препарат з фіксованою дозою, що містить активні інгредієнти телмісартан і амлодипін. Однак і телмісартан і амлодипін є хімічними сполуками, які важко обробляти. Тому пероральний комбінований лікарський препарат з фіксованою дозою, у якому сполучаються фармакологічна ефективність, достатня стабільність лікарського препарату й надійний і ефективний спосіб виготовлення повинен привести до подолання ряду технічних проблем. Об'єктом даного винаходу є одержання такого комбінованого лікарського препарату з фіксованою дозою. Є різні дозовані форми з фіксованою дозою, але неможливо передбачити, для якої із цих дозованих форм найкраще сполучаються стабільність продукту, фармакологічна ефективність і надійний спосіб виготовлення. Звичайно комбінації двох активних фармацевтичних інгредієнтів можна приготувати у вигляді пероральних твердих або рідких дозованих форм, таких як таблетки, капсули, таблетки з покриттям або таблетки з покриттям із цукру, гранули, пероральні розчини, емульсії або суспензії, сиропи й пастилки. Внаслідок даних, наявних для рідких дозованих форм телмісартану, пероральні рідкі дозовані форми не вважаються переважним варіантом здійснення даного винаходу. Тверду пероральну дозовану форму негайного вивільнення, що містить два лікарські засоби, можна приготувати або шляхом приготування порошкоподібної суміші, або спільного гранулювання двох активних інгредієнтів з необхідними інертними наповнювачами. Однак для комбінації телмісартану й амлодипіну цей підхід не приводить до дозованої форми, що характеризується достат Телмісартан виготовляє й постачається у вигляді вільної кислоти. Він характеризується дуже поганою розчинністю у водних системах у діапазоні фізіологічних значень рН у шлунково-кишковому тракті, що становить від 1 до 7. Як показано в WO 00/43370, кристалічний телмісартан існує у двох поліморфних формах, які мають різні температури плавлення. При впливі тепла й вологи поліморфна форма В, яка має більш низьку температуру плавлення, незворотно перетворюється в поліморфну форму А, яка має більш високу температуру плавлення. Амлодипін уперше був розкритий в ЕР-А89167. Він стосується групи блокаторів кальцієвих каналів і його хімічна назва - 3-етил-5-метил-2-(2аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-1,4-дигідро-6метил-3,5-піридиндикарбоксилат, C20H25CIN2O5, MR 408,88, і він має наступну структуру: 5 ньою стабільністю продукту. Препарат телмісартану, який має прийнятні характеристики in vivo, повинен включати основні компоненти, такі як, наприклад, гідроксид натрію або меглумін, тоді як амлодипін несподівано не є досить стабільним при безпосередньому зіткненні з інертними наповнювачами, які використовуються в препараті телмісартану. Складноефірні групи, які містяться в молекулі амлодипін, при впливі лужного середовища піддаються гідролізу. Тому стандартну методику безпосереднього змішування активних компонентів з необхідними інертними наповнювачами неможливо використовувати для комбінації з фіксованою дозою телмісартану й амлодипіну й необхідні більш складні методики відділення основної композиції телмісартану від лікарської речовини амлодипіну. У цьому випадку можна використовувати технології perlonget™, нанесення покриття й виготовлення двошарових таблеток. Технологія perlonget™ полягає у виготовленні таблеток телмісартану й амлодипіну із плівковим покриттям такого розміру й форми, щоб їх можна було помістити в капсули. Виявляється, що для комбінацій, які містять більші дози, необхідні більші капсули, розміру 0 або більші, що не є переважним з погляду дотримання пацієнтом режиму лікування. Іншим підходом є нанесення плівкового покриття на чистий лікарський засіб амлодипін або на гранули/пелети, що містять амлодипін. Несподівано встановлено, що такі частинки з покриттям нестабільні в лужному і гігроскопічному середовищі препарату телмісартану. Даний винахід заснований на тому факті, що дозованою формою, для якої найкраще сполучаються достатня стабільність лікарського засобу, оптимальне вивільнення обох активних інгредієнтів з лікарського засобу, фармакологічна ефективність і надійна технологія приготування комбінації телмісартану й амлодипіну, є двошарова таблетка. У контексті даного винаходу утруднення, пов'язані з виготовленням комбінованого лікарського препарату з фіксованою дозою, що містить телмісартан і амлодипін, найкраще подолати за допомогою двошарової фармацевтичної таблетки, яка включає перший шар, який містить телмісартан, переважно в основному в аморфній формі, у матриці, яка розчиняється, таблетки, і другий шар, який містить амлодипін у матриці таблетки, яка розпадається або руйнується. Таблетка, запропонована в даному винаході, забезпечує в основному не залежне від рН розчинення телмісартану, який погано розчиняється у воді, тим самим полегшуючи розчинення лікарського препарату при фізіологічному значенні рН, і достатню стабільність і виділення лікарського препарату амлодипіну. Структура таблетки також дозволяє перебороти утруднення, зв'язане зі стабільністю внаслідок несумісності амлодипіну з основними компонентами телмісартану. При використанні в даному винаході, термін "в основному аморфний" означає препарат, який включає аморфні компоненти в кількості, рівній не 89065 6 менше 90%, переважно - не менше 95% при визначенні за допомогою рентгенографії порошку. Термін "матриця таблетки, що розчиняється", означає композицію основи фармацевтичної таблетки, що характеризується негайним виділенням (швидким розчиненням), що легко розчиняється у фізіологічному водному середовищі. Термін "матриця таблетки, яка розпадається або руйнується", означає композицію основи фармацевтичної таблетки, характеризується негайним виділенням, яка легко розпадається або руйнується у фізіологічному водному середовищі. Комбінація з фіксованою дозою, запропонована в даному винаході, являє собою двошарову фармацевтичну таблетку, що включає перший шар, який містить телмісартан в основному в аморфній формі, і другий шар, який містить амлодипін у матриці таблетки, яка розпадається або руйнується. Активний інгредієнт телмісартан звичайно постачається у вигляді вільної кислоти, хоча можна використовувати й фармацевтично прийнятні солі, такі як натрієву сіль. Оскільки при наступній обробці телмісартан звичайно розчиняється й перетворюється в основному в аморфну форму, його вихідна кристалічна морфологія й розмір частинок мало впливають на фізичні й біофармацевтичні характеристики отриманої композиції двошарової таблетки. Однак переважно видалити з вихідної речовини агломерати, наприклад, шляхом просіювання, щоб полегшити змочування й розчинення при наступній обробці. В основному аморфний телмісартан можна одержати за будь-якою підходящою методикою, відомою фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, шляхом сушіння виморожуванням водного розчину, нанесення на частинки покриття в псевдозрідженому шарі й осадженням розчину на гранули із цукру або інших наповнювачів. Однак в основному аморфний телмісартан переважно одержували за спеціальною методикою розпилювального сушіння, описаною в WO03/059327. Двошарова таблетка, запропонована в даному винаході, звичайно містить від 10 до 160мг, переважно - від 20 до 80мг або від 40 до 80мг телмісартану; і від 1 до 20мг, переважно - від 2,5 до 10мг амлодипіну. Переважні дози телмісартану становлять 20мг, 40мг і 80мг; переважні дози амлодипіну становлять 2,5мг, 5мг, і 10мг. Переважними в цей час формами є двошарові таблетки, які містять 20/10мг, 40/10мг і 80/10мг, 20/5мг, 40/5мг і 80/5мг, 20/2,5мг, 40/2,5мг і 80/2,5мг телмісартану й амлодипіну відповідно. Перший шар таблетки містить телмісартан в основному в аморфній формі, диспергований у матриці таблетки, яка розчиняється, що характеризується негайним виділенням (швидким розчиненням). Матриця таблетки, що розчиняється, може бути нейтральною або основною, хоча переважною є основна матриця таблетки. У такому переважному варіанті здійснення матриця таблетки, що розчиняється, шару, що містить телмісартан, включає основний агент, роз 7 чинний у воді розріджувач і необов'язково інші інертні наповнювачі й допоміжні речовини. Конкретними прикладами підходящих основних реагентів є гідроксиди лужних металів, такі як NaOH і КОН; основні амінокислоти, такі як аргінін і лізин; і меглумін (N-метил-О-глюкамін), переважними є NaOH і меглумін. Конкретними прикладами підходящих розчинних у воді розріджувачів є вуглеводи, такі як моносахариди, такі як глюкоза; олігосахариди, такі як сахароза, безводна лактоза й моногідрат лактози; і гідроксицукри, такі як сорбіт, маніт, еритрит і ксиліт. Сорбіт є переважним розріджувачем. Інші інертні наповнювачі й/або допоміжні речовини, наприклад, вибрані із групи, яка включає сполучні, носії, наповнювачі, змащувальні речовини, агенти, які регулюють сипкість, сповільнювачі кристалізації, солюбілізатори, що барвники, агенти, які регулюють рН, поверхнево-активні речовини й емульгатори, конкретні приклади яких наведені нижче при описі композиції другого шару таблетки. Інертні наповнювачі й/або допоміжні речовини для композиції першого шару таблетки переважно вибирати так, щоб одержати некислу матрицю таблетки, яка швидко розчиняється. Композиція першого шару таблетки звичайно включає від 3 до 50мас.%, переважно - від 5 до 35мас.% активного інгредієнта; від 0,25 до 20мас.%, переважно - від 0,40 до 15мас.% основного агента; і від 30 до 95мас.%, переважно - від 60 до 80мас.% розчинного у воді розріджувача (наповнювача). Інші (необов'язкові) компоненти можна, наприклад, вибрати із переліку одного або більшої кількості наступних інертних наповнювачів і/або допоміжних речовин у вказаних кількостях: від 10 до 30мас.%, переважно - від 15 до 25мас.% сполучних, носіїв і наповнювачів, тим самим заміняючи розчинний у воді розріджувач; від 0,1 до 5мас.%, переважно - від 0,5 до 3мас.% змащувальних речовин; від 0,1 до 5мас.%, переважно - від 0,3 до 2мас.% агентів, що регулюють сипкість; від 1 до 10мас.%, переважно - від 2 до 8мас.% сповільнювачів кристалізації; від 1 до 10мас.%, переважно - від 2 до 8мас.% солюбілізаторів; від 0,05 до 1,5мас.%, переважно - від 0,1 до 0,8мас.% барвників; від 0,5 до 10мас.%, переважно - від 2 до 8мас.% агентів, що регулюють рН; від 0,01 до 5мас.%, переважно - від 0,05 до 1мас.% поверхнево-активних речовин і емульгаторів. Композиція другого шару таблетки включає амлодипін, диспергований у матриці таблетки, яка розпадається або руйнується, що характеризується негайним виділенням (швидким розчиненням). Ця матриця таблетки, що розпадається або руйнується, може бути слабокислою, нейтральною або слабоосновною, переважна нейтральна матриця таблетки. У переважному варіанті здійснення матриця, що розпадається або руйнується, включає один або більшу кількість наповнювачів, речовину, яка 89065 8 забезпечує розпад, змащувальну речовину, і необов'язково агенти, які регулюють сипкість, сполучні або полімери, інші інертні наповнювачі й допоміжні речовини. Переважні наповнювачі для другого шару вибираються із групи, що включає попередньо желатинізований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, (целюлозу, маніт, еритрит, моногідрат лактози, сахарозу, безводний гідрофосфат кальцію, сорбіт і ксиліт. Особливо переважними є попередньо желатинізований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, безводний гідрофосфат кальцію й моногідрат лактози. Переважними змащувальними речовинами, є стеарилфумарат натрію й стеарат магнію. Особливо переважним є стеарат магнію. Переважні речовини, які забезпечують розпад, вибираються із групи, яка включає натрієву сіль кроскармелози (натрієву сіль зшитого карбоксиметилового ефіру целюлози), гліколят натрієвої солі крохмалю, кросповідон (зшитий полівінілпіролідон), кукурудзяний крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу низького ступеня заміщення й мікрокристалічну целюлозу. Особливо переважними є гліколят натрієвої солі крохмалю й кросповідон. Переважні сполучні вибираються із групи, що включає полівінілпіролідон (повідон), співполімери вінілпіролідону з іншими вініловими похідними (соповідон), мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу й попередньо желатинізований крохмаль. Особливо переважними є гідроксипропілметилцелюлоза й повідон. Особливо переважними наповнювачами для композиції другого шару таблетки є попередньо желатинізований крохмаль і/або мікрокристалічна целюлоза, оскільки ці наповнювачі можуть додатково виступати як сполучні або речовини, що забезпечують розпад. Переважними агентами, які регулюють сипкість, є колоїдний діоксид кремнію й тальк. Особливо переважним є колоїдний діоксид кремнію. Іншими інертними наповнювачами й/або допоміжними речовинами, якщо вони використаються, є, наприклад, забарвлювальні агенти, включаючи барвники й пігменти, такі як оксиди заліза. Композиція другого шару таблетки звичайно включає від 0,5 до 20мас.%, Переважно - від 1 до 10мас.% амлодипіну й від 59 до 99,5мас.%, переважно - від 80 до 99мас.% наповнювачів. Інші інертні наповнювачі й/або допоміжні речовини, наприклад, вибрані із групи, яка включає сполучні (від 0 до 7мас.%, переважно - від 1 до 5мас.%), речовини, що забезпечують розпад (від 0 до 10мас.%, переважно - від 1 до 5мас.%), змащувальні речовини (від 0,25 до 3мас.%, переважно від 0,5 до 2мас.%), агенти, що регулюють сипкість (від 0,25 до 3мас.%, переважно - від 0,5 до 2мас.%), і забарвлювальні агенти (від 0,05 до 3мас.%, переважно - від 0,1 до 1мас.%), конкретні приклади яких також наведені нижче. Інертні наповнювачі й/або допоміжні речовини для композиції другого шару таблетки переважно вибирати так, 9 щоб одержати нейтральну матрицю таблетки, що розпадається або руйнується. Як розчинник для гранулюючої рідини, який, як леткий компонент, не повинен залишатися в кінцевому продукті, можна використовувати метанол, етанол, ізопропанол або очищену воду; переважними розчинниками є етанол і очищена вода. Шари можна зробити такі, що розрізняються з допомогою фарбування в різні кольори. Для приготування двошарової таблетки, запропонованої в даному винаході, композиції першого й другого шарів таблеток можна спресувати звичайним способом на пресі для двошарових таблеток, наприклад, на високошвидкісному ротаційному пресі в режимі виготовлення двошарових таблеток. Однак слід дотримуватися обережності й не використовувати для першого шару занадто велику пресувальну силу. Переважно, щоб відношення пресувальної сили, яка діє при пресуванні першого шару таблетки, до пресувальної сили, яка діє при пресуванні першого й другого шару таблетки, знаходилося в діапазоні від 1:10 до 1:2. Наприклад, перший шар таблетки, можна пресувати при помірній силі, що становить від 4 до 8кН, а основне пресування першого шару із другим шаром проводити при силі, що становить від 10 до 20кН. При пресуванні двошарової таблетки достатнє зв'язування двох шарів Забезпечується дальнодіючими притягувальними силами (міжмолекулярними силами) і механічним зчепленням частинок. Отримані двошарові таблетки виділяють активні інгредієнти швидко й в основному незалежно від рН і повне виділення відбувається менше, ніж за 60хв, а виділення основної фракції відбувається менше, ніж за 15хв. У контексті даного винаходу забезпечується істотно підвищена швидкість розчинення активних інгредієнтів і, зокрема, телмісартану. Звичайно не менше 70% і типово - не менше 90% лікарського засобу, який міститься, розчиняється за 30хв. Двошарові таблетки, запропоновані в даному винаході, схильні бути трохи гігроскопічними й тому їх переважно упаковувати з використанням вологонепроникного пакувального матеріалу, такого як блістерна упаковка з алюмінієвої фольги або поліпропіленові туби й флакони з ПЕВП (поліетилен високої густини), і переважно, щоб у них знаходився осушник. Переважний спосіб виготовлення двошарової таблетки, запропонованої в даному винаході, включає (і) приготування композиції першого шару таблетки за допомогою a) приготування водного розчину телмісартану, принаймні одного основного агента й, необов'язково, солюбілізатору й/або сповільнювача кристалізації; b) розпилювального сушіння вказаного водного розчину з одержанням висушеного за допомогою розпилювального сушіння гранулята; c) змішування вказаного висушеного за допомогою розпилювального сушіння гранулята з розчинним у воді розріджувачем з одержанням преміксу; 89065 10 d) змішування вказаного преміксу з змащувальною речовиною з одержанням кінцевої суміші для першого шару; є) необов'язково, додавання інших інертних наповнювачів і/або допоміжних речовин на будьякій зі стадій від а) до d); (іі) приготування композиції другого шару таблетки за допомогою а) технології прямого пресування, що включає стадії - змішування активного інгредієнта амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі, одного або більшої кількості наповнювачів, агентів, що регулюють сипкість, речовин, що забезпечують розпад, і/або інших інертних наповнювачів у змішувачі; - необов'язкового сухого просіювання суміші через сито для відділення злиплих частинок і поліпшення однорідності вмісту; - змішування суміші з іншими інертними наповнювачами, такими як, що змазує речовина, у змішувачі для одержання кінцевої композиції; b) технології мокрого гранулювання, що включає стадії - змішування активного інгредієнта амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі, одного або більшої кількості наповнювачів, сполучних, речовин, що забезпечують розпад, і необов'язково інших інертних наповнювачів у змішувачі; - гранулювання суміші шляхом додавання гранулюючої рідини, переважно - води; - мокрого просіювання гранул через сито для відділення великих агломератів; - сушіння гранул у сушарці із псевдозрідженим шаром або лотковій вакуумній сушарці; - необов'язкового сухого просіювання суміші через сито для відділення злиплих частинок і поліпшення однорідності вмісту; - змішування суміші з іншими інертними наповнювачами, такими як, змащувальна (і) речовина (речовини), у змішувачі для одержання кінцевої композиції; с) технології сухого гранулювання, що включає стадії - змішування активного інгредієнта амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі із частиною наповнювача (наповнювачів), речовини (речовин), що забезпечує (ють) розпад, сполучного (сполучних), агента (агентів), що і регулює (ють) сипкість, і змащувальної (их) речовини (речовин), або з усіма інертними наповнювачами в змішувачі; - ущільнення суміші на підходящому вальцьовому ущільнювачі; - перетворення стрічок, отриманих на попередній стадії, у невеликі гранули за допомогою підходящих стадій розмелювання або просіювання; - необов'язкового змішування гранул з іншими інертними наповнювачами в змішувачі для одержання кінцевої композиції; (ііі) пресування першого й другого шару таблетки, отриманих на стадіях (і) і (іі), на підходящому таблетувальному пресі з одержанням двошарової таблетки. Для приготування композиції першого шару таблетки водний лужний розчин телмісартану го 11 тують розчиненням активного інгредієнта в очищеній воді за допомогою одного або більшої кількості основних агентів, таких як гідроксид натрію й меглумін. Необов'язково можна додати солюбілізатор і/або сповільнювач повторної кристалізації. Вміст сухої речовини у вихідному водному розчині звичайно становить від 10 до 40мас.%, переважно - від 20 до 30мас.%. Потім водний розчин піддають розпилювального сушінню при кімнатній температурі або, переважно, при підвищених температурах, наприклад, складових від 50 до 100°С, у прямоточному або протиточному пристрої для розпилювального сушіння при тиску розпилення, що дорівнює, наприклад, від 1 до 4 бар. Загалом, умови розпилювального сушіння переважно вибирати таким чином, щоб у розділовому циклоні одержати висушений за допомогою розпилювального сушіння гранулят, який має залишкову вологість, що становить 5мас.%, переважно 3,5мас.%. Для цього температуру вихідного повітря в пристрої для розпилювального сушіння переважно підтримувати при значенні, що дорівнює приблизно від 80 до 90°С, і відповідно регулювати інші технологічні параметри, такі як тиск розпилення, швидкість розпилення, температура вхідного повітря й т.п. Отриманий висушений за допомогою розпилювального сушіння гранулят переважно являє собою тонкоподрібнений порошок, який має наступний розподіл частинок за розмірами: d10: 20мкм, переважно 10мкм d50: 80мкм, переважно - від 20 до 55мкм d90: 50°С, більш переважно >80°С. У перерахунку на 100мас. частин активного інгредієнта телмісартану висушений за допомогою розпилювального сушіння гранулят переважно містить від 5 до 200 мас. частин основного агента й, необов'язково, солюбілізатор і/або сповільнювач кристалізації. Розчинний у воді розріджувач звичайно використовується в кількості, що становить від 30 до 95мас.%, переважно - від 60 до 80мас.% у перерахунку на масу композиції першого шару таблетки. Змащувальну речовину звичайно додають у премікс у кількості, що становить від 0,1 до 5мас.%, переважно - від 0,3 до 2мас.% у перерахунку на масу композиції першого шару таблетки. Змішування проводять у дві стадії, тобто на першій стадії змішування висушений за допомогою розпилювального сушіння гранулят і розріджувач змішують за допомогою, наприклад, змішувача з більшим зсувним зусиллям або змішувача вільного падіння, і на другій стадії змішування змащувальну речовину змішують із преміксом, також переважно при впливі великого зсувного зусилля. Однак спосіб, запропонований у даному винаході, 89065 12 не обмежується цими методиками змішування й на стадіях с), d), а також на наступних стадіях f) і g) звичайно можна використовувати альтернативні методики змішування, такі як, наприклад, змішування в контейнері із проміжним просіюванням. Для приготування композиції другого шару таблетки, яка включає амлодипін, можна використовувати різні виробничі технології, наприклад, технології прямого пресування, мокрого гранулювання або вальцьового ущільнення. Даний винахід переважний стосується способу приготування композиції другого шару таблетки, що містить амлодипін, за технологією прямого пресування, що включає стадії (1) приготування композиції, що включає амлодипін або його фармацевтично прийнятну сіль, один або більшу кількість наповнювачів, таких як, наприклад, і мікрокристалічна целюлоза, безводний гідрофосфат кальцію або попередньо желатинізований крохмаль, речовину, що забезпечує розпад, таку як гліколят натрієвої солі крохмалю або кросповідон, агент, який регулює сипкість, такий як колоїдний діоксид кремнію, і/або інші інертні наповнювачі шляхом змішування компонентів у змішувачі; (2) необов'язкового сухого просіювання композиції, отриманої на стадії (1), через сито для відділення злиплих частинок і поліпшення однорідності вмісту; і (3) змішування композиції, отриманої на стадії (2), і інших інертних наповнювачів, таких як, змащувальна речовина, стеарат магнію, у змішувачі. У випадку мокрого гранулювання амлодипін або його фармацевтично і прийнятну сіль попередньо змішують у грануляторі з більшим зсувним зусиллям і з підходящими наповнювачами, такими як мікрокристалічна целюлоза, і моногідрат лактози або безводний гідрофосфат кальцію, і агентами для мокрого і зв'язування, такими як гідроксипропілметилцелюлоза або повідон, речовинами, що забезпечують розпад, такими як кросповідон, і необов'язково іншими підходящими інертними наповнювачами. Агломерацію порошку стимулюють і шляхом додавання гранулюючої рідини (наприклад, очищеної води або етанолу). Після гранулювання при великому зсувному зусиллі гранулят піддають мокрому просіюванню через підходяще сито й потім сушать із використанням сушарки із псевдозрідженим шаром або лотковою вакуумною сушаркою. Висушені гранули необов'язково піддають сухому просіванню через підходяще сито. Після додавання змащувальної речовини (наприклад, стеарату магнію) і/або інших інертних наповнювачів суміш змішують у змішувачі вільного падіння або в змішувачі з більшим зсувним зусиллям. Альтернативними методиками мокрого гранулювання активного інгредієнта й інертних наповнювачів з рідиною, що гранулює, є гранулювання в псевдозрідженому шарі й однореакторне гранулювання. У випадку вальцьового ущільнення або, інакше кажучи, мокрого гранулювання, або суміш амлодипіну або його фармацевтично прийнятної солі із частиною інертних наповнювачів, що використо 13 вуються в технології прямого пресування, або повну суміш, що містить всі інертні наповнювачі обробляють за допомогою звичайного вальцьового ущільнювача з одержанням стрічок, які потім просіюють із одержанням гранул, які необов'язково змішують із іншими інертними наповнювачами, такими як речовини, що надають слизькість, змащувальні речовини й антиадгезиви. Композиції першого й другого шару таблетки, описані вище, можна спресувати у двошарову таблетку, яка має задану масу, підходящий розмір і опором руйнуванню за допомогою підходящого таблетувального преса. При виготовленні таблетки для поліпшення змазування необов'язково можна використовувати систему зовнішнього обприскування пуансонів і матриць змащувальною речовиною. Для виготовлення двошарових таблеток, запропонованих у даному винаході, окремі композиції шарів таблеток можна спресувати в пресі для виготовлення двошарових таблеток, наприклад у ротаційному пресі в режимі виготовлення двошарових таблеток по описаній вище методиці. Для виключення перехресного змішування шарів таблетки (яке може привести до розкладання амлодипіну) всі залишки гранулята необхідно ретельно видаляти при таблетуванні шляхом інтенсивного відсмоктування стола матриці в таблетувальній камері. Описаний вище спосіб можна застосовувати для виготовлення таблетки, запропонованої в даному винаході, призначеної для лікування гіперте 89065 14 нзії окремо або в комбінації з лікуванням або попередженням патологічного стану, вибраного із групи, який включає хронічну стабільну стенокардію, вазоспастичну стенокардію, удар, інфаркт міокарда, тимчасовий ішемічний приступ, застійну серцеву недостатність, серцево-судинне захворювання, діабет, резистентність до інсуліну, порушення переносимості глюкози, переддіабет, цукровий діабет типу 2, діабетичну нефропатію, метаболічний синдром (синдром X), ожиріння, дисліпідемію, гіпертригліцеридемію, підвищену концентрацію С-реактивного білка в сироватці, підвищену концентрацію ліпопротеїну (а) у сироватці, підвищену концентрацію гомоцистеїну в сироватці, підвищену концентрацію ліпопротеїну низької густини (ЛНГ)-холестерину в сироватці, підвищену концентрацію зв'язаної з ліпопротеїном фосфоліпази (А2) у сироватці, знижену концентрацію ліпопротеїну високої густини (ЛВГ)-холестерину в сироватці, знижену концентрацію ЛВГ(2b)холестерину в сироватці, знижену концентрацію адипонектину в сироватці, погіршення пізнавальної здатності й слабоумство. Особливо переважним є додаткове лікування або попередження хронічної стабільної стенокардії, вазоспастичної стенокардії, удару, інфаркту міокарда, застійної серцевої недостатності, діабету, дисліпідемії або слабоумства. Щоб додатково проілюструвати даний винахід, наведені представлені нижче необмежувальні приклади. Приклади композицій Приклад 1: 2-Шарові таблетки телмісартан 80мг / амлодипін 10мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 80,000 16,667 Гідроксид натрію 6,720 1,400 Повідон 24,000 5,000 Меглумін 24,000 5,000 Сорбіт 337,280 70,267 Стеарат магнію 8,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 480,000 100,000 Амлодипінмезилат 12,800 6,400 Мікрокристалічна целюлоза 100,000 50,000 Гідрофосфат кальцію 79,700 39,850 Гліколят натрієвої солі крохмалю 6,000 3,000 Стеарат магнію 1,500 0,750 Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 680,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 2: 2-Шарові таблетки телмісартан 80мг / амлодипін 5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 80,000 16,667 Гідроксид натрію 6,720 1,400 Повідон 24,000 5,000 Меглумін 24,000 5,000 Сорбіт 337,280 70,267 Стеарат магнію 8,000 1,667 Очищена вода 15 Весь шар, який містить телмісартан Амлодипінбезилат Мікрокристалічна целюлоза Гідрофосфат кальцію Гліколят натрієвої солі крохмалю Стеарат магнію Весь шар, який містить амлодипін Вся 2-шарова таблетка 89065 480,000 6,944 100,000 85,556 6,000 1,500 200,000 680,000 16 100,000 3,472 50,000 42,778 3,000 0,750 100,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 3: 2-Шарові таблетки телмісартан 80мг / амлодипін 2,5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 80,000 16,667 Гідроксид натрію 6,720 1,400 Повідон 24,000 5,000 Меглумін 24,000 5,000 Сорбіт 337,280 70,267 Стеарат магнію 8,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 480,000 100,000 Амлодипінмезилат 3,200 1,600 Мікрокристалічна целюлоза 100,000 50,000 Гідрофосфат кальцію 89,300 44,650 Гліколят натрієвої солі крохмалю 6,000 3,000 Стеарат магнію 1,500 0,750 Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 680,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 4: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг / амлодипін 10мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 16,667 Гідроксид натрію 3,360 1,400 Повідон 12,000 5,000 Меглумін 12,000 5,000 Сорбіт 168,640 70,267 Стеарат магнію 4,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 240,000 100,000 Амлодипінмалеат 12,840 3,210 Мікрокристалічна целюлоза 200,000 50,000 Попередньо желатинізований крох171,600 42,790 маль Гліколят натрієвої солі крохмалю 12,000 3,000 Колоїдний діоксид кремнію 2,000 0,500 Стеарат магнію 2,000 0,500 Весь шар, який містить амлодипін 400,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 640,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 5: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг /амлодипін 5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 16,667 Гідроксид натрію 3,360 1,400 Повідон 12,000 5,000 Меглумін 12,000 5,000 Сорбіт 168,640 70,267 17 Стеарат магнію Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан Амлодипінмалеат Мікрокристалічна целюлоза Попередньо желатинізований крохмаль Гліколят натрієвої солі крохмалю Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Весь шар, який містить амлодипін Вся 2-шарова таблетка 89065 18 4,000 1,667 240,000 6,420 100,000 100,000 3,210 50,000 85,580 42,790 6,000 1,000 1,000 200,000 440,000 3,000 0,500 0,500 100,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 6: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг / амлодипін 2,5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 16,667 Гідроксид натрію 3,360 1,400 Повідон 12,000 5,000 Меглумін 12,000 5,000 Сорбіт 168,640 70,267 Стеарат магнію 4,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 240,000 100,000 Амлодипінмалеат 3,210 3,210 Мікрокристалічна целюлоза 50,000 50,000 Попередньо желатинізований крох42,790 42,790 маль Гліколят натрієвої солі крохмалю 3,000 3,000 Колоїдний діоксид кремнію 0,500 0,500 Стеарат магнію 0,500 0,500 Весь шар, який містить амлодипін 100,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 340,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 7: 2-Шарові таблетки телмісартан 20мг / амлодипін 10мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 20,000 16,667 Гідроксид натрію 1,680 1,400 Повідон 6,000 5,000 Меглумін 6,000 5,000 Сорбіт 84,320 70,267 Стеарат магнію 2,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 120,000 100,000 Амлодипінмалеат 12,840 6,420 Моногідрат лактози 100,000 50,000 Мікрокристалічна целюлоза 74,160 37,080 Повідон 6,000 3,000 Кросповідон 5,000 2,500 Старилфумарат натрію 2,000 1,000 Очищена вода Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 320,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті 19 89065 20 Приклад 8: 2-Шарові таблетки телмісартан 20мг / амлодипін 5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 20,000 16,667 Гідроксид натрію 1,680 1,400 Повідон 6,000 5,000 Меглумін 6,000 5,000 Сорбіт 84,320 70,267 Стеарат магнію 2,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 120,000 100,000 Амлодипінмалеат 6,420 3,210 Моногідрат лактози 100,000 50,000 Мікрокристалічна целюлоза 80,580 40,290 Повідон 6,000 3,000 Кросповідон 5,000 2,500 Старилфумарат натрію 2,000 1,000 Очищена вода Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 320,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 9: 2-Шарові таблетки телмісартан 20мг / амлодипін 2,5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 20,000 16,667 Гідроксид натрію 1,680 1,400 Повідон 6,000 5,000 Меглумін 6,000 5,000 Сорбіт 84,320 70,267 Стеарат магнію 2,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 120,000 100,000 Амлодипінмалеат 3,210 1,605 Моногідрат лактози 100,000 50,000 Мікрокристалічна целюлоза 83,790 41,895 Повідон 6,000 3,000 Кросповідон 5,000 2,500 Старилфумарат натрію 2,000 1,000 Очищена вода Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 320,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 10: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг / амлодипін 10мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 16,667 Гідроксид натрію 3,360 1,400 Повідон 12,000 5,000 Меглумін 12,000 5,000 Сорбіт 168,640 70,267 Стеарат магнію 4,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 240,000 100,000 Амлодипінмалеат 12,840 3,210 Мікрокристалічна целюлоза 212,000 53,000 Попередньо желатинізований крох169,160 42,290 маль Жовтий оксид заліза 2,000 0,500 Колоїдний діоксид кремнію 2,000 0,500 21 Стеарат магнію Весь шар, який містить амлодипін Вся 2-шарова таблетка 89065 2,000 400,000 640,000 22 0,500 100,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 11: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг / амлодипін 5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 16,667 Гідроксид натрію 3,360 1,400 Повідон 12,000 5,000 Меглумін 12,000 5,000 Сорбіт 168,640 70,267 Стеарат магнію 4,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 240,000 100,000 Амлодипінбезилат 6,944 3,472 Мікрокристалічна целюлоза 120,000 60,000 Попередньо желатинізований крох70,056 35,028 маль Жовтий оксид заліза 1,000 0,500 Колоїдний діоксид кремнію 1,000 0,500 Стеарат магнію 1,000 0,500 Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 440,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 12: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг / амлодипін 2,5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 16,667 Гідроксид натрію 3,360 1,400 Повідон 12,000 5,000 Меглумін 12,000 5,000 Сорбіт 168,640 70,267 Стеарат магнію 4,000 1,667 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 240,000 100,000 Амлодипінмезилат 3,200 1,600 Мікрокристалічна целюлоза 120,000 60,000 Попередньо желатинізований крох73,300 36,650 маль Жовтий оксид заліза 0,500 0,250 Колоїдний діоксид кремнію 1,000 0,500 Стеарат магнію 2,000 1,000 Весь шар, який містить амлодипін 200,000 100,000 Вся 2-шарова таблетка 440,000 Леткий компонент, не залишається в готовому препараті Приклад 13: 2-Шарові таблетки телмісартан 40мг / амлодипін 5мг Вміст у шарі на основі Вміст у шарі на основі Компоненти мг/таблетка телмісартану, % амлодипіну, % Телмісартан 40,000 23,529 Полоксамер 8,000 4,706 Меглумін 40,000 23,529 Маніт 80,500 47,353 Стеарат магнію 1,500 0,883 Очищена вода Весь шар, який містить телмісартан 170,000 100,000 Амлодипінмалеат 6,420 3,210 23 Мікрокристалічна целюлоза Попередньо желатинізований крохмаль Колоїдний діоксид кремнію Стеарат магнію Весь шар, який містить амлодипін Вся 2-шарова таблетка 89065 24 100,000 50,000 91,580 45,790 1,000 1,000 200,000 370,000 0,500 0,500 100,000 Леткий компонент не залишається в готовому, препараті Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601