Двошарова фармацевтична таблетка, що містить телмісартан і гідрохлортіазид, та спосіб її одержання

1. Двошарова фармацевтична таблетка, яка має перший шар, що містить телмісартан у практично аморфній формі, який знаходиться в матриксі таблетки, що розчиняється та містить основний агент, і другий шар, що містить гідрохлортіазид, який знаходиться в матриксі таблетки, що розпадається. 2. Двошарова фармацевтична таблетка за п. 1, в якій розчинний матрикс таблетки містить основний агент, водорозчинний розріджувач та необов'язково інші ексципієнти та допоміжні 3. Двошарова фармацевтична таблетка за п. 2, в речовини. якій основний агент вибирають з гідроксидів лужних металів, основних амінокислот та 4. Двошарова фармацевтична таблетка за п. 2 або меглуміну. п. 3, в якій водорозчинний розріджувач вибирають з вуглеводів, таких як моносахариди типу глюкози; олігосахариди типу сахарози та лактози; та цукрові спирти типу сорбіту, маніту, дулциту, рибіту та ксиліту. 5. Двошарова фармацевтична таблетка за будьяким з пп. 2-4, в якій інші ексципієнти та допоміжні речовини вибирають з ряду, що включає зв'язувальні речовини, носії, наповнювачі, замаслювальні агенти, агенти, що підвищують текучість, уповільнювачі кристалізації, солюбілізатори, барвники, 2 (19) 1 3 78273 4 в) змішування висушених розпиленням гранул з (VI) пресують композиції обох шарів таблетки з водорозчинним розріджувачем з одержанням преодержанням двошарової таблетки. мікса, 11. Спосіб за п. 10, в якому сушіння розпиленням г) змішування премікса з замаслювальним агентом на стадії б) здійснюють у таких умовах, щоб одерз одержанням заключної суміші для першого шару жати висушені розпиленням гранули, які мають таблетки, залишкову вологість £5 мас.%, переважно £3,5 д) необов'язкове додавання інших ексципієнтів мас.%. та/або допоміжних речовин на кожній зі стадій а)12. Спосіб за п. 10 або п. 11, в якому сушіння розг), пиленням на стадії б) здійснюють при температурі (II) одержують композицію другого шару таблетки повітря на виході розпилювальної сушарки пришляхом близно від 80° до 90 °С. е) змішування та/або грануляції гідрохлортіазиду з 13. Спосіб за будь-яким з пп. 10-12, в якому змішукомпонентами матрикса таблетки, який розпадавання на кожній зі стадій в), г), е) та ж) здійснюють ється, та необов'язково іншими ексципієнтами у змішувачі з високими зсувовими зусиллями або в та/або допоміжними речовинами, змішувачі з вільним перемішуванням. ж) додавання до суміші змащувального агента з 14. Спосіб за будь-яким з пп. 10-13, в якому змішуодержанням заключної суміші для другого шару вання на стадії е) здійснюють в умовах сухого змітаблетки, шування або переважно в умовах вологої грану(III) вносять композицію першого або другого шару ляції. таблетки в таблетувальний прес, 15. Спосіб за будь-яким з пп. 10-14, в якому спів(IV) пресують композицію шару таблетки з одервідношення стискальної сили, прикладеної при жанням шару таблетки, пресуванні першого шару таблетки, та стискальної (V) вносять композиції іншого шару таблетки в сили, прикладеної при спільному пресуванні пертаблетувальний прес, та шого та др угого шарів таблетки, складає від 1:10 до 1:2. Даний винахід відноситься до композиції у вигляді двошарової фармацевтичної таблетки, що містить антагоніст рецептора ангіотензину II телмісартан у поєднанні з діуретиком, таким як гідрохлортіазид (ГХТЗ). Даний винахід відноситься також до способу одержання такої двошарової таблетки. Телмісартан (міжнародна непатентована назва (INN)) представляє собою антагоніст рецептора ангіотензину II, розроблений для лікування гіпертензії та інших медичних показань, описаних в [ЕР-А-502314]. Він має хімічну назву 4'-[2-н-пропіл-4-метил-6(1-метилбензімідазол-2-іл)бензімідазол-1ілметил]біфеніл-2-карбонова кислота та характеризується наступною структурою: Телмісартан, як правило, одержують та поставляють у формі вільної кислоти. Він відрізняється дуже слабкою розчинністю у водних системах при фізіологічних значеннях рН (1-7), характерних для шлунково-кишкового тракту. Як описано в WO 00/43370, кристалічний телмісартан існує у вигляді двох поліморфних форм, що мають різні температури плавлення. Під впливом тепла та вологості поліморф В з більш низькою температурою плавлення незворотним чином трансформується в поліморф А з більш високою температурою плавлення. Гідрохлортіазид (ГХТЗ) представляє собою тіазидний діуретик, який вводять пероральним шля хом для лікування набряку та гіпертензії. ГХТЗ має хімічну назву 6-хлор-3,4-дигідро-2Н1,2,4-бензотіадіазин-7-сульфонамід-1,1-діоксид та характеризується наступною структурою Варто очікувати, що поєднана терапія з використанням телмісартану та діуретика типу ГХТЗ буде мати синергетичну терапевтичну ефективність при лікуванні гіпертензії. Таким чином, об'єктом даного винаходу є комбінований лікарський засіб з фіксованою дозою, що містить телмісартан та діуретик, такий як ГХТЗ, де зазначена комбінація лікарських засобів має необхідний профіль швидкого розчинення та швидкого вивільнення лікарського засобу в поєднанні з необхідною стабільністю. Як правило, комбінацію лікарських засобів з фіксованою дозою, призначену для швидкого вивільнення, одержують або шляхом приготування порошкоподібної суміші, або шляхом спільної грануляції двох діючи х речовин з необхідними ексціпієнтами, звичайно зберігаючи основний склад відповідної композиції, що містить один лікарський засіб, і просто додаючи як компонент другий лікарський засіб. У випадку комбінації телмісартану та ГХТЗ такий підхід виявився нездійсненним внаслідок несумісності ГХТЗ з основними сполуками, такими, наприклад, як меглумін (М-метил-О-глюкамін), що є компонентом стандартних композицій телмісартану, і внаслідок більш низької швидкості розчинення ГХТЗ із матрикса, що розчиняється, у порівнянні з розчиненням з таблетки, яка розпадається. 5 78273 6 Для подолання проблеми несумісності було а) приготування водного розчину, що містить вивчено кілька підходів для розробки галенових телмісартан, принаймні один основний агент та препаратів. Класичний підхід полягає в нанесенні необов'язково солюбілізаїор та/або уповільнювач покриття на частинки ГХТЗ у грануляторі з псевдокристалізації, зрідженим шаром з використанням полімерного б) висушування розпиленням водного розчину розчину, що містить водорозчинні полімери типу з одержанням висушених розпиленням гранул, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцев) змішування висушених розпиленням гранул люлози або полівінілпіролідону, в результаті чого з водорозчинним розріджувачем з одержанням зменшується площа поверхні контакту частинок премікса, ГХТЗ із композицією телмісартану в процесі зміг) змішування премікса з замаслювальним шування та пресування. Проте такий метод не агентом з одержанням заключної суміші для пердозволяє зменшувати площу контакту ГХТЗ із шого шар у таблетки, композицією телмісартану в спресованій таблетці д) необов'язкове додання інших ексціпієнтів до рівня, достатнього для забезпечення необхідта/або допоміжних речовин на кожній із стадій ного пролонгованого терміну зберігання. а)-г), Крім того, швидкість розчинення ГХТЗ із таб(II) одержують композицію другого шар у таблетки, що містить ГХТЗ із нанесеним покриттям у летки шляхом композиції телмісартану, ще більше знижується е) змішування та/або грануляції діуретика з внаслідок гелеутворювальних властивостей полікомпонентами матрикса таблетки, що розпадаєтьмеру. ся, та необов'язково іншими ексціпієнтами та/або Інший підхід полягає в одержанні окремо табдопоміжними речовинами, леток, що містять телмісартан, та таблеток, що ж) додання до суміші замаслювального агента містять ГХТЗ із плівковим покриттям, які мають з одержанням заключної суміші для другого шару такий розмір та форму, щоб ними можна було затаблетки, повнювати капсулу. Якщо розділяти необхідні дози (III) вносять композицію першого або другого телмісартану на дві або чотири індивідуальні нешару таблетки в таблетувальний прес, великі таблетки та ГХТЗ на одну або дві невеликі (IV) пресують композицію шару таблетки з таблетки, то ними можна заповнювати капсулу одержанням шару таблетки, розміром 1-0. Проте при такому підході швидкість (V) вносять композицію іншого шару таблетки розчинення лікарського засобу, що представляє в таблетувальний прес, і собою телмісартан, виявилася меншою, ніж у ви(VI) пресують композиції обох шарів таблетки з падку індивідуального лікарського засобу, через одержанням двошарової таблетки. наявність часу запізнювання, обумовленого велиУ контексті даного опису поняття «практично кими оболонками капсул. Крім того, очевидно, з аморфний» означає продукт, в якому вміст аморпогляду дотримання хворим режиму та схеми ліфних компонентів за даними вимірів методом дикування виявляється неможливим застосовувати фракції рентгенівських променів на порошку склакапсулу розміром 0. дає принаймні 90%, переважно принаймні 95%. При створенні даного винаходу було встановПоняття «матрикс таблетки, який розчинятьлено, що вищевказані проблеми, зв'язані зі звися» означає композицію основи фармацевтичної чайними підходами одержання комбінованого літаблетки, що характеризується швидким вивількарського засобу з фіксованою дозою, який містить ненням (швидким розчиненням) та легко розчинятелмісартан та діуретик, можна подолати за допоється у фізіологічному водному середовищі. могою двошарової фармацевтичної таблетки, що Поняття «діуретик» означає діуретини на осмає перший шар, який містить телмісартан у пракнові тіазиду та аналогів тіазиду типу гідрохлортіатично аморфній формі, що знаходиться в матриксі зиду (ГХТЗ), клопаміду, ксипаміду або хлорталідотаблетки, який розчиняється, і другий шар, що ну, а також будь-який інший діуретик, який можна містить діуретик, що знаходиться в матриксі табзастосовувати для лікування гіпертензії, такий, летки, який розчиняється. наприклад, як фуросемід та піретанід, та їх комбіДвошарова таблетка, запропонована в даному нації з амілоридом та триамтереном. винаході, забезпечує практично незалежне від Поняття «матрикс таблетки, який розпадаєтьзначення рН розчинення слабко розчинного у воді ся» означає композицію основи фармацевтичної телмісартану, що полегшує розчинення лікарськотаблетки, що характеризується швидким вивільго засобу при фізіологічному рівні рН, та забезпененням та легко набухає та розпадається у фізіочує також швидке вивільнення діуретика з матриклогічному водному середовищі. су, що швидко розпадається. У той же час Двошарова таблетка, запропонована в даному структура двошарової таблетки дозволяє подолавинаході, має перший шар, який містить телмісарти проблему стабільності, викликану несумісністю тан у практично аморфній формі, що знаходиться діуретиків типу ГХТЗ з основними компонентами в матриксі таблетки, який розчиняється, та другий композиції телмісартану. шар, що містить діуретик, який знаходиться в матЩе одним об'єктом даного винаходу є поліприксі таблетки, що розпадається. шена технологія приготування двошарових таблеДіюча речовина, тобто телмісартан, як правиток та спосіб одержання двошарової фармацевтило, надходить у продаж у формі вільної кислоти, чної таблетки, який відрізняється тим, що проте можна застосовувати також фармацевтично здійснюють наступні стадії: прийнятні солі. Оскільки при наступній обробці (І) одержують композицію першого шару табтелмісартан, як правило, розчиняють та трансфолетки шляхом рмують у практично безводну форму, його вихідна 7 78273 8 кристалічна морфологія та розмір частинок не чиактивні речовини та емульгатори, конкретні принять істотного впливу на фізичні та біофармацевклади яких приведені нижче в зв'язку з описом тичні властивості одержуваної композиції у вигляді композиції другого шару таблетки. Ексціпієнти двошарової таблетки. Проте бажано видаляти з та/або допоміжні речовини для композиції першого вихідного продукту агломерати, наприклад, шляшару таблетки переважно вибирають таким чихом просіювання, для полегшення змочування та ном, щоб одержувати некислотний матрикс таблерозчинення при подальшій обробці. тки, який швидко розчиняється. Практично аморфний телмісартан можна одеКомпозиція першого шару таблетки, як правиржувати будь-яким придатним методом, відомим ло, містить від 3 до 50мас.%, переважно від 5 до фа хівцям у даній області, наприклад, шляхом ви35мас.% діючої речовини; від 0,25 до 20мас.%, сушування виморожуванням водних розчинів, напереважно від 0,40 до 15мас.% основного агента; несення покриття на частинки носія в псевдозріта від 30 до 95мас.%, переважно від 60 до дженому шарі та осадження розчинника на 80мас.% водорозчинного розріджувача. цукрових гранула х або інши х носіях. Проте переІнші (необов'язкові) компоненти можна вибиважно практично аморфний телмісартан одержурати, наприклад, з одного чи декількох перерахоють за допомогою описаного нижче конкретного ваних нижче ексціпієнтів та/або допоміжних речометоду розпилювального сушіння. вин, узяти х у зазначених кількостях: Іншу діючу речовину, тобто діуретик, як правивід 10 до 30мас.%, переважно від 15 до ло, застосовують у вигляді тонкого кристалічного 25мас.% зв'язувальних речовин, носіїв та наповпорошку, необов'язково в тонкорозмеленій, рознювачів, замінюючи таким чином водорозчинний меленій за допомогою штифтів, або тонкоподріброзріджувач; неній формі. Наприклад, частинки гідрохлортіазивід 0,1 до 5мас.%, переважно від 0,5 до ду за результатами вимірювання методом 3мас.% замаслювальних агентів; розсіювання лазерного світла в системі сухої дисвід 0,1 до 5мас.%, переважно від 0,3 до персії (фірма Sympatec Helos/Rodos, фокусна від2мас.% агентів, що підви щують текучість; стань 100мм) переважно мають наступний розповід 1 до 10мас.%, переважно від 2 до 8мас.% діл розмірів: уповільнювачів кристалізації; від 1 до 10мас.%, переважно від 2 до 8мас.% d10: £20мкм, бажано від 2 до 10мкм солюбілізаторів; d50: 5-50мкм, бажано від 10 до 30мкм від 0,05 до 1,5мас.%, переважно від 0,1 до d90: 20-100мкм, бажано від 40 до 80мкм 0,8мас.% барвників; Двошарова таблетка, запропонована в даному від 0,5 до 10мас.%, переважно від 2 до 8мас.% винаході, як правило, містить від 10 до 160мг, переважно від 20 до 80мг, телмісартану та від 6,25 агентів, що регулюють значення рН; від 0,01 до 5мас.%, переважно від 0,05 до до 50мг, переважно від 12,5 до 25мг, діуретика. В 1мас.% поверхнево-активних речовин та емульгаданий момент кращими формами є двошарові торів. таблетки, що містять 40/12,5мг, 80/12,5мг та Композиція другого шару таблетки містить діу80/25мг телмісартану та Г ХТЗ відповідно. Перший шар таблетки містить телмісартан у ретик, що знаходиться у матриксі таблетки, який швидко розпадається. У кращому варіанті здійспрактично аморфній формі, диспергований у матнення винаходу матрикс таблетки, який розпадариксі таблетки, що розчиняється, який характериється, містить наповнювач, зв'язувальну речовину, зується швидким вивільненням (швидким розчирозпушувач та необов'язково інші ексціпієнти та ненням). Матрикс таблетки, який розчиняється, може мати кислотні, нейтральні чи основні властидопоміжні речовини. Наповнювач переважно вибирають з безводвості, проте бажаним є основний матрикс табної лактози, висушеної розпиленням лактози та летки. моногідрату лактози. У таких кращих варіантах здійснення винаходу Зв'язувальну речовину вибирають в залежносматрикс, який розчиняється, містить основний агент, водорозчинний розріджувач та необов'язкоті від процесу виготовлення, вибраного для одержання другого шар у таблетки, із групи безводних во інші ексціпієнти та допоміжні речовини. зв'язувальних речовин та/або з групи зв'язувальКонкретними прикладами придатних основних них речовин, призначених для вологої грануляції. агентів є гідроксиди лужних металів, такі як NaOH Придатними безводними зв'язувальними речовита КОН; основні амінокислоти, такі, як аргінін та лізин; і меглумін (N-метил-D-глюкамін), причому нами є, наприклад, порошкоподібна целюлоза та мікрокристалічна целюлоза. Конкретними приклакращими є NaOH та меглумін. дами зв'язувальних речовин, призначених для Конкретними прикладами придатних водорозвологої грануляції, є кукурудзяний крохмаль, полічинних розріджувачів є вуглеводи, такі як моносавінілпіролідон (повідон (Povidon)), співполімер віхариди типу глюкози, олігосахариди типу сахарози, безводної лактози та моногідрату лактози; та нілпіролідону та вінілацетату (коповідон (Copovidone)) та похідні целюлози типу гідроксицукрові спирти типу сорбіту, маніту, дулциту, рибіметилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипту та ксиліту. Кращим розріджувачем є сорбіт. ропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози. Інші ексціпієнти та/або допоміжні речовини виПридатними розпушувачами є, наприклад, набирають, наприклад, з ряду, що включає зв'язувальні речовини, носії, наповнювачі, замаслювальні трійгліколят крохмалю, кросповідон, кроскармелоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та висушений агенти, агенти, що підвищують текучість, уповількукурудзяний крохмаль, причому кращим є натрійнювачі кристалізації, солюбілізатори, барвники, гліколят крохмалю. агенти, що регулюють значення рН, поверхнево 9 78273 10 У тому випадку, якщо застосовують інші ексцірН вивільняють діючі речовини, причому повне пієнти та допоміжні речовини, їх переважно вибививільнення відбувається менше, ніж за 60хв., а рають з розріджувачів та носіїв, таких як порошковивільнення основної частини відбувається менподібна целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, ше, ніж за 15хв. Кінетику розчинення/розпаду похідні целюлози типу гідроксиметилцелюлози, двошарової таблетки можна контролювати різнигідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози та ми шляхами. Наприклад, обидва шари можуть гідроксипропілметилцелюлози, вторинного кислого розчинятися/розпадатися одночасно. Проте бажафосфа ту кальцію, кукурудзяного крохмалю, попено, щоб у першу чергу розпадався другий шар редньо желатинованого крохмалю, полівінілпіротаблетки, що містить діуретик, у той час, як перлідону (повідону) і т.д.; замаслювальних агентів, ший шар таблетки, що містить телмісартан, розчитаких як стеаринова кислота, стеарат магнію, стенявся паралельно з ним або після нього. арилфумарат натрію, гліцеринтрибегенат і т.д.; Даний винахід дозволяє істотно збільшувати агентів, що підвищують текучість, таких як колоїдшвидкість розчинення діючих речовин, зокрема, ний діоксид кремнію, тальк і т.д.; уповільнювачів телмісартану. У нормі протягом 30хв. розчиняєтькристалізації, таких як повідон і т.д.; солюбілізатося принаймні 70% і, як правило, принаймні 90% рів, таких як плюронік, повідон і т.д.; барвників, наявної лікарської речовини. включаючи барвники та пігменти, такі як оксид Двошарові таблетки, запропоновані в даному заліза червоний чи жовтий, діоксид титану, тальк і винаході, володіють визначеними гігроскопічними т.д.; агентів, що регулюють значення рН, таких як властивостями, і тому їх переважно упаковують із лимонна кислота, винна кислота, фумарова кислозастосуванням вологонепроникного пакувального та, цитрат натрію, вторинний кислий фосфат матеріалу, наприклад, у блістерні упаковки з алюкальцію, вторинний кислий фосфат натрію і т.д.; мінієвої фольги або в поліпропіленові туби та поверхнево-активних речовин та емульгаторів, флакони з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ), таких, як плюронік, поліетиленгліколі, карбоксимещо переважно містять десикант. тилцелюлоза натрію, поліетоксильована та гідроДля забезпечення оптимальних характеристик генізована касторова олія і т.д.; та сумішей двох чи розчинення/розпаду та вивільнення лікарського більшої кількості зазначених ексціпієнтів та/або засобу був розроблений спеціальний спосіб вигодопоміжних речовин. товлення двошарової таблетки, запропонованої в Композиція другого шару таблетки, як правиданому винаході, який відрізняється тим, що здійло, містить від 1,5 до 35мас.%, переважно від 2 до снюють наступні стадії: 15мас.% діючої речовини; від 25 до 75мас.%, пе(І) одержують композицію першого шару табреважно від 35 до 65мас.% наповнювача; від 10 до летки шляхом 40мас.%, переважно від 15 до 35мас.% безводної а) приготування водного розчину, що містить зв'язувальної речовини; від 0,5 до 5мас.%, перетелмісартан, принаймні один основний агент та важно від 1 до 4мас.% зв'язувальної речовини, необов'язково солюбілізатор та/або уповільнювач призначеної для вологої грануляції; та від 1 до кристалізації, 10мас.%, переважно від 2 до 8мас.% розпушувача. б) сушіння розпиленням водного розчину з Інші ексціпієнти та допоміжні речовини, як правиодержанням висушених розпиленням гранул, ло, застосовують у таких же кількостях, що й у в) змішування висушених розпиленням гранул композиції першого шару таблетки. з водорозчинним розріджувачем з одержанням Для одержання двошарової таблетки, запропремікса, понованої в даному винаході, композиції першого г) змішуваання премікса з замаслювальним та другого шар у таблетки можна пресувати станагентом з одержанням заключної суміші для пердартним методом за допомогою преса для двошашого шар у таблетки, рових таблеток, наприклад, високошвидкісного д) необов'язково додання інших ексціпієнтів роторного преса, що працює в режимі виготовлента/або допоміжних речовин на кожній із стадій ня двошарових таблеток. При цьому, проте, необа)-г), хідно приймати заходи для того, щоб не допускати (II) одержують композицію другого шар у табнадлишкової стискаючої сили при виготовленні летки шляхом першого шару таблетки. Краще співвідношення e) змішування та/або грануляції діуретика з стискаючої сили, прикладеної при пресуванні перкомпонентами матрикса таблетки, який розпадашого шар у таблетки, та стискаючої сили, приклається, та необов'язково іншими ексціпієнтами деної при спільному пресуванні першого та другота/або допоміжними речовинами, го шарів таблетки, складає від 1:10 до 1:2. ж) додання до суміші замаслювального агента Наприклад, перший шар таблетки можна пресуваз одержанням заключної суміші для другого шару ти при помірній величині сили від 4 до 8кН, у той таблетки, час як основне спільне пресування першого та (III) вносять композицію першого або другого другого шар у здійснюють при застосуванні сили шару таблетки в таблетувальний прес, від 10 до 20кН. (IV) пресують композицію шару таблетки з При пресуванні двошарової таблетки утворенодержанням шару таблетки, ня адекватного зв'язку між двома шарами досяга(V) вносять композицію іншого шару таблетки ють завдяки діючим на відстані силам притягання в таблетувальний прес, та (сили міжмолекулярної взаємодії) та взаємному (VI) пресують композиції обох шарів таблетки з механічному зчепленню частинок. одержанням двошарової таблетки. Одержувані таким методом двошарові таблетВідповідно до переважного варіанта здійсненки швидко та практично незалежно від значення ня цього способу одержують водний лужний роз 11 78273 12 чин телмісартану шляхом розчинення діючої речоЗмішування здійснюють у дві стадії, тобто на вини в очищеній воді за допомогою одного чи депершій стадії змішування висушені розпиленням кількох основних агентів типу гідроксиду натрію та гранули та розріджувач перемішують, наприклад, у меглуміну. Необов'язково можна додавати солюзмішувачі з високими зсувовими зусиллями або в білізатор та/або уповільнювач перекристалізації. змішувачі з вільним перемішуванням, а на другій Вміст сухої речовини у вихідному водному розчині, стадії змішування замаслювальний агент змішуяк правило, складає від 10 до 40мас.%, переважно ють із преміксом, переважно також в умовах з вивід 20 до 30мас.%. сокими зсувовими зусиллями. Проте спосіб, заПотім водний розчин сушать розпиленням при пропонований у винаході, не обмежується кімнатній температурі або переважно при підвизазначеними процесами змішування і, як правило, щених температурах, наприклад, при 50-100°С у на стадіях в), г), а також на наступних стадіях e) та сушарці з паралельним потоком або із протитоком ж) можна застосовувати інші процеси змішування, при тиску розпилення, наприклад, від 1 до 4бар. У такі, наприклад, як змішування в контейнері з процілому, умови для розпилювального сушіння пеміжним просіюванням. реважно вибирають таким чином, щоб у циклон3 метою безпосереднього пресування компоному сепараторі одержувати висушені розпилензицію другого шару таблетки можна виготовляти шляхом змішування в сухому стані компонентів, ням гранули з залишковою вологістю £5мас.%, що входять до її складу, наприклад, за допомогою переважно £3,5мас.%. З цією метою температуру високошвидкісного змішувача або мішалки з вільповітря на виході з розпилювальної сушарки переним перемішуванням. В альтернативному та краважно підтримують на рівні приблизно від 80 до щому варіанті композицію другого шару таблетки 90°С, при цьому відповідним чином регулюють одержують методом вологої грануляції, згідно з інші параметри процесу, такі як тиск розпилення, яким водний розчин зв'язувальної речовини для швидкість розпилення, температура на вході і т.д. вологої грануляції додають до премікса, а потім Висушені розпиленням гранули одержують одержують вологі гранули та сушать, наприклад, у переважно у вигляді тонкого порошку, що має насушарці з псевдозрідженим шаром або у сушильступний розподіл розмірів частинок: ній камері. Висушену суміш просівають, а потім d10: £20мкм, переважно £10мкм перемішують із замаслювальним агентом, наприd50: £80мкм, переважно від 20 до 55мкм клад, за допомогою барабанного змішувача, в реd90: £350мкм, переважно від 50 до 150мкм зультаті чого одержують композицію, готову для Після розпилювального сушіння діюча речовипресування. на (телмісартан), а також ексціпієнти, які містяться Для виготовлення двошарової таблетки, зау висушених розпиленням гранулах, знаходяться в пропонованої в даному винаході, композиції перпрактично аморфному стані, що не має ознак кришого та другого шарів таблетки пресують за допосталічності. З фізичної точки зору висушені розпимогою преса для двошарових таблеток, ленням гранули представляють собою отвердненаприклад, описаним вище способом за допомоний розчин або скло з температурою склування Tg гою роторного преса, що працює в режимі виготопереважно >50°С, більш переважно >80°С. влення двошарових таблеток. Для того, щоб уникНа 100мас.част. діючої речовини (телмісартанути якого-небудь взаємного забруднення від ну) висушені розпиленням гранули переважно міспершого і другого шарів таблетки (яке може притять від 5 до 200мас.част. основного агента та водити до розкладання ГХТЗ), у процесі таблетунеобов'язково солюбілізатора та/або уповільнювавання необхідно ретельно видаляти всі залишки ча кристалізації. гранул шля хом інтенсивного відсмоктування з поВодорозчинний розріджувач, як правило, заверхні стола в таблетувальній камері. стосовують у кількості від 30 до 95мас.%, переваПриведені нижче приклади служать для більш жно від 60 до 80мас.% у перерахунку на масу комдокладної ілюстрації винаходу і не обмежують позиції першого шару таблетки. його обсяг. Замаслювальний агент, як правило, додають Приклад 1 до премікса в кількості від 0,1 до 5мас.%, переважно від 0,3 до 2мас.% у перерахунку на масу композиції першого шару таблетки. Компоненти (01) (02) (03) (04) (05) Телмісартан Гідроксид натрію Повідон К 25 Меглумін Очищена вода мг/1,684мг гранул, отриманих розпилювальним сушінням Леткий компонент кг/партія 5,000 5,000 45,000 3,780 13,500 13,500 (225,000) 75,780 1,000 0,084 0,300 0,300 1,684 Виготовлення: Розчин для розпилення 225,000кг очищеної води вносять при температурі 20-40°С у придатну посудину з нержавіючої сталі. В очищеній воді при інтенсивному перемішуванні послідовно розчиняють 3,780кг гідроксиду натрію, 45,000кг телмісартану (суміш поліморфів А та В), 13,500кг повідону К 25 та 13,500кг меглуміну 13 78273 14 до одержання практично прозорого злегка жовтувиході приблизно 85°С. Температур у потоку, що ватого лужного розчину. проходить з водяної бані через нагрівальну спі2. Розпилювальне сушіння раль, встановлюють на рівні приблизно 80°С. Розчин розпилюють у придатній розпилюваль3. Захисне просіювання ній сушарці, наприклад, типу Niro P 6.3, оснащеної Сухий гранульований порошок просіюють черозпилювальними форсунками типу Schlick діамерез сито з розміром отворів 0,5мм, наприклад, з тром 1,0мм та нагрівальною спіраллю, що проховикористанням пристрою типу Vibra Sieve. дить через потік, та сушать, одержуючи тонкі граОтримані висушені розпиленням гранули амонули від білого до білуватого кольору. Розпилення рфного телмісартану можна піддавати подальшій проводять у протитоку при тиску розпилення приобробці з одержанням таблеток, що містять тільки близно 3бари, температурі повітря на вході прителмісартан, або першого шару зазначеної компоблизно 125°С та швидкості розпилення приблизно зиції двошарової таблетки. 11кг/год, при цьому одержують температуру на Приклад 2 мг/1-й шар таблетки Компоненти (01) (02) (03) (04) (05) (06) (07) (08) (09) (10) (11) (12) (13) (14) мг/висушені розпиленням гранули Висушені розпиленням гранули телмісартану, що міс67,360 тять компоненти (02)-(06): Телмісартан Гідроксид натрію Полівідон (Колідон 25) Меглумін Очищена вода Сорбіт Р/6 168,640 Стеарат магнію, просіяний 4,000 Гідрохлортіазид Мікрокристалічна целюлоза (Avicel РН 101) Оксид заліза червоний Натрійгліколят крохмалю Тонкоподрібнений моногідрат лактози, просіяний Кукур удзяний крохмаль, висушений при 45°С 240,000 мг/2-й шар таблетки 40,000 3,360 12,000 12,000 264,000* 67,360 1,000 12,500 64,000 0,330 4,000 112,170 6,000 200,000 * 200мг у висушених розпиленням гранул, 64 мг у рідині для грануляції гранул, що містять ГХТЗ Виготовлення: 1. Заключна суміш А 168,640кг сорбіту змішують протягом 4хв з 67,360кг висушених розпиленням гранул телмісартану в придатному змішувачі з високими зсувовими зусиллями, наприклад, типу Diosna Ρ 600, використовуючи як крильчатку, так і подрібнювач. Потім до отриманого премікса додають 4,0кг стеарату магнію та перемішують у змішувачі з високими зсувовими зусиллями ще протягом 30с. 2. Заключна суміш Б 9,000кг очищеної води приблизно при 70°С вносять у придатний контейнер для змішування, у воді суспендують 6,000кг кукурудзяного крохмалю, висушеного при 45°С. Цю суспензію перемішують у 55,000кг очищеної води приблизно при 90°С за допомогою мішалки типу Ekato. Потім у придатному грануляторі з високими зсувовими зусиллями, наприклад, типу Diosna Ρ 600, змішують 112,170кг моногідрату лактози, 12,500кг гідрохлортіазиду, 64,000г мікрокристалічної целюлози (Avicel PH 101), 0,330кг оксиду заліза червоного та 4,000кг натрійгліколяту крохмалю до досягнення гомогенного стану та зволожують за допомогою 70,000кг отриманої зазначеним вище методом водної рідини для грануляції. Параметри процесу вологої грануляції: Стадія процесу Тривалість (хв) Крильчатка (положення регулятора) Попереднє змішування Зволоження Вологе змішування Випорожнення 3 2 4 приблизно 0,5 1 1 2 1 Після зволоження отримані вологі гранули сушать у придатній сушарці з псевдозрідженим шаром, наприклад, типу Glatt WSG 120, при температурі повітря на вході 100°С, швидкості потоку повітря на вході 2000-3000м 3/год до досягнення температури продукту приблизно 55°С. Сухі гранули просіюють за допомогою придат Подрібнювач (положення регулятора) 1 1 2 0 ного пристрою, що просіює, наприклад, механічного сита типу СоmіІ, оснащеного обробленим рашпілем ситом з розміром отворів 2мм. На завершення 1,000кг попередньо просіяного стеарату магнію змішують із просіяними гранулами та перемішують у придатному барабанному змішувачі, наприклад, в оснащеному виступами ба 15 78273 16 рабанному змішувачі типу Lermer, протягом 100 суміші (А) та 200кг заключної суміші (В) з одеробертів при швидкості 8-10об./хв. жанням двошарових таблеток. Необхідна маса 3. Пресування двошарової таблетки першого шару складає 240мг, необхідна маса друЗа допомогою придатного барабанного таблегого шару складає 200мг. тувального преса спресовують 240кг заключної Параметри процесу таблетування: Таблетувальний прес Швидкість таблетування Швидкість обертання лопаті мішалки: Стискаюча сила: Fette 3090 100,000 (80,000-120,000) таблеток/год 1-й шар: приблизно 30об./хв 2-й шар: приблизно 75об./хв 5 (4-6) кН 12 (10-14) кН Як правило, твердість таблеток регулюють шляхом варіації основної стискаючої сили, що прикладається до другого шару. Форма/діаметр Колір Маса Товщина Твердість Час розпадання Отримані двошарові таблетки мають наступні характеристики: овальна, обидві поверхні опуклі/14´6,8мм перший шар: від білого до білуватого др угий шар: червоний 440мг (усього) 240мг (шар 1: містить телмісартан) 200мг (шар 2: містить гідрохлортіазид) приблизно 5,2мм приблизно 120Η ΝΜΤ 15 хв (усього) Приклад 3 мг/1-й шар мг/висушені розпилен- мг/2-й шар таблетки ням гранули таблетки Компоненти (01) (02) (03) (04) (05) (06) (07) (08) (09) (10) (11) (12) (13) Висушені розпиленням гранули телмісартану, що містять компоненти (02)-(06): Телмісартан Гідроксид натрію Полівідон (Колідон 25) Меглумін Очищена вода Сорбіт Р/6 Стеарат магнію, просіяний Гідрохлортіазид Мікрокристалічна целюлоза (Avicel РН101) Оксид заліза жовтий Натрійгліколят крохмалю Тонкоподрібнений моногідрат лактози, просіяний 67,360 40,000 3,360 12,000 12,000 (200,000) 168,640 4,000 240,000 Виготовлення: Виготовлення здійснюють згідно з методом, описаним в Прикладі 2. Замість описаного в Прикладі 2 процесу вологої грануляції композицію другого шару одержують шляхом змішування в сухому стані компонентів (09)-(13) у придатному змішувачі з вільним змішуванням, наприклад, у змішувачі з контейнером об'ємом 1м 3, протягом 200 обертів при швидкості 10об./хв. Потім протягом ще 50 обертів у контейнері змішувача перемішують основну суміш з компонентом (08). Для досягнення гомогенного розподілу пігменту, що забарвлює, 67,360 1,000 25,000 64,000 0,330 4,000 105,67 200,000 можна перед внесенням в основну суміш виготовляти додатковий премікс, що містить оксид заліза жовтий та частину мікрокристалічної целюлози, наприклад, масою 2,000кг, який вручну просівають через сито з розміром отворів 0,8мм. Отримані двошарові таблетки мають практично такі ж фізичні характеристики за винятком кольору, що й таблетки, описані в Прикладі 2. Приклад 4 Склад двошарових таблеток, що містять телмісартан/гідрохлортіазид (мг на таблетку): 17 78273 Інгредієнт Шар, що містить телмісартан Телмісартан Гідроксид натрію Повідон Меглумін Очищена вода* Сорбіт Стеарат магнію Загальна маса шару, що містить телмісартан Шар, що містить гідрохлортіазид Гідрохлортіазид Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Кукур удзяний крохмаль Оксид заліза червоний Натрійгліколят крохмалю Очищена вода* Стеарат магнію Загальна маса ГХТЗ-шару Загальна маса таблетки 18 40/12,5мг 80/12,5мг 40,000 3,360 12,000 12,000 (200,000) 168,640 4,000 240,000 80,000 6,720 24,000 24,000 (400,000) 337,280 8,000 480,000 12,500 112,170 64,000 6,000 0,330 4,000 (64,000) 1,000 200,000 440,000 12,500 112,170 64,000 6,000 0,330 4,000 (64,000) 1,000 200,000 680,000 * у заключному продукті не присутній Комп’ютерна в ерстка О.Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601