Кристалічний хіміотерапевтичний засіб

Реферат: Описують кристалічну форму 1 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, способи її одержання, композиції, що її містять, і композиції, одержані з її застосуванням, і способи лікування пацієнтів із захворюванням з їх застосуванням. UA 99747 C2 (12) UA 99747 C2 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, способів її одержання, композицій, що її містять і композицій, одержаних з її застосуванням, і способів лікування пацієнтів, страждаючих від захворювання, застосовуючи її. Рівень техніки N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина (ABT-869) належить до сімейства протеїн-тирозинкіназ (PTK), які каталізують фосфорилування специфічних тирозинових залишків в клітинних білках. Аномальна або надмірна PTK активність спостерігається при багатьох хворобливих станах, включаючи злоякісне і доброякісне розростання клітин і захворювання, що є результатом порушення активності імунної системи. Міра кристалічності сольватів ABT-869 може впливати, серед інших фізичних і механічних властивостей, на їх стабільність, розчинність, швидкість розчинення, твердість, стисливість і температуру плавлення. Так як простота одержання і приготування складів ABT-869 залежить від деяких, якщо не від всіх, даних властивостей, існує необхідність в галузі хімії і фармакології в ідентифікації кристалічних форм ABT-869 і у відтворюваних способах їх одержання. Суть даного винаходу Отже, один варіант здійснення даного винаходу стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, яка, при вимірюванні при приблизно -100°С в триклинній кристалічній системі і з P1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, що дорівнює 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, що дорівнюють 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 А і відносними величинами α, β і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°. Інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, при вимірюванні при приблизно 25°С з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, що дорівнює 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має 2θ величини, приблизно рівні 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°. Ще інший варіант здійснення стосується композицій, що містять ексципієнт і кристалічну форму 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, яка при вимірюванні при приблизно -100°С в триклинній кристалічній системі і з P1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, що дорівнюють 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å і відносними величинами α, β і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°, або, при вимірюванні при приблизно 25°С з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівної 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має 2θ величини, приблизно рівні 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°. Ще інший варіант здійснення стосується способів лікування раку у ссавців, що включають введення для цієї мети, в присутності або за відсутності одного або більше ніж одного додаткового протиракового лікарського засобу, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, яка при вимірюванні при приблизно -100°С в триклинній кристалічній системі і з P1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å і відносними величинами α, β і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°, або, при вимірюванні при приблизно 25°С з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має 2θ величини, приблизно рівні 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°. Ще інший варіант здійснення стосується способу одержання кристалічної форми 1 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, що включає: одержання N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини; одержання суміші, що містить N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іла)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовину і розчинник, що містить етанол, де N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина повністю розчиняється в даному розчиннику; викликання утворення в суміші кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, де кристалічна форма 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, при виділенні і вимірюванні при 1 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно -100°С в триклинній кристалічній системі і з P1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å і відносними величинами α, β і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°; і виділення кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, одержаної способом попереднього одного варіанту здійснення. Ще інший варіант здійснення стосується способу одержання кристалічної форми 1 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, що включає: одержання N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини; одержання суміші, що містить N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовину і розчинник, що містить етилацетат і етанол, де N-[4-(3-аміно-1H-індазол4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина повністю розчиняється в даному розчиннику; викликання утворення в суміші кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат концентруванням даної суміші, де кристалічна форма 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, при виділенні і вимірюванні при приблизно -100°С в триклинній кристалічній системі і з P1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å і відносними величинами α, β і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°; і виділення кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, одержаної способом попереднього одного варіанту здійснення. У способі одержання кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, що включає реакцію гідросолі або дигідросолі N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини з основою і кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, ще інший варіант здійснення даного винаходу включає кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат з твердої, напівтвердої, воскоподібної або маслоподібної форми N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яку змішують з одним або більше ніж одним розчинником, з реакції депротонування. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, одержаної способом попереднього варіанту здійснення. У способі одержання кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, що включає реакцію гідрохлоридної або дигідрохлоридної солі N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини з фосфатом динатрію і кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, ще інший варіант здійснення даного винаходу включає кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат з твердої, напівтвердої, воскоподібної або маслоподібної форми N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яку змішують з одним або більше ніж одним розчинником, з реакції депротонування. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, одержаної способом попереднього варіанту здійснення. Ще інший варіант здійснення стосується ABT-869 для використання в одержанні кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. Ще інший один варіант здійснення стосується солі ABT-869 для використання в одержанні кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. 2 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ще інший один варіант здійснення стосується гідрохлоридної солі ABT-869 для використання в одержанні кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. Ще інший один варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 ABT-869·Н2O для використання в одержанні кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою порошкову рентгенограму кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина 1/4 етанолат, способам її одержання, способам її характеризації, композицій що їх містять, і композицій, одержаних з її застосуванням, і способів лікування раку, застосовуючи її. Мається на увазі, що терміни "N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор5-метилфеніл)сечовина" і "ABT-869" застосовують взаємозамінно. Термін "ABT-869", без вказівки міри кристалічності або міри некристалічності, пов'язаної з нею, як застосовують в даному винаході, стосуються аморфної ABT-869, кристалічної ABT-869, мікрокристалічної ABT-869, ABT-869 в розчині, напівтвердої, воскоподібної або маслоподібної форми ABT-869, їх сумішей і подібних. Терміни "кристалічний" і "мікрокристалічний", як застосовують в даному винаході, означає розташування молекул, що регулярно повторюється, яке зберігається на великій відстані або площинах зовнішньої поверхні. Якщо не вказано особливо, проценти в даному винаході представлені в процентах по вазі (w/w). Термін "гідрохлоридна сіль", як застосовують в даному винаході, стосується молекули, пов'язаної з одним або більше ніж одним гідрохлоридним еквівалентом. Термін "розчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є розчинною або частково розчинною, досить при заданій концентрації, щоб розчинити або частково розчинити дану сполуку. Термін "антирозчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є нерозчинною, досить при заданій концентрації для ефективного осадження даної сполуки з розчину. Розчинники і антирозчинники можна змішувати з або без розділення фаз. Мається на увазі, що ясно, що, оскільки багато які розчинники і антирозчинники містять домішки, концентрації домішок в розчинниках і антирозчинниках для практичного застосування даного винаходу, якщо вони присутні, являють собою досить низькі концентрації, які не перешкоджають передбаченому застосуванню розчинника, в якому вони присутні. Термін "кислота", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, що містить, щонайменше, один кислий протон. Приклади кислот для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту, трифтороцтову кислоту, трихлороцтову кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту і подібними. Термін "основа", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, здатної акцептувати протон. Приклади основ для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, фосфат динатрію (тобто Na2HPO4, K2HPO4 і подібні), триетиламін, діізопропілетиламін і подібні. Викликання утворення кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат в суміші, що містить ABT-869 і розчинник, в якому ABT-869 повністю розчинився, відомо, як зародкоутворення. Для практичного застосування даного винаходу, зародкоутворення можна викликати способами, такими як видалення розчинника, зміна температури, додання антирозчинника, що змішується з розчинником, додання антирозчинника, що незмішується з розчинником, тертя або дряпання внутрішньої поверхні посудини, переважно скляної посудини, де мається на увазі, що зародкоутворення викликається пристосуванням, таким як скляна паличка або скляна кулька або буси, або комбінація вищезгаданих. Для практичного застосування даного винаходу, зародкоутворення може спричинити зростання кристалів, супроводжуватися зростанням кристалів, або спричинити за собою і супроводжуватися зростанням кристалів, в процесі якого, і як результат якого, процент кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат збільшується. 3 UA 99747 C25 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "виділення", як застосовують в даному винаході, стосується відділення кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат з розчинника, антирозчинника або суміші розчинника і антирозчинника. Це звичайно здійснюється способами, такими як центрифугування, фільтрація в або без вакууму, фільтрація з позитивним тиском, перегонка, упарювання або їх комбінація. Терапевтично прийнятні кількості кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат залежать від реципієнта лікування, захворювання, яке треба лікувати і його тяжкості, композиції, що його містить, часу введення, шляху введення, тривалості лікування, його ефективності, швидкості його виведення, і від того, чи здійснюється паралельне введення іншого лікарського засобу. Кількість кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат, що застосовуються для одержання композиції, яку треба вводити щодня пацієнту у вигляді одиничної дози або розділеної загальної дози складає від приблизно 0,03 до приблизно 200 мг/кг ваги тіла. Композиції для однократної дози містять дані кількості або комбінацію їх часток. Кристалічну форму 1 ABT-869 1/4 етанолат можна вводити в присутності або за відсутності ексципієнта, звичайно з ексципієнтом. Ексципієнти включають, але не обмежуються, наприклад, герметизуючі речовини і добавки, такі як прискорювачі абсорбції, антиоксиданти, зв'язуючі, буфери, носії, речовини для покриття, барвники, розріджувачі, розпушувачі, емульгатори, сухі розріджувачі, наповнювачі, ароматизуючі речовини, регулятори сипкості, зволожувач, змащувальні речовини, ароматизуючі речовини, консерванти, пропеленти, антиадгезиви, стерилізуючі речовини, підсолоджувачі, солюбілізатори, змочувальні агенти, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат, які треба вводити перорально в твердій лікарській формі, включають, наприклад, агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, бензиловий спирт, бензилбензоат, 1,3бутиленгліколь, карбомери, касторову олію, целюлозу, ацетат целюлози, олію какао, кукурудзяний крохмаль, кукурудзяну олію, бавовняну олію, кросповідон, дигліцериди, етанол, етилцелюлозу, етиллауреат, етилолеат, ефіри жирних кислот, желатин, олію паростків пшениці, глюкозу, гліцерин, олію земляного горіха, гідроксипропілметилцелюлозу, ізопропанол, ізотонічний сольовий розчин, лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, манітол, моногліцериди, оливкову олію, арахісову олію, фосфатні солі калію, картопляний крохмаль, повідон, пропіленгліколь, розчин Рінгера, соняшникову олію, кунжутну олію, натрій карбоксиметилцелюлозу, фосфатні солі натрію, лаурилсульфат натрію, сорбітол натрію, соєву олію, стеаринові кислоти, стеарилфумарат, сукрозу, поверхнево-активні речовини, тальк, трагакант, тетрагідрофурфуриловий спирт, тригліцериди, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат, які треба вводити офтальмічно або перорально в рідкі лікарські форми, включають, наприклад, 1,3-бутиленгліколь, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, етанол, ефір жирних кислот сорбітану, олію паростків пшениці, арахісову олію, гліцерин, ізопропанол, оливкову олію, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, кунжутну олію, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат, які треба вводити осмотично, включають, наприклад, хлорфторвуглеводні, етанол, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат, які треба вводити парентерально, включають, наприклад, 1,3-бутандіол, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, декстрозу, олію паростків пшениці, арахісову олію, ліпосоми, олеїнову кислоту, оливкову олію, олію земляного горіха, розчин Рінгера, соняшникову олію, кунжутну олію, соєву олію, U.S.P. або ізотонічний розчин хлориду натрію, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат, які треба вводити ректально або вагінально, включають, але не обмежуються, олію какао, поліетиленгліколь, віск, їх суміші і подібні. У конкретному прикладі композиції, одержаної із застосуванням кристалічної форми 1 ABT869 1/4 етанолат, полімер-носій (коповідон типу K 28), регулятор сипкості (колоїдний діоксид кремнію) і кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат заздалегідь змішували в барабанному змішувачі. Одержану в результаті попередню суміш просівали для руйнування агломератів. Просіяну попередню суміш змішували на кінцевій стадії змішення (з пропіленгліколем типу 1 і вітаміном Е TPGS) і подавали в екструдер. У процесі екструзії, порошкову суміш плавили, і поверхнево-активні речовини (манітол, стеарилфумарат натрію і колоїдний діоксид кремнію) закачували в екструдер системою для рідкого дозування. Суміш додатково пропускали через двохшнековий екструдер для гомогенного розподілу ABT-869 в полімерній поверхневій матриці. Контролювали циліндр екструдера і швидкість екструдера. Поблизу кінця екструдера 4 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 застосовували вакуум для дегазування розплаву. Після охолоджування і затвердження каландруванням, отримували екструдовані гранули. Кристалічна форма 1 ABT-869 1/4 етанолат є також придатною при введенні з протираковими лікарськими засобами, такими як алкілуючі агенти, інгібітори ангіогенезу, антитіла, антиметаболіти, антимітотичні агенти, антипроліферативні агенти, інгібітори авроракінази, інгібітори Bcr-Ab1 кінази, модифікатори біологічної відповіді, інгібітори циклін-залежної кінази, інгібітори клітинного циклу, інгібітори циклооксигенази-2, інгібітори рецептора гена гомолога еритробластної лейкемії птахів (ErbB2), інгібітори факторів росту, інгібітори білка теплового шоку (HSP)-90, інгібітори деацетилази гістонів (HDAC), гормональна терапія, імунологічні препарати, інтеркалуючі антибіотики, інші інгібітори кінази, включаючи інші PTK, інгібітори мішені рапаміцину в клітинах ссавців, інгібітори кінази, регульованої позаклітинними сигналами і мітогеном, що активується, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID), хіміотерапія на основі платини, інгібітори поло-подібних кіназ, інгібітори протеасом, пуринові аналоги, піримідинові аналоги, інгібітори рецепторної тирозинкінази, ретиноїди/дельтоїди, рослинні алкалоїди, інгібітори топоізомерази і подібні. Алкілуючі агенти включають альтретамін, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталіцин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Cloretazine™ (VNP 40101M), циклофосфамід, декарбазин, естрамустин, фотемустин, глюфосфамід, іфосфамід, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамід, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, Nоксид азотистого іприту, ранімустин, темозоломід, тіотепа, треосульфан, трофосфамід і подібні. Інгібітори ангіогенезу включають інгібітори ендотелій-специфічної рецепторної тирозинкінази (Tie-2), інгібітори рецептора епідермального фактора росту (EGFR), інгібітори рецептора інсулінового фактора росту-2 (IGFR-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-2 (MMP-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-9 (MMP-9), інгібітори рецептора до фактора росту, виділеного з тромбоцитів (PDGFR), тромбоспондинові аналоги, інгібітори тирозинкінази рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR) і подібні. Інгібітори аврора-кінази включають AZD-1152, MLN-8054, VX-680 і подібні. ( Інгібітори Bcr-Ab1 кінази включають DASATINIB® BMS-354825), GLEEVEC® (иматиніб) і подібні. CDK інгібітори включають AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопіридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селіцикліб (CYC-202, Rросковітин), ZK-304709 і подібні. COX-2 інгібітори включають ABT-963, ARCOXIA® (еторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX™ (целекоксиб), COX-189 (луміракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоїлфеніл-1H-пірол), MK-663 (еторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, Т-614, VIOXX® (рофекоксиб) і подібні. EGFR інгібітори включають ABX-EGF, анти-EGFR імуноліпосоми, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитіла, IRESSA® (гефитиніб), TARCEVA® (ерлотиніб або OSI-774), TP-38, EGFR химерний білок, TYKERB® (лапатиніб) і подібні. Інгібітори ErbB2 рецептора включають CP-724-714, CI-1033 (канертиніб), HERCEPTIN® ) (трастузумаб), TYKERB® (лапатиніб), OMNITARG® (2C4, петузумаб , TAK-165, GW-572016 (іонафарніб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu біоспецифічні антитіла, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункціональні біспецифічні антитіла, mAB AR-209, mAB 2B-1 і подібні. Інгібітори деацетилази гістонів включають депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероїланілід гідроксамову кислоту (SAHA), TSA, вальпроєву кислоту і подібні. HSP-90 інгібітори включають 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17DMAG, гелданаміцин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRABо, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 і подібні. MEK інгібітори включають ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 і подібні. mTOR інгібітори включають AP-23573, CCI-779, еверолімус, RAD-001, рапаміцин, темсиролімус і подібні. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби включають AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунісал), MOTRIN® (ібупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (піроксикам) ібупрофеновий крем, ALEVE® і NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (індометацин), CLINORIL® (суліндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (етодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) і подібні. PDGFR інгібітори включають С-451, CP-673, CP-868596 і подібні. 5 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хіміотерапія на основі платини включає цисплатину, ELOXATIN (оксаліплатина), ептаплатину, лобаплатину, недаплатину, PARAPLATIN® (карбоплатину), сатраплатину і подібні. Інгібітори поло-подібної кінази включають BI-2536 і подібні. Тромбоспондинові аналоги включають ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 і подібні. VEGFR інгібітори включають AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, акситиніб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (пегаптаміб), NEXAVARо (сорафеніб, BAY43-9006), пазопаніб (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунітиніб, SU-11248), VEGF пастка, ваталаніб, ZACTIMA™ (вандетаніб, ZD-6474) і подібні. Антиметаболіти включають ALIMTA® (пеметрексед динатрію, LY231514, MTA), 5азацитидин, XELODA® (капецитабін), кармофур, LEUSTAT® (кладрибін), клофарабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, цитозинарабінозид, децитабін, дефероксамін, доксифлуридин, ефлорнітин, EICAR, еноцитабін, етилцитидін, флударабін, гідроксисечовину, 5-фторурацил (5FU), один або в комбінації з леуковорином, GEMZAR® (гемцитабін), гідроксисечовину, , ALKERAN® (мелфалан) меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, мікофенолову кислоту, неларабін, нолатрексед, окфосфат, пелітрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавірин, триапін, триметрексат, S-1, тіазофурин, тегафур, TS-1, відарабін, UFT і подібні. Антибіотики включають інтеркалуючі антибіотики, акларубіцин, актиноміцин D, амрубіцин, анаміцин, адріаміцин, BLENOXANE® (блеоміцин), даунорубіцин, CAELYX® або MYOCET® (доксорубіцин), елсамітруцин, епірбуцин, гларбуіцин, ZAVEDOS® (ідарубіцин), мітоміцин С, неморубіцин, неокарзиностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребекаміцин, стималамер, стрептоміцин, VALSTAR® (валрубіцин), зиностатин і подібні. Інгібітори топоізомерази включають акларубіцин, 9-амінокамптотецин, амонафід, амсакрин, бекатецарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (іринотекан гідрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (дексразоксин), дифломотекан, едотекарин, ELLENCE® або PHARMORUBICIN® (епірубіцин), етопозид, ексатекан, 10-гідроксикамптотецин, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, оратецин, пірарубіцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан і подібні. Антитіла включають AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфічні антитіла, chTNT-1/В, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолімумаб), IGF1R-специфічні антитіла, лінтузумаб, PANOREX® (едреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилімумаб, трастузимаб і подібні. Гормональна терапія включає ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (екземестан), арзоксифен, CASODEX® (бікалутамід), CETROTIDE® (цетрорелікс), дегарелікс, деслорелін, , , DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL®, (флутамід) EVISTA® (ралоксифен) фадрозол, FARESTON® (тореміфен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA®, (летрозол), форместан, глюкокортикоїди, HECTOROL або RENAGEL (доксеркалциферол), лазофоксифен, ™ леупролідацетат, MEGACE (мегестерол), MIFEPREX® (міфепристон), NILANDRON (нілутамід), ™ NOLVADEX® (тамоксифенцитрат), PLENAXIS (абарелікс), преднізон, PROPECIA® (фінастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелін), TRELSTAR® (релізинг-фактор лютеїнізуючого гормону (LHRH)), VANTAS (гістреліновий імплантант), VETORYL®, (трилостан або модрастан), ZOLADEX® (фосрелін, госерелін) і подібні. Дельтоїди і ретиноїди включають сеокальцитол (EB 1089, CB 1093), лекскальцитрол (KH 1060), фенретинід, PANRETIN® (аліретиноїн), ATRAGEN® (ліпосомний третиноїн), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 і подібні. Рослинні алкалоїди включають, але не обмежуються, вінкристин, вінбластин, віндесин, вінорелбін і подібні. Інгібітори протеасом включають VELCADE® (бортезоміб), MG 132, NPI-0052, PR-171 і подібні. Приклади імунологічних препаратів включають інтерферони і інші агенти, що посилюють імунну систему. Інтерферони включають інтерферон альфа, інтерферон альфа-2a, інтерферон альфа-2b, інтерферон бета, інтерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (інтерферон гамма-1b) або інтерферон гамма-n1, їх комбінації і подібні. Інші агенти включають ALFAFERONE®, BAM-002, BEROMUN® (тазонермін), BEXXAR® (тоситумомаб), CamPath® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4), декарбазин, денілеукін, епратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарний інтерферон альфа, іміквімод, MDX-010, вакцина на базі меланоми, мітумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогаміцин), NEUPOGEN (філграстим), OncoVAC-CL, OvaRex® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), PROVENGE®, саргарамостим, сизофілан, тецелейкин, TheraCys®, убенімекс, VIRULIZIN®, Z-100, WF-10, PROLEUKIN® (альдеслейкін), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклизумаб), ZEVALIN® (90Y-ібритумомаб тіуксетан) і подібні. 6 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Модифікатори біологічної відповіді являють собою агенти, які модифікують механізми захисту живих організмів або біологічнувідповідь, такі як виживаність, ріст або диференціація клітин пухлини так, щоб вони виявляли протипухлинну активність, і вони включають хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл PF-3512676 (CpG-8954), убенімекс і подібні. Піримідинові аналоги включають цитарабін (ара С або арабінозид С), цитозин арабінозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабін), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабін), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабін) і подібні. Пуринові аналоги включають LANVIS® (тіогуанін) і PURI-NETHOL® (меркаптопурин). Антимітотичні агенти включають батабулін, епотилон D (KOS-862), N-(2-((4гідроксифеніл)аміно)піридин-3-іл)-4-метоксибензолсульфонамід, іксабепілон (BMS 247550), паклітаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупілон, XRP-9881, вінфлунін, ZK-EPO і подібні. Також передбачається, що сполуки даного винаходу можна застосовувати як радіосенсибілізатор, який збільшує ефективність радіотерапії. Приклади радіотерапії включають, але не обмежуються, дистанційну променеву терапію, телетерапію, близькофокусну променеву терапію і радіотерапію з герметизованим і негерметизованим джерелом. Крім того, кристалічну форму 1 ABT-869 1/4 етанолат можна комбінувати з іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (інгібітор фарнезилтрансферази), ADVEXIN®, ALTOCOR® або MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (полі I: полі C12U, синтетична РНК), APTOSYN™ (екзисулінд), AREDIA® (памідронова кислота), арглабін, L-аспарагіназа, атаместан (1-метил-3,17-діонандроста-1,4-дієн), AVAGE (тазаротен), AVE-8062, BEC2 (мітумомаб), кахектин або кахексин (фактор некрозу пухлин), канваксин (вакцина), CeaVac™ (протиракова вакцина), CELEUK (целмолейкін), CEPLENE® (дигідрохлорид гистаміну), CERVARIX™ (вакцина проти папіломавірусу людини), CHOP (С: CYTOXAN® (циклофосфамід); Н: ADRIAMYCIN® (гідроксидоксорубіцин); О: вінкристин (ONCOVIN®); Р: преднізон), CyPat™, комбрестатин A4P, DAB(389)EGF або TransMID-107R™ (дифтерійні токсини), дакарбазин, дактиноміцин, 5,6-диметилксантенон-4-оцтова кислота (DMXAA), енілурацил, EVIZON™ (лактат скваламіну), DIMERICINE® (T4N5 ліпосомний лосьйон), дискодермолід, DX-8951f (мезилат екзатекану), ензастаурин, EPO906, GARDASIL® (рекомбінантна вакцина проти тетравалентного папіломавірусу людини (тип 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE™ (гастрин-дифтерійний кон„югат), GENASENSE™ (облімерсен натрію), GMK (вакцина на основі гангліозидних кон„югатів), GVAX® (вакцина проти раку простати), галофугінон, гістерелін, гідроксикарбамід, ібандронова кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13PE38QQR (цинтредекін бесудотокс), IL-13-псевдомонадний екзотоксин, інтерферон-α, інтерферон-γ, JUNOVAN™ або MEPACT™ (міфамуртид), лонафарніб, 5,10метилентетрагідрофолат, мілтефосин (гексадецилфосфохолін), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (глюкуронат триметрексату), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (рибонуклеазний фермент), ONCOPHAGE® (вакцина для лікування меланоми), OncoVAX (IL-2у вакцина), ORATHECIN™ (рубітекан), OSIDEM® (клітинний лікарський засіб на основі антитіл), OvaRex® MAb (мишачі моноклональні антитіла), паклітаксел, PANDIMEX™ (агліконові сапоніни з женьшеню, що містить 20(S)протопанаксадіол (aPPD) і 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панітумумаб, PANVAC®-VF (вакцина проти раку, що проходить клінічне випробування), пегаспаргас, PEG інтерферон А, феноксодіол, прокарбазин, ребімастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналідомід), RSR13 (ефапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитренін), стауроспорин (стауроспори стрептоміцетів), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), Taxoprexin® (DHA-паклітаксел), TELCYTA™ (TLK286), теміліфен, TEMODAR® (темозоломід), тесміліфен, талідомід, THERATOPE® (STn-KLH), тимітак (дигідрохлорид 2-аміно-3,4-дигідро-6-метил-4-оксо-5-(4-піридилтіо)хіназоліну), TNFerade™ (аденовектор: ДНК носій, що містить ген фактора некрозу пухлини-α), TRACLEER® або ZAVESCA® (босентан), третиноїн (ретин-А), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид миш'яку), VIRULIZIN®, україн (похідне алкалоїдів з рослин чистотілу великого), вітаксин (антиальфа/бета3 антитіло), XCYTRIN® (мотексафин гадоліній), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклітаксел, поліглумекс), YONDELIS™ (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (дексразоксан), зомета (золендронова кислота), зорубіцин і подібні. Також передбачають, що кристалічна форма 1 ABT-869 1/4 етанолат могла б інгібувати ріст клітин при дитячому раку або неоплазмі, включаючи ембріональну рабдоміосаркому, дитячий гострий лімфобластний лейкоз, дитячий гострий мієлобластний лейкоз, дитячу альвеолярну рабдоміосаркому, дитячу анапластичну епендіому, дитячу анапластичну крупноклітинну лімфому, дитячу анапластичну гранулобластому, дитячу атипічну тератоїд/рабдоїдну пухлину 7 UA 99747 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 центральної нервової системи, дитячий гострий біфенотипічний лейкоз, дитячу лімфому Беркіта, дитячий рак сімейства Юїнга пухлин, такі як примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячу дифузну анапластичну пухлину Вілма, дитячу пухлину Вілма з сприятливою гістологією, дитячу гліобластому, дитячу гранулобластому, дитячу нейробластому, дитячий мієлоцитоматоз з нейробластоми, дитячий рак пре-В-клітин (такий як лейкемія), дитячу остеосаркому, дитячу рабдоїдную пухлину нирки, дитячу рабдоміосаркому і дитячий рак Т-клітин, такий як лімфома і рак шкіри, і подібні. Одержання ABT-869 і її застосування як PTK інгібітору описують в патенті США № 7297709, що знаходиться в загальній власності. Наступні приклади представлені для того, щоб дати, як вважають, придатний і опис методик, що легко розуміється і концептуальних аспектів даного винаходу. ПРИКЛАД 1 Одержання кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат Суміш гідрохлориду ABT-869 в суміші етилацетату і етанолу, в якій гідрохлорид ABT-869 є повністю розчинним, змішували з фосфатом динарію. Органічний шар відділяли, обробляли знебарвлюючим вугіллям і фільтрували. Додавали невелику кількість L-аскорбінової кислоти, і розчин концентрували. Етилацетат видаляли азеотропною перегонкою з етанолом. Можна додавати додаткову кількість етанолу і нагрівати розчин для того, щоб розчинити тверді речовини, що утворюються. Розчин охолоджували до 25°С і розбавляли водою, викликаючи тим самим кристалізацію кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат. Продукт відділяли, промивали водою і сушили при зниженому тиску, контролюючи залишкові кількості етилацетату і етанолу (газовою хроматографією (GC)), і води (реактив Карла-Фішера (KF)). Отримували стандартний вихід, що дорівнював 92%. Порошкову дифракцію рентгенівських променів проводили, застосовуючи XDS2000/рентгенівський дифрактометр, забезпечений 2 кВт рентгенівською трубкою з нормальним фокусом і напівпровідниковим детектором з германію з термоелектричним охолоджуванням (Scintag Inc., Sunnyvale, CA). Дані обробляли, застосовуючи DMSNT програмне забезпечення (версія 1.37). Джерелом рентгенівського випромінювання була мідна нитка (Cu-Ka при 1,54178 Å), що функціонує при 45 кВт і 40 мА. Положення гоніометра перевіряли кожний день, застосовуючи алмазний стандарт. Зразок вміщували в тонкий шар (без попереднього дроблення) на новий діапозитив фону на фотопластину і безперервно сканували з швидкістю 2° 2θ в хвилину в діапазоні 2°-40° 2θ. На фіг. 1 представлена порошкова рентгенограма кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат. ПРИКЛАД 2 Одержання моногідратної кристалічної форми 1 ABT-869 Після нейтралізації фосфатом динатрію, обробки знебарвлюючим вугіллям і видалення етилацетату, як описано в прикладі 1, суміш ABT-869 в етанолі поступово змішували з водою при 25°С при енергійному перемішуванні. Кристалічну форму 1 ABT-869·Н2O виділяли, промивали водою і сушили при зниженому тиску, контролюючи залишкові кількості етилацетату і етанолу (GC), і води (KF). Висушений матеріал можна «роз'єднувати»/подрібнювати для контролю розміру частинок. Отримували стандартний вихід, що дорівнював 76%. Порошкову дифракцію рентгенівських променів проводили, застосовуючи XDS2000/рентгенівський дифрактометр, забезпечений 2 кВт рентгенівською трубкою з нормальним фокусом і напівпровідниковим детектором з германію з термоелектричним охолоджуванням (Scintag Inc., Sunnyvale, CA). Дані обробляли, застосовуючи DMSNT програмне забезпечення (версія 1.37). Джерелом рентгенівського випромінювання була мідна нитка (Cu-Ka при 1,54178 Å), що функціонує при 45 кВт і 40 мА. Положення гоніометра перевіряли кожний день, застосовуючи алмазний стандарт. Зразок вміщували в тонкий шар (без попереднього дроблення) на новий діапозитив фону на фотопластину і безперервно сканували з швидкістю 2° 2θ за хвилину в діапазоні 2°-40° 2θ. Мається на увазі, що ясно, що відносна інтенсивність висоти піків на порошковій рентгенограмі може змінюватися, і вони будуть залежати від змінних, таких як температура, розмір кристалів або морфологія, спосіб одержання зразків, або висота зразка в ямці для аналізу рентгенівського дифрактометра. Також мається на увазі, що ясно, що положення піків можуть змінюватися при вимірюванні з різними джерелами випромінювання. Наприклад, Cu-Kα1, Mo-Kα, Co-Kα і Fe-Kα випромінювання, що мають довжину хвилі 1,54060 Å, 0,7107 Å, 1,7902 Å і 1,9373 Å, відповідно, 8 UA 99747 C2 5 10 15 20 можуть давати положення піків, які відрізняються від положень, одержаних для Cu-Kα випромінювання, яке має довжину хвилі 1,5478 Å. Термін "приблизно", попередній серії положень піків, означає, що всі піки групи, яким цей термін передує, представлені в одиницях кутового положення (два тета) з допустимим коливанням ±0,1°, як вказано в Фармакопеї США, сторінки 1843-1884 (1995). Передбачається, що коливання ±0,1° застосовують при порівнянні двох порошкових рентгенограм. На практиці, якщо піку рентгенограми з одного зразка приписують діапазон кутових положень (два тета), який являє собою виміряне положення піка ±0,1° і якщо дані діапазони положень піків перекриваються, то вважають, що дані два піки мають однакове кутове положення. Наприклад, якщо визначили, що пік з однієї рентгенограми має положення 11,0°, з метою порівняння допустима дисперсія дозволяє приписати піку положення в діапазоні 10,9°-11,1°. Відповідно, наприклад, фраза "приблизно 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°", як застосовують в даному винаході, означає приблизно 4,5°, приблизно 7,7°, приблизно 11,7°, приблизно 12,2°, приблизно 14,6°, приблизно 16,9°, приблизно 17,7° і приблизно 18,4° які, в свою чергу, означають 4,5°±0,1°, 7,7°±0,1°, 11,7°±0,1°, 12,2°±0,1°, 14,6°±0,1°, 16,9°±0,1°, 17,7°±0,1° і 18,4°±0,1°. Термін "приблизно", попередній температурі, означає задану температуру ±2°С. Наприклад, приблизно 25°С означає 25°С±2°С або 23°С-27°С. Мається на увазі, що вищезгадане ілюструє даний винахід і не передбачається, що воно обмежує його описаними варіантами здійснення. Передбачається, що змінні і модифікації, ясні фахівцям в даній галузі техніки, включені в об'єм і суть даного винаходу, як визначено в формулі винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 35 40 45 50 55 1. Кристалічна форма 1 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина∙1/4 етанолат, яка, при вимірюванні при приблизно -100 °C в триклинній кристалічній системі і з Р1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і c, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å, і відносними величинами ,  і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1 і 76,82°±0,1°. 2. Кристалічна форма 1 N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат, яка, при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентенограмою, що має 2 величини, приблизно рівні 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°. 3. Композиція, одержана із застосуванням допоміжної речовини і кристалічної форми 1 N-[4-(3аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат, яка, при вимірюванні при приблизно -100 °C в триклинній кристалічній системі і з Р1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å, і відносними величинами , β і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°, або, при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має 2 величини, приблизно рівні 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°. 4. Спосіб лікування раку у ссавців, що включає введення з цією метою, в присутності або за відсутності одного або більше ніж одного додаткового протиракового лікарського засобу, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат, яка, при вимірюванні при приблизно -100 °C в триклинній кристалічній системі і з Р1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å, і відносними величинами ,  і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,21°±0,1° і 76,82°±0,1°, або, при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має 2 величини, приблизно рівні 4,5°, 7,7°, 11,7°, 12,2°, 14,6°, 16,9°, 17,7° і 18,4°. 5. Спосіб одержання кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат, що включає: 9 UA 99747 C2 5 10 15 одержання суміші, що містить N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)фeніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовину і розчинник, що містить етанол, де N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина повністю розчиняється в даному розчиннику; викликання утворення в суміші кристалічної форми 1 N-[4-(3-амін-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат, де кристалічна форма 1 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4іл)феніл]-N-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат, при виділенні і вимірюванні при приблизно -100 °C в триклинній кристалічній системі і з Р1 групою симетрії кристалічної решітки з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 0,7107 Å, характеризується відносними розмірами кристалічної решітки a, b і с, рівними 8,971 Å ± 0,006 Å, 11,646 Å ± 0,008 Å і 19,26 Å ± 0,01 Å, і відносними величинами ,  і , приблизно рівними 87,67°±0,1°, 90,2±0,1° і 76,82°±0,1°; і виділення кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1Н-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат. 6. Спосіб за п. 5, який додатково включає виділення кристалічної форми 1 N-[4-(3-аміно-1Ніндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина·1/4 етанолат. Комп‟ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10