Аморфний лерканідипіну гідрохлорид і фармацевтична композиція на його основі

1. Фармацевтична композиція, що містить: аморфний лерканідипін (метил-1,1,N-триметил-N(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6диметил-4-(3-нітрофеніл)піридин-3,5дикарбоксилат) гідрохлорид, що має чистоту щонайменше 95% і містить менш ніж 0,5% кристалічного лерканідипіну гідрохлориду, і фармацевтично прийнятний розріджувач, носій і/або наповнювач. 2. Фармацевтична композиція за п.1, де чистота аморфного лерканідипіну гідрохлориду щонайменше 99%. 3. Фармацевтична композиція за п.2, де чистота аморфного лерканідипіну гідрохлориду щонайменш 99,5%. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.13, де аморфний лерканідипін є мікронізованим до розміру частинок D (90 %) < 15 мкм. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.14, де композиція містить щонайменше один додатковий компонент, вибраний з смакової добавки, підсолоджувача, консерванту, барвника, зв'язувача, суспензійного агента, агента, що підвищує в'яз C2 2 UA 1 3 Лерканідипін застосовують як протигіпертонічний засіб. Лерканідипін знижує кров'яний тиск блокуванням кальцієвих каналів артеріальних гладких м'язів, тим самим знижуючи периферійний судинний опір. Лерканідипін не створює негативний серцевий інотропізм, а тільки викликає помірну рефлекторну тахікардію, яка звичайно є коротко тривалою. Лерканідипін схвалений для лікування гіпертензії та знаходиться на ринку з 1996 в декілька європейських країнах під торговою маркою Zanidip™. Гідрохлоридная соль лерканідипіну комерційно доступна від Recordati S.p.A. (Мілан, Італія). Способи отримання лерканідипіну гідрохлориду, а також способи розділення лерканідипіну на окремі енантіомери описані в патентах США №№4705797, 5767136, 4968832, 5912351, 5696139 та заявках на патент США 2003/0069285 і 2003/0083355. В патенті США №4705797 описано процес виготовлення лерканідипіну, фінальний етап процесу являє собою циклізацію між 1,1,N-триметил-N-(3,3дифенілпропіл)-2-аміноетил-α-ацетил-3нітроцинаматом та метил-3-амокротонатом. Лерканідипін виділяють у формі його гідро хлориду кристалізацією з води, що містить НСl та NaCl. Однак, цей процес дорогий, трудомісткий та дає відносно низькі виходи лерканідипіну гідрохлориду. Продукт є неочищеною неточною сумішшю головним чином аморфного лерканідипіну гідрохлориду, але містить від 1% до 2% кристалічного лерканідипіну гідрохлориду. Продукт має ступінь гідратації від близько 0,3:1 до 0,5:1, та містить менш ніж 95% лерканідипіну гідрохлориду (включаючи його в кристалічній формі). Такий продукт є занадто неоднорідним для застосування в фармацевтичних композиціях та вимагає значного додаткового очищення, наприклад, хроматографією у різних фазах, перед тим як бути придатним для застосування. Однак, очищення такими способами є занадто дорогим та трудомістким для комерційного застосування. З'ясували, що аморфні композиції, і зокрема аморфна вільна основа лерканідипіну, є цілком придатними для застосування в капсулах модифікованого вивільнення, що містять воскові речовини. Таким чином, для полегшення розробки фармацевтичної композиції лерканідипіну в даній галузі залишається потреба аморфного лерканідипіну гідрохлориду, що придатний для формуляції в фармацевтичних препаратах. В даній галузі далі залишається потреба у способах створення фармацевтичного чистого аморфного лерканідипіну гідрохлориду, які є більш ефективними, ніж існуючи способи створення аморфного лерканідипіну гідрохлориду, та що дають аморфний лерканідипіну гідрохлорид, який є практично чистим, легко обробляється та легко включається в фармацевтичні композиції та оральні дозовані форми, та які застосовуються у промисловому масштабі. До того ж, є переважним, що утворений аморфний лерканідипіну гідрохлорид має схожі або поліпшені характеристики, наприклад, розчинність та біодоступність, у порівнянні з лерканідипіну гідрохлоридом відомого рівня техніки. 90130 4 Для полегшення розробки нових фармацевтичних композицій та твердих дозованих форм розробили поліпшений спосіб отримання аморфного лерканідипіну гідрохлориду, який є швидким, простим, придатним для виготовлення у комерційному масштабі та з виходом практично чистого продукту. Очищений аморфний лерканідипіну гідрохлорид за даним винаходом, який можна виготовити способами за даним винаходом, придатний для включення в фармацевтичні композиції та тверді дозовані форми, зокрема фармацевтичні дозовані форми модифікованого вивільнення, що містять воскову матрицю як агент, що модифікує вивільнення. Також винайшли, що аморфний лерканідипін за даним винаходом можна успішно включати у фармацевтичні композиції негайного вивільнення, що мають поліпшені фармакокінетичні властивості та, таким чином, забезпечують швидке припинення гіпертензії при введенні пацієнту. Аморфний лерканідипіну гідрохлорид починає проявляти свою активність по зниженню кров'яного тиску за період часу після його введення, що є значно коротше, ніж час, що вимагається для отримання ефекту після введення кристалічного лерканідипіну гідрохлориду. Даний винахід стосується практично чистого аморфного лерканідипіну гідрохлориду для застосування при лікуванні гіпертензії. Аморфний лерканідипін, виготовлений як описано в даному описі, є практично чистим та має більшу розчинність у воді і швидший початок протигіпертензивної дії при введенні пацієнту, у порівнянні з кристалічним лерканідипіну гідрохлоридом. Аморфний лерканідипіну гідрохлорид та його фармацевтичні композиції мають поліпшені профілі розчинності та інший кінетичний профіль у порівнянні з кристалічним лерканідипіну гідрохлоридом. Спосіб отримання аморфного лерканідипіну гідрохлориду включає етапи, на яких (а) розчиняють кристалічний лерканідипіну гідрохлорид в органічному розчиннику при першій температурі у діапазоні від близько 30°С до близько 50°С для утворення першого розчину, додають перший розчин до води при температурі у діапазоні від близько 1°С до близько 20°С для утворення осаду, витримують осад при температурі у діапазоні від близько 1°С до близько 20°С протягом від близько 4 до близько 24 годин та відновлюють аморфний лерканідипіну гідрохлорид. Інший спосіб отримання аморфного лерканідипіну гідрохлориду включає етапи, при яких розчиняють кристалічний лерканідипіну гідрохлориду в органічному розчиннику, швидко випаровують органічний розчинник та відновлюють аморфний лерканідипіну гідрохлорид. За іншим варіантом здійснення даний винахід стосується швидко діючих фармацевтичних композицій й твердих дозованих форм та зокрема фармацевтичних композицій негайного вивільнення, що містять практично чистий аморфний лерканідипіну гідрохлорид. Фіг.1 представляє порівняння спектра дифракції рентгенівських промінів на порошку кристаліч 5 ного лерканідипіну гідрохлориду (форма І та форма II) та аморфного лерканідипіну гідрохлориду. Фіг.2 зображує концентрації у сироватці Sлерканідипіну in vivo після введення собаці 5мг/кг аморфного лерканідипіну гідрохлориду (-□-) та 5мг/кг кристалічного лерканідипіну гідро хлориду (-○-). Фіг.3 зображує концентрації у сироватці Rлерканідипіну in vivo після введення собаці 5мг/кг аморфного лерканідипіну гідрохлориду (-□-) та 5мг/кг кристалічного лерканідипіну гідро хлориду (-○-). Як застосовують у даному описі наступні вирази означають наступне. Вираз "лерканідипіну гідрохлорид" означає гідрохлоридну сіль метил-1,1,N-триметил-N-(3,3дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5дикарбоксилату. Сіль лерканідипіну може знаходитися в одній або в обох його енантіомерних формах. Вираз "аморфний" означає тверді сполуки, що не мають суттєвої структури кристалічної решітки. Аморфні сполуки звичайно утворюють графіки DSC (диференційна скануюча калориметрія) з широкими ендотермічними переходами, що визначені як переходи до склоподібного стану. Кристалічні сполуки, в порівнянні, звичайно проявляють гострі екзотермічні піки. Як застосовують в даному описі "практично чистий" означає композицію, яка чиста, щонайменш, на 95%, переважно чиста, щонайменш, на близько 97%, більш переважно чиста, щонайменш, на близько 99% та ще більш переважно чиста, щонайменш, на близько 99,5% чистий за вага/вага основного компоненту відносно домішок, включаючи розчинники, що залишилися від виготовлення композиції. Вираз "пацієнт" означає ссавця (наприклад, людину), що страждає на стан або має ризик розвитку окремого стану, який будуть лікувати, наприклад, есенційна гіпертензія, вторинна гіпертензія, ізольована систолічна гіпертензія, ішемічна хвороба серця (наприклад, хронічна стабільна стенокардія, інфаркт міокарду), застійна серцева недостатність. Даний винахід зокрема застосовують до пацієнтів, що страждають на гіпертонічний криз або стенокардію або інші стани, при яких визначають швидке розширення судин. Кров'яний тиск можна виміряти за допомогою ручного сфігноманометру, автоматичного/електронного пристрою або амбулаторного обстеження кров'яного тиску. Вираз "фармацевтично прийнятний" означає композиції, які придатні для застосування in vivo. Переважні фармацевтично прийнятні композиції включають композиції, схвалені для застосування для тварин, зокрема людей, органом регулювання США або урядом або занесені у Фармакопею США або у інші загально визнані фармакопеї. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість активного агента, достатнього для зниження кров'яного тиску пацієнта з гіпертензією. Терапевтично ефективні кількості активного агента переважно знижують кров'яний тиск так, що значення систолічного та діастолічного кров'яного 90130 6 тиску стає нижче 140 та 90мм Hg, відповідно. Терапевтично ефективна кількість активного агента може знижувати або може не знижувати кров'яний тиск у особи, що не має гіпертензії, або може не знижувати кров'яний тиск в усіх осіб з гіпертензією. Терапевтична ефективність лікування інших патологій, таких як серцева недостатність або атеросклероз, також окремо розглядали, наприклад, в патентах США 5696139 та 5767136. Переважно, терапевтично ефективна кількість активного агента веде до зниження кров'яного тиску, наприклад, за близько 2-6 годин. Переважно, коли потрібно швидке зниження кров'яного тиску, терапевтично ефективна кількість активного агента буде знижувати систолічний кров'яний тиск на близько 2030мм Hg, а діастолічний кров'яний тиск на близько 10-20мм Hg, за близько 30 хвилин - близько 60 хвилин після введення активного агента. Як застосовують в даному описі, вираз "гіпертензія" означає ненормально високий артеріальний кров'яний тиск, коли у порівнянні з попередніми вимірами кров'яного тиску ненормально високе значення триває певний період часу. Традиційно, період часу знаходиться у діапазоні від близько 3 до близько 6 місяців. Можна спостерігати підвищення систолічного тиску, діастолічного тиску або обох. Традиційно, гіпертензію визначають як кров'яний тиск, рівний або більше ніж 140/9мм Hg. Кров'яний тиск можна вимірювати будь-яким способом, відомим в даній галузі. Такі способи включають, але не обмежуються, використання прямої артеріальної пункції, осцилометрії, доплеровської ультрасонографії та сфігноманометру. В переважному варіанті здійснення кров'яний тиск виміряють сфігноманометром. Вираз "систолічний" по відношенню до кров'яного тиску означає тиск, який виникає при скороченні серця. Вираз "діастолічний" по відношенню до кров'яного тиску означає тиск, який виникає при розширенні порожнин серця. Звичайно, кров'яний тиск позначають двома числами, розділеними похилим знаком, причому перше число означає систолічний тиск, а друге число - діастолічний тиск. Кров'яний тиск традиційно виражають у міліметрах ртутного стовпчика (мм Hg). Кров'яний тиск у здорових дорослих та дорослих, хворих на гіпертензію звичайно класифікують наступним чином: Категорія Норма Гіпертензія Стадія 1 гіпертензії Стадія 2 гіпертензії Систолічний Діастолічний тиск, мм Hg тиск, мм Hg 100 Джерело: Сьомий звіт об'єднаного національного комітету попередження, виявлення, оцінювання та лікування високого кров'яного тиску (JAMA,289 (19) 2560-72 (2003)) Останні рекомендації Всесвітньої організації охороні здоров'я визначають діастолічний кров'яний тиск нижче ніж 85мм Hg, а систолічний кров'яний тиск нижче ніж 130мм Hg у молодших пацієнтів та пацієнтів з діабетом. 7 Вираз "протигіпертензійна активність" означає здатність активного агента знижувати кров'яний тиск пацієнта з гіпертензією. Вираз "заданий інтервал" означає мінімальне зниження кров'яного тиску, що необхідно для пацієнта для зниження кров'яного тиску до або нижче заданої межі, переважно нижче 140/90. Вираз "негайне вивільнення" означає вивільнення активного інгредієнту, наприклад, аморфного лерканідипіну гідрохлориду, з композиції за даним винаходом, що приводить до in vivo вивільнення за короткий період часу, достатній для забезпечення терапевтично ефективних рівнів в плазмі за аналогічно короткий інтервал часу. Переважно, вивільнення лерканідипіну забезпечує максимальну концентрацію лерканідипіну (Сmах), щонайменш, близько 10нг/мл та час максимальної концентрації у плазмі (Тmах) у діапазоні від близько 45 до близько 75 хвилин для 20 або 40мг дози аморфного лерканідипіну гідрохлориду, яку ввели людині. Вирази "лікувати" та "лікування" означає зниження або полегшення гіпертензії, наприклад, зменшення або систолічного, або діастолічного кров'яного тиску у пацієнта, щонайменш, на близько 5мм Hg, переважно, щонайменш, на близько 10мм Hg та більш переважно, щонайменш, на близько 15мм Hg. Виготовлення аморфного лерканідипіну гідрохлориду Даний винахід стосується практично чистого аморфного лерканідипіну гідрохлориду, зокрема аморфного лерканідипіну гідрохлориду, що має чистоту, щонайменш, близько 95% та більш переважно, щонайменш, близько 97%, ще більш переважно, щонайменш, близько 99% та ще більш переважно, щонайменш, близько 99,5%. Чистоту аморфного лерканідипіну гідрохлориду за даним винаходом можна визначити будь-яким способом, відомим в даній галузі, включаючи, але не обмежуючись, аналіз високо ефективної рідинної хроматографії (HPLC). Аморфний лерканідипіну гідрохлорид переважно містить менш ніж 0,5% кристалічного лерканідипіну гідрохлориду, та більш переважно є вільним або практично вільним кристалічним лерканідипіном гідрохлоридом. Аморфний лерканідипіну гідрохлорид бажано мікронізований до розміру частинок D (90%)