Гідрохлорид 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі

Винахід відноситься до нового фармацевтичного препарату, до способу одержання даного фармацевтичного препарату та до застосування фармацевтичного препарату у медицині. Європейська патентна заявка, публікація №0306228, відноситься до визначених похідних тіазолідона, які розкриті як сполуки, що мають гіпогликемічну та гіполіпідемічну активність. Сполука приклада 30 ЄР 0306228 являє собою 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (далі також звана як "сполука І"). У міжнародній патентній заявці, публікація №WO94/05659, розкриті визначені солі сполук ЄР 0306228 і, зокрема, сіль малеїнової кислоти. В даний час було знайдено, що сполука І утворює новий, не сольватований гідрохлорид (далі названий "гідрохлорид"), який особливо стійкий і, таким чином, підходить для масового одержання та маніпулювання. На диво вказується, що гідрохлорид не є гігроскопічним і проявляє гарну розчинність у воді. Крім того, гідрохлорид стійкий у водному розчині і не дисоціює в ньому. Він також може бути одержаний за допомогою ефективного, економічного та відтворюваного способу особливо підходящого для великомасштабного одержання. Новий гідрохлорид також має корисні фармацевтичні властивості і, зокрема, вказується, що він придатний для лікування та/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, та визначених його ускладнень. Відповідно, даний винахід пропонує 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон гідрохлорид, який відрізняється тим, що він: (і) має інфрачервоний спектр, який містить піки при приблизно 1745, 1516, 1257, 1056 та 803см-1; (іі) має порошкову рентгенограму (XRPD), яка містить піки при приблизно 10,1, 13,4, 17,2, 22,2 і 29,4 °2q; і/або (ііі) має спектр комбінаційного розсівання, який містить піки при приблизно 1314, 1242, 1185, 918 та 404см-1. В одному переважному аспекті, гідрохлорид має інфрачервоний спектр, по суті відповідно до Фіг.1. В одному переважному аспекті, гідрохлорид має порошкову рентгенограму, по суті відповідно до Фіг.2. В другому переважному аспекті, гідрохлорид має спектр комбінаційного розсіяння, по суті відповідно до Фіг.3. Даний винахід охвачує гідрохлорид, виділений в чистій формі, або з домішкою інших матеріалів. Таким чином, в одному аспекті пропонується гідрохлорид у виділеній формі. В другому аспекті пропонується гідрохлорид у чистій формі. У ще одному аспекті пропонується гідрохлорид у кристалічній формі. Як вказано вище, гідрохлорид не є гігроскопічним. Винахід далі включає по суті не гідратовані і не гігроскопічні (або злегка гігроскопічні) гідрохлоридні солі 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону. Винахід також пропонує спосіб одержання гідрохлориду, який відрізняється тим, що 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (сполука І) або його сіль, краще диспергована або розчинена у підходящому розчиннику, взаємодіє з джерелом хлористого водню; і після цього виділяють гідрохлорид. Переважно, реакція проводиться у безводних умовах, наприклад, в атмосфері сухого азоту. Підходящий розчинник являє собою алканол, наприклад, пропан-2-ол, або вуглеводень, такий як толуол, кетон, такий як ацетон, складний ефір, такий як етилацетат, простий ефір, такий як тетрагідрофуран, нітрил, такий як ацетонітрил, або галоїдований вуглеводень, такий як дихлорметан. Підходяще, джерело хлористого водню у відповідному розчиннику, зазвичай у реакційному розчиннику, наприклад, пропан-2-олі. Альтернативно, джерело хлористого водню може бути забезпечене концентрованою соляною кислотою або водними розчинами концентрованої соляної кислоти, які можуть бути розбавлені так, щоб забезпечити потрібний продукт, хоча й краще використовувати концентровану соляну кислоту. Визнається, що гідрохлорид може бути одержаний вказаними вище реакціями в присутності невеликих кількостей води, але як вказано, реакція переважно проводиться у безводних умовах. Реакція зазвичай проводиться при температурі навколишнього середовища або при підвищеній температурі, хоча може використовуватись будь-яка підходяща температура, яка забезпечить потрібний продукт. Переважна температура знаходиться у діапазоні від 20 до 120°С, такому як 30-80°С, наприклад, 70°С. Вилучення потрібної сполуки в цілому включає кристалізацію із відповідного розчинника, підходящого реакційного розчинника, зазвичай охолодженням до температури у діапазоні від 0°С до 40°С, наприклад, 20°С. В одній переважній формі, вилучення включає первісне охолодження до першої температури, такої як 35-70°С, переважно, 50-60°С, забезпечуючи цим ініціювання кристалізації, а потім охолодження до другої температури, підходяще у діапазоні 0-40°С, для завершення кристалізації. Кристалізація може також ініціюватися шляхом внесення затравки кристалів гідрохлориду, але це не суттєво. Сполуку І одержують у відповідності до відомих процедур, таких процедур, що розкриті в ЄР 0306228 і WO 94/05659. Описи ЄР 0306228 і WO 94/05659 включені тут як посилання. Використовуваний тут термін "профілактика станів, пов'язаних із цукровим діабетом" включає лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, порушена переносимість глюкози, гіперінсулінемія та діабет, пов'язаний з вагітністю. Використовувані тут терміни, що відносяться до гігроскопічності, використовуються у відповідності до відомих критеріїв, як вказано в публікації J.C. Callahan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 1982, 8(3), 355-69, яка класифікує гігроскопічність у відношенні до привіска (%) досліджуваної сполуки в умовах температури і вологості, що регулюються (25°С і відносній вологості 75%), при яких досліджуваній сполуці дають можливість досягти приблизно постійної маси; використовується наступна класифікація: Привісок (%) Класифікація 20% Дуже гігроскопічна Щоб запобігти невизначеності, при використанні в описі термінів "не гігроскопічна", "злегка гігроскопічна", "помірно гігроскопічна" та "дуже гігроскопічна" вони повинні мати значення, визначені згаданими вище критеріями. Крім того, термін "злегка гігроскопічна" може, зокрема, означати сполуку, у відповідності до згаданих вище критеріїв, яка показує % привіска в будь-якому із діапазонів 2-9%, 2-8%, 2-7%, 26%, 2-5%, 2-4% та 2-3%. Цукровий діабет переважно означає цукровий діабет II типу. Стани, пов'язані із діабетом, включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну та ожиріння. Інші стани, пов'язані з діабетом, включають гіпертензію, сердечно-судинні захворювання, особливо, атеросклероз, деякі розлади прийому їжі, зокрема, регуляції апетиту і споживання їжі у суб'єктів, які страждають розладами, пов'язаними з недоїданням, такими як невротична анорексія, і розладами, пов'язаними з переїданням, такими як ожиріння та булимічна анорексія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, включають синдром полікістозу яєчників та резистентність до інсуліну, визвану стероїдами. Ускладнення станів, що входять у даний опис, пов'язані із цукровим діабетом, включають ниркові захворювання, особливо ниркові захворювання, пов'язані з розвитком діабету II типу, які включають діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний склероз, нефротичний синдром, гіпертензивний нефросклероз та ниркові захворювання в термінальній стадії. Як вказано вище, сполука по винаходу має корисні терапевтичні властивості. Відповідно, даний винахід пропонує гідрохлорид для застосування як активну терапевтичну речовину. Більш конкретно, даний винахід пропонує гідрохлорид для застосування при лікуванні та/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом та деяких його ускладнень. Гідрохлорид можна вводити сам по собі або, переважно, у вигляді фармацевтичної композиції, яка також ще містить фармацевтично прийнятний носій. Композиція на основі гідрохлориду в цілому являє собою як таку, що розкрита для сполуки І у згаданих вище публікаціях. Відповідно, даний винахід також пропонує фармацевтичну композицію, яка містить гідрохлорид та його фармацевтично прийнятний носій. Гідрохлорид зазвичай вводять в одиничній лікарській формі. Активна речовина вводиться будь-яким підходящим шляхом, зазвичай пероральним або парентеральним шляхами. Для такого застосування сполука буде зазвичай застосовуватись у вигляді фармацевтичної композиції у сполученні із фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем і/або ексціпієнтом, хоча точна форма композиції буде, природно, залежати від способу введення. Композиції одержують змішуванням і відповідно пристосовані для перорального, парентерального або місцевого введення, і як такі можуть бути у формі у формі таблеток, капсул, пероральних рідких препаратів, порошків, розчинів або суспензій для ін'єкцій та вливань, супозиторій та трансдермальних пристроїв. Найкраще композиції, що вводяться перорально, зокрема формовані пероральні композиції, оскільки вони найбільш зручні для загального застосування. Таблетки і капсули для перорального введення зазвичай надані у стандартній дозі і містять звичайні ексціпієнти, такі як зв'язуючі агенти, наповнювачі, розріджувачі, таблетуючі агенти, змащувальні речовини, дезінтегранти, забарвлюючі речовини, ароматизатори та змочуючі агенти. Таблетки можуть бути покриті у відповідності до добре відомих способів уданій області. Підходящі для застосування наповнювачі включають целюлозу, маніт, лактозу та інші подібні агенти. Підходящі дезінтегранти включають крохмаль, полівінілпіролідон та похідні крохмалю, такі як натрій-гліколят крохмалю. Підходящі змащувальні речовини включають, наприклад, стеарат магнію. Підходящі фармацевтично прийнятні змочувальні агенти включають лаурилсульфат натрію. Тверді пероральні композиції можуть бути одержані звичайними способами змішування, наповнення, таблетування або подібними. Повторні операції змішування можуть використовуватися для розподілу активного агента по всіх тих композиціях, в яких застосовуються великі кількості наповнювачів. Такі операції, певна річ, звичайні уданій області. Пероральні рідкі препарати можуть бути у формі, наприклад, водних або маслянистих суспензій, розчинів, емульсій, сиропів або еліксирів, але можуть бути надані у вигляді сухого продукту для відновлення водою чи іншим придатним носієм перед застосуванням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендуючі агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлозу, желатину, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінія або гідровані харчові жири, емульгуючі агенти, наприклад, лецитин, сорбітан моноолеат, або акація; не водні носії (які можуть включати харчові масла), наприклад, міндальне масло, фракціоноване кокосове масло, маслянисті складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, пропіленгліколь або етиловий спирт; консерванти, наприклад, метил або пропілпарагідроксибензоат або сорбінова кислота, і, при бажанні, звичайні ароматизуючі або забарвлюючі агенти. Для парентерального введення одержують рідкі одиничні лікарські форми, які містять сполуку даного винаходу, та стерильний носій. Залежно від носія і концентрації, сполука може бути або суспендована, або розчинена. Розчини для парентерального введення зазвичай готують розчиненням активної сполуки у носії та стерилізацією фільтрацією перед наповненням у підходящий флакончик або ампулу та запаюванням. Переважно, в носії також розчиняються ад'юванти, такі як місцевий анестетик, консерванти та буферні агенти. Для підсилення стійкості композиція може бути заморожена після наповнення у флакончик, і вода видалена у вакуумі. Суспензії для парентерального введення готуються по суті таким же чином, за винятком того, що активна сполука суспендується у носії замість розчинення і стерилізується дією окису етилена перед суспендуванням у стерильному носії. Переважно, для полегшення рівномірного розподілу активної сполуки в композицію включається поверхнево-активний агент або змочуючий агент. Як широко прийнято, композиції зазвичай будуть супроводжуватись письмовими або печатними інструкціями по використанню при відповідному медикаментозному лікуванні. Використовуваний у описі термін "фармацевтично прийнятні" охоплює сполуки, композиції та інгредієнти і для медичного, і для ветеринарного застосування: наприклад, термін "фармацевтично прийнятна сіль" охоплює ветеринарно прийнятну сіль. Даний винахід, крім того, пропонує спосіб лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його ускладнень у людини або ссавця, що не є людиною, який включає введення ефективної, нетоксичної кількості гідрохлориду людині або ссавцю, що не є людиною, які потребують цього. Відповідно, активний інгредієнт може вводитись у вигляді фармацевтичної композиції, визначеної вище, і це утворює конкретний аспект даного винаходу. У додатковому аспекті даний винахід пропонує застосування гідрохлориду для виготовлення лікарського препарату для лікування і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, та деяких його ускладнень. При лікуванні і/або профілактиці цукрового діабету, станів, пов'язаних із цукровим діабетом, та деяких його ускладнень гідрохлорид може прийматись у таких кількостях, щоб забезпечити сполуку І у підходящих дозах, таких як дози, розкриті в ЄР 0306228 і WO 94/05659. При вказаних вище способах лікування у сполуках по винаходу не було виявлено несприятливих токсикологічних ефектів. Наступні приклади ілюструють винахід, але ні в якому випадку не обмежують його. Приклад 1 Одержання гідрохлориду 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)стокси]бензил]тіазолідин-2,4діона Суміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (6,0г) та пропан2-олу (120мл) перемішували і нагрівали до 50°С у атмосфері азоту. Добавляли розчин хлористого водню у пропан-2-олі (5-6 N, 5,0мл) і перемішану суміш нагрівали до 70°С, при цьому спостерігали прозорий розчин. Після охолодження до 45°С протягом 1 години одержаний в результаті мутний розчин нагрівали до 60°С і зберігали при цій температурі протягом 1 години. Одержану в результаті густу білу суспензію охолоджували до 30°С і твердий продукт збирали фільтрацією, промивали пропан-2-олом (25мл) і сушили у вакуумі над пентоксидом фосфору протягом 16 годин з одержанням цільової сполуки у вигляді твердої білої кристалічної речовини (5,7г). Точка плавлення 168-170°С. Диференційна скануюча калориметрія (DSC): ТНачало=166,6 С, TnjK=169,5°C Елементний аналіз: Виявлено: С 54,88; Η 5,16; Ν 10,56 Теорія: (C18H20N3O3SCI) С 54,89; Η 5,12; Ν 10,67 Іонний хлор: визначено у кількості 9,0% мас/мас (теоретично для C18H20N3O3SCI: 9,0% мас/мас). Вміст води: Визначено у кількості 0,2% мас/мас з використанням прибору Karl Fischer. Приклад 2 Одержання гідрохлориду 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси)бензил]тіазолідин-2.4діона Суміш 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону (4,0г) та пропан2-олу (100мл) перемішували і нагрівали до 70°С. У реакційну суміш, що перемішується, добавляли концентровану соляну кислоту (1,1мл) і приблизно через 3 хвилини спостерігали одержання прозорого розчину. Перемішаний розчин охолоджували до 58°С і потім зберігали при температурі від 58 до 60°С протягом 1 години. Одержану в результаті білу суспензію охолоджували до 30°С і твердий продукт збирали фільтрацією, промивали пропан-2-олом (20мл) і сушили у вакуумі над пентоксидом фосфору протягом 64 годин з одержанням цільової сполуки у вигляді твердої білої кристалічної речовини (4,3г). Гігроскопічність гідрохлориду Зразок гідрохлориду (279мг), одержаного у відповідності до прикладу 1, піддавали дії атмосфери при відносній вологості 75% при 21°С протягом 43 діб. Зразок придбав постійну масу протягом даного періоду. Спостерігалось, що процентний привісок зразка склав 0,4%. Висновок Гідрохлорид не гігроскопічний. Стійкість і розчинність гідрохлориду у воді 50мг солі вносили в мірну колбу ємністю 20мл і добавляли воду аліквотними порціями по 2,5мл. Зразок обробляли ультразвуком при 21°С для сприяння розчиненню після кожного подальшого додавання води і потім досліджували. Коли був одержаний прозорий розчин, розрахували приблизну розчинність в мг/мл. Потім розчин досліджували через годинні інтервали для виявлення доказів подальшого помутніння або осадження. Загальна кількість Спостереження доданої води(мл) 2,5мл Мутна суспензія Переважно прозорий 5,0мл розчин, лише частково мутний Одержано прозорий розчин. Залишився прозорим 7,5мл після відстою при 21°С ще протягом 2 годин. Приблизна розчинність 7мг/мл. Висновок Біла кристалічна тверда речовина легко розчинялася з одержанням прозорого розчину з гарною розчинністю у воді. Розчин у подальшому залишався прозорим без ознак осадження або помутніння розчину. Ці дані підтверджують попередній експеримент на іншій партії гідрохлориду, який також свідчив про гарну розчинність і дав прозорий розчин без ознак осадження чи помутніння. Характеристика даних, зареєстрованих для продукту прикладу 1: A. Інфрачервоний спектр Інфрачервоний спектр (Фіг.1) реєстрували, досліджуючи речовину у вигляді рідкого парафінового шару із використанням прибору Perkin-Elmer 1720xFTIR при роздільній здатності 2 см-1. Одержаний спектр показано на Фіг.1. Смуги спостерігалися при: 1745, 1696, 1641, 1609, 1544, 1516, 1331, 1313, 1289, 1257, 1243, 1230, 1203, 1185, 1157, 1073, 1056, 1032, 1015, 984, 918, 907, 873, 841, 811, 803, 772, 738, 714, 657, 618, 605, 560, 527 і 505см1. B. Порошкова дифракція рентгенівських променів (XRPD) Порошкову рентгенограму гідрохлориду (Фіг.2) одержували з використанням наступних умов одержання даних: трубчастий анод Сu, напруга генератора: 40кВ, струм генератора: 40мА, початковий кут: 2,0° 2q, кінцевий кут: 35,0° 2q, розмір кроку: 0,02° 2q, час на крок: 10,0с. Характеристичні кути XRPD і відносні інтенсивності приведені в таблиці І. Таблиця І Кут дифракції (0°2θ) 10,1 11,8 12,4 13,4 14,0 14,6 15,0 16,1 Відносна інтенсивність (%) 4,9 15,2 8,1 24,7 4,5 2,6 10 38,2 16,3 91,6 17,2 28 17,7 69 18,1 49,5 19,3 14,2 19,6 46,1 20,4 14,2 20,9 6,9 21,2 24,9 22,2 100 22,4 72,5 22,7 36,4 23,6 98,2 23,8 79,8 24,8 49,1 25,5 10,6 26,1 18,9 26,4 35,9 27,1 35,2 27,4 22,9 28,1 32,6 29,4 32,9 30,0 18,8 30,6 21,4 31,1 11,8 32,1 20 32,6 20,5 33,0 19,8 33,9 23,5 34,5 29,6 С. Спектр комбінаційної роздільної здатності Спектр комбінаційної роздільної здатності (Фіг.3) реєстрували зі зразком у скляному флакончику в системі Perkin-Elmer 2000R FT-Raman, при роздільній здатності 4 см-1. Збудження було від лазера Nd:YAG (1064нм) з вихідною потужністю 400мВт. Смуги спостерігалися при: 3100, 3068, 2927, 2893, 2863, 1746, 1706, 1611, 1587, 1545, 1446, 1382, 1360, 1314, 1287, 1242, 1212, 1185, 1156, 1096, 1073, 1032, 1017, 984, 918, 828, 772, 741, 715, 659, 636, 619, 606, 527, 506, 471, 440, 404, 333, 302, 262 см-1.