Кристалічний хіміотерапевтичний засіб на основі індазолу

Реферат: Описують кристалічну форму 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини, способи її одержання, композиції, що її містять, і композиції, одержані з її застосуванням, і способи лікування пацієнтів із захворюванням, застосовуючи її. UA 99746 C2 (12) UA 99746 C2 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, способів її одержання, композицій, що її містять і композицій, одержаних з її застосуванням, і способів лікування пацієнтів, страждаючих від захворювання, застосовуючи їх. Рівень техніки N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовина (ABT-869) стосується сімейства протеїн-тирозинкіназ (PTK), які каталізують фосфорилування специфічних тирозинових залишків в клітинних білках. Порушена або надмірна PTK активність спостерігається при багатьох хворобливих станах, включаючи злоякісне і доброякісне розростання клітин і захворювання, що є результатом порушення активності імунної системи. Міра кристалічності сольватів ABT-869 може впливати, серед інших фізичних і механічних властивостей, на їх стабільність, розчинність, швидкість розчинення, твердість, стисливість і температуру плавлення. Оскільки простота одержання і приготування складів ABT-869 залежить від деяких, якщо не від всіх, даних властивостей, існує необхідність в галузі хімії і фармакології в ідентифікації кристалічних форм ABT-869 і у відтворюваних способах їх одержання. Суть даного винаходу Отже, один варіант здійснення даного винаходу стосується кристалічної форми 1 гідрату N[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка, при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2θ величини, приблизно рівні 6,2°, 12,0°, 12,4°, 12,8°, 13,4°, 14,2°, 15,2°, 15,6°, 16,2° і 19,7°. Інший варіант здійснення стосується композицій, що містять ексципієнт і кристалічну форму 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2θ величини, приблизно рівні 6,2°, 12,0°, 12,4°, 12,8°, 13,4°, 14,2°, 15,2°, 15,6°, 16,2° і 19,7°. Ще інший варіант здійснення стосується способів лікування раку у ссавців, що включають введення з цією метою, в присутності або за відсутності одного або більше ніж одного протиракового лікарського засобу, терапевтично ефективної кількості кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яка при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2θ величини, приблизно рівні 6,2°, 12,0°, 12,4°, 12,8°, 13,4°, 14,2°, 15,2°, 15,6°, 16,2° і 19,7°. Ще інший варіант здійснення стосується способу одержання кристалічної форми 1 гідрату N[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, що включає: одержання N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини; одержання суміші, що містить N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іла)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовину і розчинник, де N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовина повністю розчиняється в даному розчиннику; викликання утворення в суміші кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, де кристалічна форма 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, при вимірюванні при приблизно 25 °C з довжиною хвилі рентгенівського випромінювання, рівною 1,54178 Å, характеризується порошковою рентгенограмою, що має відносні 2θ величини, приблизно рівні 6,2°, 12,0°, 12,4°, 12,8°, 13,4°, 14,2°, 15,2°, 15,6°, 16,2° і 19,7°; і; виділення кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, одержаної способом попереднього варіанту здійснення. У способі одержання кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, що включає реакцію гідросолі або дигідросолі N-[4-(3-аміно1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини з основою і кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор5-метилфеніл)сечовини, ще інший варіант здійснення даного винаходу включає кристалізацію або перекристалізацію кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2фтор-5-метилфеніл)сечовини з твердої, напівтвердої, воскоподібної або масловидної форми N 1 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, яку змішують з одним або більше ніж одним розчинником, з реакції депротонування. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, одержаної способом попереднього варіанту здійснення. Ще інший варіант здійснення стосується ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується солі ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується гідрохлоридної солі ABT-869 для застосування в одержанні кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5метилфеніл)сечовини. Ще інший варіант здійснення стосується кристалічної форми 1 ABT-869·1/4 етанолат для застосування в одержанні кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою порошкову рентгенограму кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1Hіндазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується кристалічної форми 1 гідрату N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]N'-(2-фтор-5-метилфеніл)сечовини, способів її одержання, способів її характеризації, композицій, що її містять і композицій, одержаних з її застосуванням, і способів лікування раку, застосовуючи її. Мається на увазі, що терміни "N-[4-(3-аміно-1H-індазол-4-іл)феніл]-N'-(2-фтор5-метилфеніл)сечовина" і "ABT-869" застосовують взаємозамінно. Термін "ABT-869", без вказівки міри кристалічності або міри некристалічності, пов'язаної з нею, як застосовують в даному винаході, стосується аморфної ABT-869, кристалічної ABT-869, мікрокристалічної ABT-869, ABT-869 в розчині, напівтвердої, воскоподібної або маслоподібної форми ABT-869, їх сумішей і подібних. Терміни "кристалічний" і "мікрокристалічний", як застосовують в даному винаході, означає розташування молекул, що регулярно повторюється, яке зберігається на великій відстані або площинах зовнішньої поверхні. Якщо не вказано особливо, проценти в даному винаході представлені в процентах по вазі (w/w). Термін "гідрохлоридна сіль", як застосовують в даному винаході, стосується молекули, пов'язаної з одним або більше ніж одним еквівалентом хлороводневої кислоти. Термін "розчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є розчинною або частково розчинною, досить при заданій концентрації, щоб розчинити або частково розчинити дану сполуку. Термін "антирозчинник", як застосовують в даному винаході, стосується рідини, в якій сполука є нерозчинною, досить при заданій концентрації для ефективного осадження даної сполуки з розчину. Розчинники і антирозчинники можна змішувати з або без розділення фаз. Термін "моногідрат" означає те, що молекула асоційована з однією молекулою води і він може бути представлений, як "H2O" Мається на увазі, що ясно, що, оскільки багато які розчинники і антирозчинники містять домішки, концентрації домішок в розчинниках і антирозчинниках для практичного застосування даного винаходу, якщо вони присутні, являють собою досить низькі концентрації, які не перешкоджають передбаченому застосуванню розчинника, в якому вони присутні. Термін "кислота", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, що містить, щонайменше, один кислий протон. Приклади кислот для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, хлороводневу кислоту, бромоводневу кислоту, трифтороцтову кислоту, трихлороцтову кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту і подібними. Термін "основа", як застосовують в даному винаході, стосується сполуки, здатної акцептувати протон. Приклади основ для практичного застосування даного винаходу включають, але не обмежуються, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, фосфат динатрію (тобто Na2HPO4, K2HPO4 і подібні), триетиламін, діізопропілетиламін і подібні. 2 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Викликання утворення кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 в суміші, що містить ABT-869 і розчинник, в якому ABT-869 повністю розчинився, відомо, як зародкоутворення. Для практичного застосування даного винаходу, зародкоутворення можна викликати способами, такими як видалення розчинника, зміна температури, додання антирозчинника, що змішується з розчинником, додання антирозчинника, що незмішується з розчинником, тертя або дряпання внутрішньої поверхні посудини, переважно скляної посудини, де мається на увазі, що зародкоутворення викликається пристосуванням, таким як скляна паличка або скляна кулька, або буси, або комбінація вищезгаданих. Для практичного застосування даного винаходу, зародкоутворення може спричинити зростання кристалів, супроводитися зростанням кристалів або спричинити за собою і супроводжуватися ростом кристалів, в процесі якого, і як результат якого, процент кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 збільшується. Термін "виділення", як застосовують в даному винаході, стосується відділення кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 з розчинника, антирозчинника або суміші розчинника і антирозчинника. Це звичайно здійснюється способами, такими як центрифугування, фільтрація в або без вакууму, фільтрація з позитивним тиском, перегонка, упарювання або їх комбінація. Терапевтично прийнятні кількості кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 залежать від реципієнта лікування, захворювання, яке треба лікувати і його тяжкості, композиції, що містить його, часу введення, шляху введення, тривалості лікування, його ефективності, швидкості його виведення, і від того, чи здійснюється паралельне введення іншого лікарського засобу. Кількість кристалічної форми 1 гідрату ABT-869, що застосовується для одержання композиції, яку треба вводити щодня пацієнту у вигляді одиничної дози або розділеної загальної дози, складає від приблизно 0,03 до приблизно 200 мг/кг ваги тіла. Композиції для однократної дози містять дані кількості або комбінацію їх часток. Кристалічну форму 1 гідрату ABT-869 можна вводити в присутності або за відсутності ексципієнта, звичайно з ексципієнтом. Ексципієнти включають, але не обмежуються, наприклад, герметизуючі речовини і добавки, такі як прискорювачі абсорбції, антиоксиданти, зв'язуючі, буфери, носії, речовини для покриття, барвники, розріджувачі, розпушувачі, емульгатори, сухі розріджувачі, наповнювачі, ароматизуючі речовини, регулятори сипкості, зволожувачі, змащувальні речовини, ароматизуючі речовини, консерванти, пропеленти, антиадгезиви, стерилізуючі речовини, підсолоджувачі, солюбілізатори, змочувальні агенти, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 гідрату ABT-869, які треба вводити перорально в твердій лікарській формі, включають, наприклад, агар, альгінову кислоту, гідроксид алюмінію, бензиловий спирт, бензилбензоат, 1,3бутиленгліколь, карбомери, касторову олію, целюлозу, ацетат целюлози, олію какао, коповідон, кукурудзяний крохмаль, кукурудзяну олію, бавовняну олію, кросповідон, дигліцериди, етанол, етилцелюлозу, етиллауреат, етилолеат, ефіри жирних кислот, желатин, олію паростків пшениці, глюкозу, гліцерин, олію земляного горіха, гідроксипропілметилцелюлозу, ізопропанол, ізотонічний сольовий розчин, лактозу, гідроксид магнію, стеарат магнію, солод, манітол, моногліцериди, оливкову олію, повідон, арахісову олію, фосфатні солі калію, картопляний крохмаль, повідон, пропіленгліколь, розчин Рінгера, соняшникову олія, кунжутну олію, діоксид кремнію, натрій карбоксиметилцелюлозу, фосфатні солі натрію, лаурилсульфат натрію, сорбітол натрію, стеарилфумарат натрію, соєву олію, стеаринові кислоти, стеарилфумарат, сукрозу, поверхнево-активні речовини, тальк, трагакан, тетрагідрофурфуриловий спирт, тригліцериди, вітамін Е і його похідні, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 гідрату ABT-869, які треба вводити офтальмічно або перорально в рідкі лікарські форми, включають, наприклад, 1,3-бутиленгліколь, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, етанол, ефіри жирних кислот сорбітану, олію паростків пшениці, арахісову олію, гліцерин, ізопропанол, оливкову олію, поліетиленгліколі, пропіленгліколь, кунжутну олію, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 гідрату ABT-869, які треба вводити осмотично, включають, наприклад, хлорфторвуглеводні, етанол, воду, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 гідрату ABT-869, які треба вводити парентерально, включають, наприклад, 1,3-бутандіол, касторову олію, кукурудзяну олію, бавовняну олію, декстрозу, олію паростків пшениці, арахісову олію, ліпосоми, олеїнову кислоту, оливкову олію, олію земляного горіха, розчин Рінгера, соняшникову олію, кунжутну олію, соєву олію, U.S.P. або ізотонічний розчин хлориду натрію, воду, їх суміші і подібні. 3 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ексципієнти для одержання композицій, що містять або одержаних з кристалічної форми 1 гідрату ABT-869, які треба вводити ректально або вагінально, включають, але не обмежуються, олію какао, поліетиленгліколь, віск, їх суміші і подібні. Ексципієнти для одержання таблеток, одержаних з кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 (10,0 мг), які треба вводити перорально, являють собою коповідон типу К 28 (відповідає NF і Ph.Eur фармакопейної специфікації, 159,0 мг), монолаурат пропіленгліколю (тип 1) (відповідає Ph.Eur фармакопейної специфікації, 20,0 мг), вітамін Е, одержаний етерифікуванням сукцинату d-альфа-токоферилової кислоти з поліетиленгліколем 1000 (відповідає NF фармакопейної специфікації, 10 мг), манітол (відповідає USP і Ph.Eur фармакопейної специфікації, 194,0 мг), стеарилфумарат натрію (відповідає USP і Ph.Eur фармакопейної специфікації, 2,0 мг) і діоксид кремнію (відповідає NF і Ph.Eur фармакопейної специфікації, 5,0 мг). Кристалічна форма 1 гідрату ABT-869 є також придатною при введенні з протираковими лікарськими засобами, такими як алкілуючі агенти, інгібітори ангіогенезу, антитіла, антиметаболіти, антимітотичні агенти, антипроліферативні агенти, інгібітори аврора-кінази, інгібітори Bcr-Ab1 кінази, модифікатори біологічної відповіді, інгібітори циклін-залежної кінази, інгібітори клітинного циклу, інгібітори циклооксигенази-2, інгібітори рецептора гена гомолога еритробластної лейкемії птахів (ErbB2), інгібітори факторів росту, інгібітори білка теплового шоку (HSP)-90, інгібітори деацетилази гістонів (HDAC), гормональна терапія, імунологічні препарати, інтеркалуючі антибіотики, інші інгібітори кінази, включаючи інші PTK, інгібітори мішені рапаміцину в клітинах ссавців, інгібітори кінази, регульованої позаклітинними сигналами і мітогеном, що активується, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID), хіміотерапія на основі платини, інгібітори поло-подібних кіназ, інгібітори протеасом, пуринові аналоги, піримідинові аналоги, інгібітори рецепторної тирозинкінази, ретиноїди/дельтоїди, рослинні алкалоїди, інгібітори топоізомерази і подібні. Алкілуючі агенти включають альтретамін, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталіцин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Cloretazine™ (VNP 40101M), циклофосфамід, декарбазин, естрамустин, фотемустин, глюфосфамід, іфосфамід, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамід, мелфалан, мітобронітол, мітолактол, німустин, Nоксид азотистого іприту, ранімустин, темозоломід, тіотепу, треосульфан, трофосфамід і подібні. Інгібітори ангіогенезу включають інгібітори ендотелій-специфічної рецепторної тирозинкінази (Tie-2), інгібітори рецептора епідермального фактора росту (EGFR), інгібітори рецептора інсулінового фактора росту-2 (IGFR-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-2 (MMP-2), інгібітори матриксної металопротеїнази-9 (MMP-9), інгібітори рецептора до фактора росту, виділеного з тромбоцитів (PDGFR), тромбоспондинові аналоги, інгібітори тирозинкінази рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR) і подібні. Інгібітори аврора-кінази включають AZD-1152, MLN-8054, VX-680 і подібні. Інгібітори Bcr-Ab1 кінази включають DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (іматиніб) і подібні. CDK інгібітори включають AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопіридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селіцикліб (CYC-202, Rросковітин), ZK-304709 і подібні. COX-2 інгібітори включають ABT-963, ARCOXIA® (еторикоксиб), BEXTRA® (вальдекоксиб), BMS347070, CELEBREX™ (целекоксиб), COX-189 (луміракоксиб), CT-3, DERAMAXX® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфеніл)-1-(4-сульфамоїлфеніл-1H-пірол), MK-663 (еторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, Т-614, VIOXX® (рофекоксиб) і подібні. EGFR інгібітори включають ABX-EGF, анти-EGFR імуноліпосоми, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX® (цетуксимаб), HR3, IgA антитіла, IRESSA® (гефитініб), TARCEVA® (ерлотиніб або OSI-774), TP-38, EGFR химерний білок, TYKERB® (лапатиніб) і подібні. Інгібітори ErbB2 рецептора включають CP-724-714, CI-1033 (канертиніб), HERCEPTIN® (трастузумаб), TYKERB® (лапатиніб), OMNITARG® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (іонафарніб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), анти-HER/2neu біоспецифічні антитіла, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункціональні біспецифічні антитіла, mAB AR-209, mAB 2B-1 і подібні. Інгібітори деацетилази гістонів включають депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероїланілід гідроксамову кислоту (SAHA), TSA, вальпроєву кислоту і подібні. HSP-90 інгібітори включають 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17DMAG, гелданаміцин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 і подібні. MEK інгібітори включають ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 і подібні. 4 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 mTOR інгібітори включають AP-23573, CCI-779, еверолімус, RAD-001, рапаміцин, темсиролімус і подібні. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби включають AMIGESIC® (салсалат), DOLOBID® (дифлунісал), MOTRIN® (ібупрофен), ORUDIS® (кетопрофен), RELAFEN® (набуметон), FELDENE® (піроксикам) ібупрофеновий крем, ALEVE® і NAPROSYN® (напроксен), VOLTAREN® (диклофенак), INDOCIN® (індометацин), CLINORIL® (суліндак), TOLECTIN® (толметин), LODINE® (етодолак), TORADOL® (кеторолак), DAYPRO® (оксапрозин) і подібні. PDGFR інгібітори включають С-451, CP-673, CP-868596 і подібні. Хіміотерапія на основі платини включає цисплатину, ELOXATIN® (оксаліплатина), ептаплатину, лобаплатину, недаплатину, PARAPLATIN® (карбоплатину), сатраплатину і подібні. Інгібітори поло-подібної кінази включають BI-2536 і подібні. Тромбоспондинові аналоги включають ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 і подібні. VEGFR інгібітори включають AVASTIN® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, акситиніб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (пегаптаміб), NEXAVAR® (сорафеніб, BAY43-9006), пазопаніб (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (сунітиніб, SU-11248), VEGF пастка, ваталаніб, ZACTIMA™ (вандетаніб, ZD-6474) і подібні. Антиметаболіти включають ALIMTA® (пеметрексед динатрію, LY231514, MTA), 5азацитидин, XELODA® (капецитабін), кармофур, LEUSTAT® (кладрибін), клофарабін, цитарабін, цитарабін окфосфат, цитозинарабінозид, децитабін, дефероксамін, доксифлуридин, ефлорнітин, EICAR, еноцитабін, етилцитидин, флударабін, гідроксисечовину, 5-фторурацил (5FU), один або в комбінації з леуковорином, GEMZAR® (гемцитабін), гідроксисечовину, , ALKERAN® (мелфалан) меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, мікофенолову кислоту, неларабін, нолатрексед, окфосфат, пелітрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавірин, триапін, триметрексат, S-1, тіазофурин, тегафур, TS-1, відарабін, UFT і подібні. Антибіотики включають інтеркалуючі антибіотики, акларубіцин, актиноміцин D, амрубіцин, анаміцин, адріаміцин, BLENOXANE® (блеоміцин), даунорубіцин, CAELYX® або MYOCET® (доксорубіцин), елсамітруцин, епірбуцин, гларбуіцин, ZAVEDOS® (ідарубіцин), мітоміцин С, неморубіцин, неокарзиностатин, пепломіцин, пірарубіцин, ребекаміцин, стималамер, стрептоміцин, VALSTAR® (валрубіцин), зиностатин і подібні. Інгібітори топоізомерази включають акларубіцин, 9-амінокамптотецин, амонафід, амсакрин, бекатецарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR® (іринотекан гідрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE® (дексразоксин), дифломотекан, едотекарин, ELLENCE® або PHARMORUBICIN® (епірубіцин), етопозид, ексатекан, 10-гідроксикамптотецин, гіматекан, луртотекан, мітоксантрон, оратецин, пірарубіцин, піксантрон, рубітекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан і подібні. Антитіла включають AVASTIN® (бевацизумаб), CD40-специфічні антитіла, chTNT-1/В, деносумаб, ERBITUX® (цетуксимаб), HUMAX-CD4о (занолімумаб), IGF1R-специфічні антитіла, линтузумаб, PANOREX® (едреколомаб), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (ритуксимаб), тицилімумаб, трастузимаб і подібні. Гормональна терапія включає ARIMIDEX® (анастрозол), AROMASIN® (екземестан), арзоксифен, CASODEX® (бікалутамід), CETROTIDE® (цетрорелікс), дегарелікс, деслорелін, , , DESOPAN® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL®, (флутамід) EVISTA® (ралоксифен) фадрозол, FARESTON® (тореміфен), FASLODEX® (фулвестрант), FEMARA®, (летрозол), форместан, глюкокортикоїди, HECTOROL або RENAGEL (доксеркалциферол), лазофоксифен, ™ леупролідацетат, MEGACE (мегестерол), MIFEPREX® (міфепристон), NILANDRON (нілутамід), ™ NOLVADEX® (тамоксифенцитрат), PLENAXIS (абарелікс), преднізон, PROPECIA® (фінастерид), рилостан, SUPREFACT® (бусерелін), TRELSTAR® (рилізінг-фактор лютеїнізуючого гормону (LHRH)), VANTAS (гістреліновий імплантат), VETORYL®, (трилостан або модрастан), ZOLADEX® (фосрелін, госерелін) і подібні. Дельтоїди і ретиноїди включають сеокальцитол (EB 1089, CB 1093), лекскальцитрол (KH 1060), фенретинід, PANRETIN® (аліретиноїн), ATRAGEN® (ліпосомний третиноїн), TARGRETIN® (бексаротен), LGD-1550 і подібні. Рослинні алкалоїди включають, але не обмежуються, вінкристин, вінбластин, віндесин, вінорелбін і подібні. Інгібітори протеасом включають VELCADE® (бортезоміб), MG 132, NPI-0052, PR-171 і подібні. Приклади імунологічних препаратів включають інтерферони і інші агенти, що посилюють імунну систему. Інтерферони включають інтерферон альфа, інтерферон альфа-2a, інтерферон альфа-2b, інтерферон бета, інтерферон гамма-1a, ACTIMMUNE® (інтерферон гамма-1b) або інтерферон гамма-n1, їх комбінації і подібні. Інші агенти включають ALFAFERONE®, BAM-002, 5 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 BEROMUN® (тазонермін), BEXXAR® (тоситумомаб), CamPath® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксичний лімфоцитний антиген 4), декарбазин, денілеукін, епратузумаб, GRANOCYTE® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарний інтерферон альфа, іміквімод, MDX-010, вакцину на базі меланоми, мітумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогаміцин), NEUPOGEN® (філграстим), OncoVAC-CL, OvaRex® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), PROVENGE®, саргарамостим, сизофілан, тецелейкін, TheraCys®, убенімекс, VIRULIZIN®, Z100, WF-10, PROLEUKIN® (альдеслейкін), ZADAXIN® (тималфазин), ZENAPAX® (даклізумаб), ZEVALIN® (90Y-ібритумомаб тіуксетан) і подібні. Модифікатори біологічної відповіді являють собою агенти, які модифікують механізми захисту живих організмів або біологічну відповідь, такі як виживаність, ріст або диференціацію клітин пухлини так, щоб вони виявляли протипухлинну активність, і вони включають хрестин, лентинан, сизофіран, піцибаніл PF-3512676 (CpG-8954), убенімекс і подібні. Піримідинові аналоги включають цитарабін (ара С або арабінозид С), цитозин арабінозид, доксифлуридин, FLUDARA® (флударабін), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR® (гемцитабін), TOMUDEX® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабін) і подібні. Пуринові аналоги включають LANVIS® (тіогуанін) і PURI-NETHOL® (меркаптопурин). Антимітотичні агенти включають батабулін, епотилон D (KOS-862), N-(2-((4гідроксифеніл)аміно)піридин-3-іл)-4-метоксибензолсульфонамід, іксабепілон (BMS 247550), паклітаксел, TAXOTERE® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупілон, XRP-9881, вінфлунін, ZK-EPO і подібні. Також передбачається, що сполуки даного винаходу можна застосовувати як радіосенсибілізатор, який збільшує ефективність радіотерапії. Приклади радіотерапії включають, але не обмежуються, дистанційну променеву терапію, телетерапію, близькофокусну променеву терапію і радіотерапію з герметизованим і негерметизованим джерелом. Крім того, кристалічну форму 1 гідрату ABT-869 можна комбінувати з іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (інгібітор фарнезилтрансферази), ADVEXIN®, ALTOCOR® або MEVACOR® (ловастатин), AMPLIGEN® (полі I: полі C12U, синтетична РНК), APTOSYN™ (екзисулінд), AREDIA® (памідронова кислота), арглабін, L-аспарагіназа, атаместан (1-метил-3,17-діонандроста-1,4-дієн), AVAGE (тазаротен), AVE-8062, BEC2 (мітумомаб), кахектин або кахексин (фактор некрозу пухлин), канваксин (вакцина), CeaVac™ (протиракова вакцина), CELEUK® (целмолейкін), CEPLENE® (дигідрохлорид гістаміну), CERVARIX™ (вакцина проти папіломавірусу людини), CHOP® (С: CYTOXAN® (циклофосфамід); Н: ADRIAMYCIN® (гідроксидоксорубіцин); О: вінкристин (ONCOVIN®); Р: преднізон), CyPat™, комбрестатин A4P, DAB(389)EGF або TransMID-107R™ (дифтерійні токсини), дакарбазин, дактиноміцин, 5,6-диметилксантенон-4-оцтова кислота (DMXAA), енілурацил, EVIZON™ (лактат скваламіну), DIMERICINE® (T4N5 ліпосомний лосьйон), дискодермолід, DX-8951f (мезилат екзатекану), ензастаурин, EPO906, GARDASIL® (рекомбінантна вакцина проти тетравалентного папіломавірусу людини (тип 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE™ (гастрин-дифтерійний кон'югат), GENASENSE™ (облімерсен натрію), GMK (вакцина на основі гангліозидних кон'югатів), GVAX® (вакцина проти раку простати), галофугінон, гістерелін, гідроксикарбамід, ібандронова кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-псевдомонадний екзотоксин, інтерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ або MEPACT™ (міфамуртид), лонафарніб, 5,10метилентетрагідрофолат, мілтефосин (гексадецилфосфохолін), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (глюкуронат триметрексату), NIPENT® (пентостатин), ONCONASE® (рибонуклеазний фермент), ONCOPHAGE® (вакцина для лікування меланоми), OncoVAX (IL-2у вакцина), ORATHECIN™ (рубітекан), OSIDEM® (клітинний лікарський засіб на основі антитіл), OvaRex® MAb (мишачі моноклональні антитіла), паклітаксел, PANDIMEX™ (агліконові сапоніни з женьшеню, що містить 20(S)протопанаксадіол (aPPD) і 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панітумумаб, PANVAC®-VF (вакцина проти раку, що проходить клінічне випробування), пегаспаргас, PEG інтерферон А, феноксодіол, прокарбазин, ребімастат, REMOVAB® (катумаксомаб), REVLIMID® (леналідомід), RSR13 (ефапроксирал), SOMATULINE® LA (ланреотид), SORIATANE® (ацитренін), стауроспорин (стауроспори стрептоміцетів), талабостат (PT100), TARGRETIN® (бексаротен), Taxoprexin® (DHA-паклітаксел), TELCYTA™ (TLK286), теміліфен, TEMODAR® (темозоломід), тесміліфен, талідомід, THERATOPE® (STn-KLH), тимітак (дигідрохлорид 2-аміно-3,4-дигідро-6-метил-4-оксо-5-(4-піридилтіо)хіназоліну), TNFerade™ (аденовектор: ДНК носій, що містить ген фактора некрозу пухлини-α), TRACLEER® або ZAVESCA® (босентан), третиноїн (ретин-А), тетрандрин, TRISENOX® (триоксид миш'яку), VIRULIZIN®, україн (похідне алкалоїдів з рослин чистотілу великого), вітаксин (анти 6 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 альфа/бета3 антитіло), XCYTRIN® (мотексафин гадоліній), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклітаксел, поліглумекс), YONDELIS™ (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD® (дексразоксан), зомета (золендронова кислота), зорубіцин і подібні. Також передбачають, що кристалічна форма 1 гідрату ABT-869 могла б інгібувати ріст клітин при дитячому раку або неоплазмі, включаючи ембріональну рабдоміосаркому, дитячий гострий лімфобластний лейкоз, дитячий гострий мієлобластний лейкоз, дитячу альвеолярну рабдоміосаркому, дитячу анапластичну епендіому, дитячу анапластичну крупноклітинну лімфому, дитячу анапластичну гранулобластому, дитячу атипічну тератоїд/рабдоїдну пухлину центральної нервової системи, дитячий гострий біфенотипічний лейкоз, дитячу лімфому Беркіта, дитячий рак сімейства Юїнга пухлин, такі як примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячу дифузну анапластичну пухлину Вілма, дитячу пухлину Вілма з сприятливою гістологією, дитячу гліобластому, дитячу гранулобластому, дитячу нейробластому, дитячий мієлоцитоматоз з нейробластоми, дитячий рак пре-В-клітин (такий як лейкемія), дитячу остеосаркому, дитячу рабдоїдну пухлину нирки, дитячу рабдоміосаркому і дитячий рак Т-клітин, такий як лімфома і рак шкіри, і подібні. Одержання ABT-869 і її застосування як PTK інгібітора описують в патенті США № 7297709, що знаходиться в загальній власності. Наступні приклади представлені для того, щоб дати, як вважають, придатний і такий, що легко розуміється опис методик і концептуальних аспектів даного винаходу. Приклад 1 Одержання кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат Суміш гідрохлориду ABT-869 в суміші етилацетату і етанолу, в якій гідрохлорид ABT-869 є повністю розчинним, змішували з фосфатом динатрію. Органічний шар відділяли, обробляли знебарвлюючим вугіллям і фільтрували. Додавали невелику кількість L-аскорбінової кислоти, і розчин концентрували. Етилацетат видаляли азеотропною перегонкою з етанолом. Можна додавати додаткову кількість етанолу і нагрівати розчин для того, щоб розчинити тверді речовини, що утворюються. Розчин охолоджували до 25 °C і розбавляли водою, викликаючи тим самим кристалізацію кристалічної форми 1 ABT-869 1/4 етанолат. Продукт відділяли, промивали водою і сушили при зниженому тиску, контролюючи залишкові кількості етилацетату і етанолу (газовою хроматографією (GC)) і води (реактив Карла-Фішера (KF)). Отримували стандартний вихід, що дорівнював 92 %. Приклад 2 Одержання кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 Після нейтралізації фосфатом динатрію, обробки знебарвлюючим вугіллям і видалення етилацетату, як описано в прикладі 1, суміш ABT-869 в етанолі поступово змішували з водою при 25 °C при енергійному перемішуванні. Кристалічну форму 1 ABT-869·Н2O виділяли, промивали водою і сушили при зниженому тиску, контролюючи залишкові кількості етилацетату і етанолу (GC) і води (KF). Висушений матеріал можна "роз'єднувати»/подрібнювати для контролю розміру частинок. Отримували стандартний вихід, що дорівнював 76 %. Приклад 3 Альтернативний спосіб одержання кристалічної форми 1 гідрату ABT-869 Даний спосіб відрізнявся від вищезгаданого способу доданням співрозчинника для зниження об'єму, в якому проводять кристалізацію. Тепер, в способі застосовували розчин ABT-869, розчиненої в етанолі. Даний розчин повільно додавали до води. Для даного способу потрібний кінцевий об'єм, рівний ~220 мл розчинники на г ABT-869. Доданням оцтової кислоти до розчину етанол/ABT-869 можна отримати більш концентрований розчин ABT-869, знижуючи кінцевий об'єм розчинника до ~60-80 мл розчинника на г ABT-869. Через обмеження обладнання, більш концентрований розчин ABT-869 дає краще змішування, а також сприяє утворенню необхідних кристалів. 100 г ABT-869 розчиняли в суміші 590 г етанолу (200 проба) і 771 г крижаної оцтової кислоти. Додавали 575 мг аскорбінової кислоти для того, щоб уникнути розкладання продукту. Розчин перемішували до повного розчинення твердої речовини. (У разі необхідності, можна застосовувати невелике нагрівання (не більше ніж 30 °C протягом 30 хвилин) для того, щоб поліпшити розчинення.) Розчин охолоджували до 25 °C. Додавали 4430 г води в скляний герметичний реактор з кожухом, оснащений відвідною зігненою мішалкою. (Можна застосовувати додаткову перегородку для збільшення ефективності перемішування). Реактор забезпечували додатковою трубою з отвором, розташованим вище поверхні рідини. Додаткову трубу розміщували так, щоб рідина вільно падала на поверхню води (і не капала вниз зі стінок реактора або вала мішалки). Кінець додаткової труби не повинен бути 7 UA 99746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нижче поверхні в будь-який момент додавання. Температуру реактора підтримували в діапазоні 25 °C+/-5 °C. Застосовували діафрагменний насос або шприцевий насос для повільного додання розчину ABT-869 в реактор. Розчин додавали через вбудований фільтр для запобігання додаванню твердої речовини, що не розчинилася. Додавання здійснювали при постійній швидкості додавання протягом не менше ніж 2 годин. (Важливо, щоб перемішування в реакторі було інтенсивним (> 500 об/хв. в 250 мл для безпеки). Якщо перемішування буде дуже повільним або швидкість додавання буде дуже високою, можливе утворення відмінної кристалічної форми). Білий твердий залишок утворювався, як тільки ABT-869 розчин контактував з водою. У процесі додавання суспензія гуснула. У процесі додавання можна відбирати зразки для визначення структури кристалів дифракцією рентгенівських променів. Для страховки від перенасичення суміш перемішували протягом не менше ніж 1 години. Можна відбирати зразки, щоб підтвердити, що концентрація в рідині є відповідною. Суміш фільтрували через чашоподібний фільтр, забезпечений фільтрувальною тканиною з розміром пір 94 %. Твердий залишок сушили при 50 °C протягом не менше ніж 12 годин. Кінцевий вміст води становив