Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин в магнітно-резонансній томографії для візуалізації бляшок, пухлин і некрозів

1. Застосування перфторалкілвмісних комплексів гадолінію, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10-3 молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2Rh) більше 1 нм і релаксаційністю протонів у плазмі (R1) більше 10 л/ммоль-с, як контрастної речовини при магнітно-резонансній томографії (МРТ) для візуалізації атеросклеротичних бляшок. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують також як контрастну речовину при МРТ для візуалізації лімфатичних вузлів. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують також як контрастну речовину при МРТ для візуалізації інфарцованої і некротичної тканини. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують також як контрастну речовину при МРТ для незалежної візуалізації некрозів і пухлин. 5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються концентрацією міцелоутворення менше 10-4 молів/л. 6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються гідродинамічним діаметром міцел, що дорівнює або більше 3 нм, переважно більше 4 нм. 7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються релаксаційністю протонів у плазмі більше 13 л/ммоль-с, переважно більше 15 л/ммоль-с. 2 3 82642 ними основами або амінокислотами або аміди R1O 2C амінокислот, а саме, означає комплексоутворювач або комплекс загальної формули II 4 N N CH2 CH2 CO N O Rc CO2 R1 N COB , (II) у якій Rc, R1 і В мають незалежні один від одного значення, і Rc має вказані для Ra значення або означає (CH2)m-L-RF, де m означає 0, 1 або 2, а L і RF мають вказані вище значення, R1 у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 22-29, 42-46 або 58-70, і В означає групу -OR 1 або гр упу CH 2 CH 2 L R F N c R3 або N , де R1 L, RF і Rс мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули III , (III) у якій Rc і R1 мають вказані вище значення, а Rb має вказані для Ra значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули IV N CO2R 1 CO 2R1 O N N , (VI) у якій R має вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули VII R1O2C N N CO2R 1 CO2R1 N N COB CO2R1 , (VII) у якій R1 і В мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули VIII R1 O2 C N N CO2 R1 N N O N CO 2 R1 N-SO2-L- RF R1O2C CO 2R1 CO 2R1 1 C OR1 N N CO2 R1 N CO2 R1 N Rc Rb Rc CH2 CH2 N (CH2)q CO2R1 CO2R1 c 1 R і R мають вказані вище значення, а Rb має вказані вище для Ra значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули IX R1O2C N N CO 2R1 N N OH Rc CO 2R1 , (IX) у якій R і R мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули Х N N CO2R 1 N c CO2R 1 (CH2)o CO2R1 N O , (IV) у якій R має вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули V R1O2C N Rb CO 2R1 CO2R1 , (VIII) у якій 1 N CH2 CH2 CO2R1 R1O2C 1 N N N N CO2R1 , (V) у якій R1 має вказані вище значення, а о і q означають числа 0 або 1, при цьому сума о+q=1, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули VI CO2R1 OH Rc CO2R 1 , (X) у якій Rc і R1 мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули XI 5 R1O 2C N N CO2 N 82642 6 у якій L, RF і R1 мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули XIII R1 N O [NH-CH2-(CH2)p-CO]q-N CO2R1 N Rb SO2 CO2 R1 , N (XI) у якій R1, p і q мають вказані вище значення, а Rb має вказані вище для Ra значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули XII C N N CO2 N N N SO 2 CO2 R1 CO 2 R1 , (XIII) у якій R1 має вказані вище значення. 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули І, у якій L означає N SO2 CO2R 1 R1 CO N O N CO2 R1 N O C N N SO2 L-RF CO2R 1 , (XII) α - CH 2 - β, α - CH 2 CH 2 - β, α - (CH 2 ) s - β, де s = 3 - 15, α - CH 2 O - CH 2 CH 2 - β, α - CH 2 - (O - CH 2 - CH 2 -) t - β, де t = 2 - 6, α - CH 2 - NH - CO - β, α - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(CH2 COOH) - SO 2 - β, α - CH 2 NH - CO - CH 2 - N(C2 H 5 ) - SO 2 - β, α - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(C10 H 21 ) - SO 2 - β, α - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(C6 H13 ) - SO 2 - β, α - CH 2 - NH - CO - (CH 2 )1 0 - N(C 2 H 5 ) - SO 2 - β, α - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(- CH 2 - C 6 H 5 ) - SO 2 - β, α - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(-CH 2 - CH 2 - OH)SO 2 - β, α - CH 2 - NHCO - (CH 2 )1 0 - S - CH 2 CH 2 - β, α - CH 2 NHCOCH 2 - O - CH 2 CH 2 - β, α - CH 2 NHCO(CH 2 )1 0 - O - CH 2 CH 2 - β, α - CH 2 - C 6 H 4 - O - CH 2 CH 2 - β, α - CH 2 - O - CH 2 - C(CH 2 - OCH 2 CH 2 - C 6 F1 3 ) 2 - CH 2 - OCH 2 - CH 2 - β, a - CH 2 - NHCOCH 2 CH2 CON - CH2 CH2NHCOCH 2 N( C2H 5 )SO2 C8 F 17 CH2 - CH 2NHCOCH 2N(C 2H5 ) - SO2 - b, a - CH 2 - O - CH 2 - CH(OC10 H21 ) - CH2 - O - CH2 CH2 - b, a - ( CH2NHCO ) 4 - CH2 O - CH 2CH 2 - b, a - (CH 2NHCO )3 - CH 2 O - CH2 CH 2 - b, a - CH 2 - OCH2 С(СH 2OH) 2 - CH2 - O - CH2 CH2 - b, a CH2 O CH2 O CH2 CH2 b, COOH α - CH 2 NHCOCH 2 N(C 6H 5 ) - SO 2 - β, α - NHCO - CH 2 - CH 2 - β, α - NHCO - CH 2 - O - CH 2 CH2 - β, α - NH - CO - β, α - NH - CO - CH 2 - N(CH 2COOH) - SO 2 - β, α - NH - CO - CH 2 N(C 2H 5 ) - SO 2 - β, α - NHCO - CH 2 - N(C10H 21 ) - SO 2 - β, α - NH - CO - CH 2 - N(C 6 H13 ) - SO 2 - β, α - NH - CO - (CH 2 ) 10 - N(C 6H 13) - SO 2 - β, α - NH - CO - CH 2 - N( -CH 2 - C6 H 5 ) - SO2 - β, α - NH - CO - CH 2 - N( - CH 2 - CH2 - OH)SO 2 - β, α - NH - CO - CH 2 - β, α - CH 2 - O - C6 H 4 - O - CH 2 - CH 2 - β, a - CH 2 - C 6 H4 - O - CH 2 - CH 2 - b,a - N( C 2H 5 ) - SO 2 - b, a - N( C 6H 5 ) - SO 2 - b, a - N( C10 H 21 ) - SO2 - b, a - N(C 6 H13 ) - SO2 - b, a - N(C 2 H4 OH ) - SO 2 - b, a - N( CH 2 COOH ) - SO2 - b, a - N( CH 2 C 6 H5 ) - SO 2 - b, a - N - [CH( CH 2 OH) 2 ] - SO2 - b, a - N - [CH( CH 2 OH )CH( CH 2 OH)] - SO2 - b, де a означає місце приєднання до комплексоутворювача або металевого комплексу К, а b означає місце приєднання до фторзаміщеного залишку. 10. Застосування за п. 8 або 9, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки формули І, у якій n у формулі -СnF 2nЕ означає числа від 4 до 15 і/або Е у цій формулі означає атом фтору. 11. Застосування за будь-яким з пп. 8-10, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки: - гадолінієвий комплекс 10-[1-метил-2-оксо-3-аза5-оксо-{4-перфторооктилсульфонілпіперазин-1іл}пентил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекану, - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-аза-5оксо-7-окса10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17 7 82642 8 гептадекафторгептадецил]-1,4,7Х означає прямий зв'язок з перфторалкільною грутрис(карбоксиметил)-1,4,7,10пою, феніленову груп у або С 1-С10алкіленовий латетраазациклододекану, нцюг, що необов'язково містить 1-15 атомів кисню, - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-аза-5,91-5 атомів сірки, 1-10 карбонільних груп, 1-10 дioксо-9-{4-перфтороктилпіперазин-1-іл}ноніл](NRd)-гpyп, 1-2 NRdSO2-гpyпи, 1-10 CONRd-гpyп, 1 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10піперидинову групу, 1-3 SO2-групи, 1-2 феніленові тетраазациклододекану, групи або необов'язково заміщений 1-3 залишками - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-аза-5RF, при цьому оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)ноніл]-1,4,7Rd являє собою атом водню, фенільну, бензильну трис(карбоксиметил)-1,4,7,10або С1-С15алкільну групу, яка необов'язково містетраазациклододекану, тить 1-2 NHCO-групи, 1-2 СО-групи, 1-5 атомів - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-оксакисню і необов'язково заміщена 1-5 гідроксигрупа1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Нми, 1-5 метоксигрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-3 перфтортетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)залишками RF, 1,4,7,10-тетраазациклододекану, V означає прямий зв'язок або ланцюг загальної - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-аза-5формули IIа або ІІІа оксо-7-оксаRe O 10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18, 18,19,19-генікозафторнонадецил]-1,4,7a b N (CH 2)k (W)1 (CH 2)m C , (IIa) трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекану, O - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-аза-5оксо-11-аза-11b N CH2 C N O (перфтороктилсульфоніл)тридецил]-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10H H a (CH2) 0-5 C тетраазациклододекану, O - гадолінієвий комплекс 10-[2-гідрокси-4-аза-5оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)-8K N CH2 C N фенілоктил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10тетраазациклододекану. H H ,(IIIa) 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відріде зняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві Re являє собою атом водню, фенільну групу, бенкомплекси застосовують сполуки загальної форзильну гр упу або С1-С7алкільну гр упу, яка необомули Іа F в'язково заміщена карбокси-, метокси- або гідроA-R , (Ia) ксигрупою, у якій W являє собою прямий зв'язок, групу полігліколеА являє собою фрагмент молекули, що містить 2-6 вого ефіру, що містить до 5 глікольних ланок, або металевих комплексів, які безпосередньо або чефрагмент молекули загальної формули IVa рез лінкер приєднані до атома азоту циклічного -CH(Rh)-, (IVa) ланцюга-скелета, і у якій RF являє собою перфторований прямий або розRh означає С 1-С7карбонову кислоту, фенільну гругалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, пу, бензольну гр упу або -(CH 2)1-5-NH-K-гpyпy, де a означає зв'язок з атомом азоту ланцюгаЕ означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоскелета, ду або водню, а b означає зв'язок з комплексооутворювачем або n означає числа від 4 до 30, металевим комплексом К, при цьому вказаний фрагмент молекули А має k і m означають натуральні числа від 0 до 10 і l наступну структур у: означає 0 або 1, і K D являє собою CO- або SО2-груп у. V 13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у N якій q означає число 1. 14. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, K V N N D X що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій фрагмент молекули Х являє собою алкіленоN вий ланцюг, що містить 1-10 СН2СН2О-груп або 1-5 q V COCH2NH-гpyп, або являє собою далі прямий зв'язок або одну з наступних стр уктур: K g CH 2 O (CH2 )2 d, , у якій q означає число 0, 1, 2 або 3, К означає комплексоутворювач або металевий комплекс або їх солі з органічними і/або неорганічними основами або амінокислотами або аміди амінокислот, 9 g CH 2 N SO2 82642 10 g d, CH2 C 2 H5 (CH2 )10 N C g C2 H5 CH2 -N -SO 2 g (CH2 )10 O CH 2 N (CH2 )2 C2 H 5 d, CH 2 -N -SO 2 N d, SO2 , де g означає приєднання до D, а d означає приєднання до RF. 15. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій V являє собою фрагмент молекули, що має одну з наступних стр уктур: O d, C 6H 11 g d, CH 2 d, SO2 CH 2 d, H g SO2 C10 H21 O g N O a C a C CH2 b, CH2 -NH C b, CH2 COOH O O a N NH b, CH a C CH NH b, CH(CH 3)2 CH 3 COOR4 O a COOH C CH2 CH NH - b, CH2COOH O a C N CH2 CH N NH - b, C COOR 4 CO -- COOR 4 O a R5 N CH NH - b COOR4 , (VIIa) (CH 2 )4 - NH - K . 16. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іа, у якій К являє собою комплекс загальної формули Va, VIa, VIIa або VIIIa R6 COOR4 N R4OOC R6 O COOR4 R6 N R4OOC R5 U - T -- N N R6 , (Va) COOR4 N R6 OH COOR4 N N N R 4OOC COOR4 , (VIIIa) де R4 у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, NR7-U - T -- N N C-- COOR4 R5 N R6 O R4OOC , (VIa) R6 означає атом водню, лінійний або розгалужений С1-С7алкільний залишок, фенільний залишок або бензильний залишок, R7 означає атом водню, метильну або етильну груп у, яка необов'язково заміщена гідрокси- або карбоксигрупою, U означає лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену С1-С20алкіленову групу, яка необов'язково містить 1-5 іміногруп, 1-3 феніленові групи, 1-3 феніленоксигрупи, 1-3 феніленіміногрупи, 1-5 амідних груп, 1-2 гідразидні групи, 1-5 карбонільних груп, 1-5 етиленоксигруп, 1 сечовинну гр упу, 1 тіосечовинну групу, 1-2 карбоксіалкіліміногрупи, 1-2 групи складного ефіру, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки і/або 1-5 атомів азоту і/або необов'язково заміщену 1-5 гідроксигрупами, 1-2 меркаптогрупа 11 82642 12 COOR4 ми, 1-5 оксогрупами, 1-5 тіооксогрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-5 карбоксіалкільними групами, 1-5 O O групами складного ефіру і/або 1-3 аміногрупами, N при цьому необов'язково присутні феніленові груC O C- -N N N пи можуть бути заміщені 1-2 карбоксигрупами, 1-2 R4OOC сульфоновими групами або 1-2 гідроксигрупами, і OH H N Т означає групу -CO - b, - NHCO - b або групу -NHCS - b, де b означає місце приєднання до V. COOR4 . 17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, 20. Застосування за будь-яким з пп. 12-19, яке що вказаний як значення для U С1-С20алкіленовий відрізняє ться тим, що застосовують сполуки заланцюг містить групи -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, гальної формули Іа, у якій перфторалкільний ланNHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -СН2ОCH2-, цюг RF являє собою -С6F13, -C8F 17, -С10 F21 або NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -СН2OС6Н4-, С12F25. СН2СН2O- і/або заміщений групами -СООН, 21. Застосування за будь-яким з пп. 12-20, яке СН2СООН. відрізняє ться тим, що застосовують гадолінієвий 18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, комплекс 1,4,7-трис{1,4,7-трис(Nщо U означає (карбоксилатометил)-10-[N-1-метил-3,6-діаза-СН2-,-СН2СH2-, -СН2СН2СН2-, -С6Н4-, -С6Н10-, 2,5,8-триоксооктан-1,8-діїл])-1,4,7,10СН2С6Н4-, тетраазациклододекан,Gd-комплекс}-10-[N-СН2NНСОСН2СН(СН2СO2Н)-С6Н4-, 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-оксаперфтортридеканоїл]CH2NHCOCH2OCH2- або -СН2NHСОСН2С6Н4-груп у. 1,4,7,10-тетраазациклододекану. 19. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, 22. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відріщо застосовують сполуки загальної формули Іа, у зняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві якій К має одну з наступних структур: комплекси застосовують сполуки загальної фор4 COOR мули Іb H A CH N 3 N R4OOC C- - N N N O O COOR4 N N N COOR1 R4OOC COOR4 COOR4 , COOR 4 N CO - - COOR 4 N COOR4 , COOR 4 H N N R4OOC N N N O COOR4 C- - O , N N O U O N COOR1 COOR4 R3 R2 N C- - N N COOR1 , O R4OOC K - N - L - RF , (Ib) у якій К являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної формули IІb , (IIb) де R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, R2 і R3 означають атом водню, С1-С7алкільну групу, бензильну груп у, фенільну групу, -СH2 OH або СН2-ОСН3, і U являє собою залишок L1, при цьому L1 і U незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення, A являє собою атом водню, лінійну або розгалужену С1-С30алкільну групу, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню і/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООНгрупами, фенільною групою, бензильною групою і/або 1-5 -ОRg -групами, де Rg означає атом водню або С 1-С7алкільний залишок, або -L1-RF, L1 являє собою лінійну або розгалужену С 1С30алкіленову груп у, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -NH-CO-групами, 1-5 -CONH-групами, необов'язково заміщеною карбоксилом феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2 N(В1)-SО2-гр упами і/або 1-2 -SO2-N(B1)-групами, де В1 має вказані для А1 значення або означає 13 82642 14 NHCO-групу, CONH-гpyп y, N(B1)-SO2-гp yпy або шок С2Н4-O-(С2Н4-O)t-СН2СООН або залишок SO2-N(B1)-гp yпy і/або необов'язково заміщена заС2Н4-O-(С2Н4-O)t-С2Н 4-СnF 2nЕ, лишком RF, і де RF являє собою лінійний або розгалужений перфs означає цілі числа від 1 до 15, торований алкільний залишок формули CnF2nE, t означає цілі числа від 0 до 13, де u1 означає цілі числа від 1 до 10, n означає числа від 4 до 30, а n означає цілі числа від 4 до 20, і Е означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоЕ означає атом водню, фтору, хлор у, брому або ду або водню, при цьому необов'язково присутні йоду, кислотні групи необов'язково можуть бути преда також застосовують, якщо це можливо, їх розгаставлені у вигляді солей органічних і/або неорганілужені ізомери. чних основ або амінокислот або у вигляді амідів 25. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, амінокислот. що застосовують сполуки загальної формули Іb, у 23. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, якій А означає водень, С1-С10алкіл, С2Н4-O-СН3, що застосовують сполуки загальної формули Іb, у С3Н6-O-СН3, С2Н4-O-(С 2Н4-O) х-С2Н4-ОН, С2Н4-Oякій R2, R3 і Rg незалежно один від одного означа(С2Н4-O) х-С2Н4-ОСН3, С2Н4 OН, С3Н6ОН, ють водень або С1-С4алкільну гр упу. СН2[СН(ОН)]уСН2OН, СН[СН2(ОН)]СН(ОН)СН2OН, 24. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, (CH2)wCOOH, С2Н4-O-(С2Н4-O) х-СН2СООН або що застосовують сполуки загальної формули Іb, у C2H4-O-(C2H4-O) x-C2H4-C nF2nE, якій А означає водень, С1-С15алкільний залишок, де залишок С2Н4-O-СН3, залишок С3Н6-O-СН3, залих означає цілі числа від 0 до 5, шок С2Н4-O-(С2Н4-O)t-С2Н4-ОН, залишок С2Н4-Oу означає цілі числа від 1 до 6, (С2Н4-O)t-С2Н4-ОСН3 , залишок С2Н4OН, залишок w означає цілі числа від 1 до 10, С3Н6ОН, залишок C4H8OH, залишок С5Н10ОН, заn означає цілі числа від 4 до 15, і лишок С6Н12ОН, залишок С7Н14OН, залишок Е означає атом фтору, СН(ОН)СН2OН, залишок СН(ОН)СН(ОН)СН 2OН, а також застосовують, якщо це можливо, їх розгазалишок СН 2[СН(ОН)]u1СН2OН, залишок лужені ізомери. СН[СН2(ОН)]СН(ОН)СН 2OН, залишок 26. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, С2Н4СН(ОН)СН2OН, залишок (СН2)sСООН, залищо застосовують сполуки загальної формули Іb, у якій L1 означає a - ( CH2 ) s - b, a - CH2 - CH2 - (O - CH 2 - CH 2 - ) y - b, a - CH 2 - ( O - CH 2 - CH 2 - ) y - b,a - CH 2 - NH - CO - b, a - CH 2 - CH 2 - NH - SO2 - b, a - CH2 - NH - CO - CH2 - N(CH 2 COOH) - SO2 - b, a - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(C 2H5 ) - SO2 - b, a - CH2 - NH - CO - CH2 - N(C 10H 21 ) - SO2 - b, a - CH 2 - NH - CO - CH 2 - N(C 6H13 ) - SO2 - b,a - CH2 - NH - CO - ( CH 2 )10 - N(C 2H5 ) - SO2 - b, a - CH2 - NH - CO - CH2 - N( -CH2 - C 6H5 ) - SO2 - b,a - CH 2 - NH - CO - CH2 - N( -CH 2 - CH2 - OH)SO2 - b, a - CH2 - NHCO - ( CH2 )10 - S - CH2 CH2 - b, a - CH2 NHCOCH2 - O - CH2 CH2 - b, a - CH2 - CH2 NHCOCH2 - O - CH2 CH2 - b,a - CH 2 - ( CH2 - CH2 - O) t - (CH2 )3 NHCO - CH2 - O - CH 2CH2 - b, a - CH 2NHCO (CH 2 )10 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 CH 2NHCO (CH 2 )10 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 - C 6 H 4 - O - CH 2 CH 2 - b, де феніленова група приєднана в положенні 1,4 або 1,3, a - CH 2 - O - CH 2 - C( CH 2 - OCH 2 CH 2 - C 6 F13 )2 - CH 2 - OCH 2 - b, a - CH 2 - NHCOCH 2 CH 2 CON - CH 2CH 2NHCOCH 2 N(C 2 H5 ) SO2 C 8 F - b, 17 a - CH 2 - CH 2NHCOCH 2N( C 2H 5 ) - SO 2 - b, a - CH 2 - O - CH 2 - CH( OC10 H21 ) - CH 2 - O - CH 2 CH 2 - b, a - (CH 2NHCO )4 - CH 2 O - CH 2 CH 2 - b, a - (CH 2NHCO )3 - CH 2 O - CH 2CH 2 - b, a - CH 2 - OCH 2 C(CH 2OH )2 - CH 2 - O - CH 2CH 2 - b, a O CH2 O b COOH , a - CH 2NHCOCH 2N( C 6H 5 ) - SO 2 - b, a - NHCO - CH 2 - CH 2 - b, a - NHCO - CH 2 - O - CH 2 CH 2 - b, a - NH - CO - b, a - NH - CO - CH 2 - N( CH 2COOH ) - SO2 - b, a - NH - CO - CH 2 - N( C 2H 5 ) - SO2 - b, a - NH - CO - CH 2 - N( C10 H 21 ) - SO2 - b, a - NH - CO - CH 2 - N( C6 H13 ) - SO2 - b, a - NH - CO - (CH 2 )10 - N(C 2H 5 ) - SO 2 - b, a - NH - CO - CH 2 - N(-CH 2 - C 6H 5 ) - SO 2 - b, a - NH - CO - CH 2 - N( CH 2 - CH 2 - OH )SO2 - b, a - NH - CO - CH 2 - b, a - CH 2 - O - C6 H4 - O - CH 2 - CH 2 - b, a - CH2 - C 6H 4 - O - CH 2 - CH 2 - b, a - N( C 2H5 ) - SO2 - b, a - N(C 6H 5 ) - SO2 - b, a - N( C10 H21 ) - SO 2 - b, a - N( C6 H13 ) - SO2 - b,a - N( C 2H 4OH ) - SO2 - b, a - N( CH2 COOH ) - SO2 - b, a - N( CH2 C 6H 5 ) - SO2 - b, a - N - [CH( CH 2 OH) 2 ] - SO 2 - b або a - N - [CH( CH 2 OH)CH( OH)( CH2 OH )] - SO 2 - b, 15 82642 16 де s означає цілі числа від 1 до 15, а у означає цілі числа від 1 до 6. 27. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іb, у якій L1 означає a - CH 2 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 - CH 2 - (O - CH 2 - CH 2 -) y - b, a - CH 2 - ( O - CH 2 - CH 2 -) y - b, a - CH 2 - CH 2 - NH - SO 2 - b, a - CH 2NHCOCH 2 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 - CH 2 NHCOCH 2 - O - CH 2 - b, a - CH 2 - (CH 2 - CH 2 - O ) y - ( CH 2 )3 NHCO - CH 2 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2NHCO ( CH 2 )10 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 CH 2NHCO (CH 2 )10 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 - O - CH 2 - CH( OC10 H21 ) - CH 2 - O - CH 2 CH 2 - b, a - CH 2 - O - C 6H 4 O - CH 2 - CH 2 - b або a - CH 2 - C 6H 4 - O - CH 2 - CH 2 - b, де у означає цілі числа від 1 до 6. 28. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іb, у якій RF означає лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули CnF2nE, де n означає числа від 4 до 15, а Е являє собою кінцевий атом фтору. 29. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, яке відрізняє ться тим, що застосовують наступні сполуки: -1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4оксогексан-5-іл)-кислота-N-(2,3-дигідроксипропіл)N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3окса)перфтортридецил)амід-1,4,7,10тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4оксогексан-5-іл)-кислота-N-(3,6,9,12,15пентаоксагексадецил)-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н3-окса)перфтортридецил]амід}-1,4,7,10тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4оксогексан-5-іл)-кислота-N-5-гідрокси-3оксапентил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3окса)перфтортридецил]амід}-1,4,7,10тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4оксогексан-5-іл)-кислота-[N-3,6,9,15-тетраокса-12аза-15-оксо(С17С26гептадекафтор)гексакозил]амід}-1,4,7,10тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс, -1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4оксогексан-5-іл)-кислота-N-(2-метоксіетил)-N(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3окса)перфтортридецил]амід}-1,4,7,10тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс.30. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки з залишками цукрів загальної формули Іс (K) l1 - G - ( Z - RF ) m 1 , (Ic) ( Y - R )p 1 у якій R означає приєднаний через 1-ОН- або l-SHположення моно- або олігосахаридний залишок, RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF 2nE, де E являє собою кінцевий атом фтору, хлор у, брому, йоду або водню, а n означає числа 4-30, K означає металевий комплекс загальної формули IIc COOR1 R3 R2 N N N N R1OOC O U O N COOR1 , (IIc) у якій R1 являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали R1 означають еквіваленти іонів металів, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -СН2ОН або СН2ОСН3, і U являє собою -C6H4 - O - CH2 - w-, - (CH2 )1- 5 - w-, феніленову груп у, - CH 2 - NHCO - CH 2 - CH (CH 2COOH ) - C6H 4 - w-, - C 6H4 - (OCH 2 CH 2 )0 -1 - N(CH 2COOH ) - CH 2 - w-, або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-групами, 1-3 CONH-групами і/або заміщену 1-3 -(СH2)0-5СООНгрупами С1-С12алкіленову або С7-С12-С6Н4-O-гр упу, при цьому w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули IIIс COOR1 COOR 4 O N N N R1OOC U1 N COOR 1 у якій R1 має вищевказані значення, , (IIIc), 17 82642 18 R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент у якій R1 має вказані вище значення, іона металу, і при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути U1 означає -C6H4 - O - CH2 - w-, де w означає представлені у вигляді солей органічних і/або немісце приєднання до -СО-, або загальної формули органічних основ або амінокислот або у вигляді IVc амідів амінокислот, COOR 1 G у тому випадку, якщо К означає металеві комплекси формул IIc-VIIc, являє собою принаймні 2 R N трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків (a)-(j): N N (а) 1OOC R O N a N H (C H 2) 4 CO N b H C CO N (c) , a , (VcA) COOR 1 N O N COOR 1 N N b C N b a COOR 1 COOR 1 (C H 2 ) 4 N H NH R 1OOC N , (b) g COOR 1 g CO NH COOR 1 , (IVc) у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VcA або VcB H C COOR 1 N g N COOR 1 , (VcB) у якій R має вказані вище значення, або загальної формули VIc 1 a CO R1OOC b N N R 1OOC COOR1 , (VIc) у якій R має вказані вище значення, або загальної формули VIIc N 1 R1OOC R1OOC R1OOC R1OOC , (d) O a N N g N N U1 b N , (VIIc) у якій R1 має вказані вище значення, a U1 означає -C6H4 - O - CH2 - w-, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули VIIIc (e) , g CO COOR1 b N N N R1OOC OH N COOR1 (f) N H , (VIIIc) N H N H a , 19 NH C CH 82642 NH (CH2)4 20 a a NH g N NH N b b C CH (j) a NH b (g) , b NH NH CO (CH 2)4 CH NH CO N b NH g N NH N b a NH (CH2)4 N (CH2) 1-4 H H C a , g CH CO b ,I G у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс формули VIIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків (k) і (l): (k) b NH (CH2 )4 CH CO a NH N CO CH (CH2 )4 a NH g NH (l) a g NH CO (CH2)4 CH NH b CO CH2 CH CH2 CO , g NH NH b b (h) H N (C H 2) 4 C N H H CO a , при цьому a означає місце приєднання G до комплексу К, b означає місце приєднання G до залишку Y, а g означає місце приєднання G до залишку Z, Y означає , H CO C (C H 2 )4 N H b NH g b , (i) - CH 2 -, d - (CH 2 )(1-5 ) CO - b, d - CH 2 - CHOH - CO - b або d - CH (CHOH - CH 2OH ) - CHOH - CHOH - CO - b, де d означає місце приєднання до залишку цукру R, a b означає місце приєднання до залишку G, Z означає групу g N SO2 N e , g - COCH2 - N(C 2H 5 ) - SO 2 - e, g - COCH2 - O - (CH 2 ) 2 - SO 2 - e, O g O O N або g - NHCH2CH2 - O - CH2 CH2 - e, N SO2 e де g означає місце приєднання Z до залишку G, а ε означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF, l1, m 1 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2, і р1 означає цілі, числа від 1 до 4. 31. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій R означає моносахаридний залишок з 5-6 Сатомами або його дезоксисполуку, переважно глюкозу, манозу або галактозу. 32. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій R2 і R3 незалежно один від одного означають водень або С1-С4алкіл і/або Е у формулі -CnF2nE означає атом фтору. 21 82642 22 33. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, F (K) l - G - (Z - R ) m що застосовують сполуки загальної формули Іс, у , (Id) якій G означає залишок лізину (а) або (b). (R ) p 34. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у у якій якій Z означає групу RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF 2nE, де Е являє собою кінцевий атом фтору, хлор у, брому, g N N SO 2 e йоду або водню, а , n означає числа 4-30, де g означає місце приєднання Z до залишку G, а К означає металевий комплекс загальної формули e означає місце приєдIId нання Z до перфторованого залишку RF, і/або COOR1 Y означає груп у d - CH2 CO - b, де 3 1 1 2 d означає місце приєднання до залишку цукру R, а b означає місце приєднання до залишку G.35. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Іс, у якій U у металевому комплексі К означає -СН2- або -C6 H4 - O - CH2 - w, де w означаєміс це приє днання - СО - . до 36. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс [1-(4перфтороктилсульфоніл)піперазин]аміду 6-N[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10тетраазациклододекан-10-N-(пентаноїл-3-аза-4оксо-5-метил-5-іл)]-2-N-[1-O- a -Dкарбонілметилманопіраноза]-L-лізину. 37. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки з полярними залишками загальної формули Id R R2 N N N N R1OOC O U O N COOR1 , (IId) у якій R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали R1 означають еквіваленти іонів металів, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -СН2ОН або СН2ОСН3, і U означає - C6H 4 - O - CH 2 - w-, - (CH 2 )1- 5 - w-, феніленову групу , - CH 2 - NHCO - CH 2 - CH (CH 2COOH ) - C 6H4 - w-, - C 6H4 - (OCH 2CH 2 )0-1 - N(CH 2COOH ) - CH 2 - w або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-групами, 1-3 CONH-групами і/або заміщену 1-3 -(СH2)0-5СООНгрупами С1-С12алкіленову або С7-С12-С6Н4-O-гр упу, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули IIId COOR 1 N N COOR4 N N R1OOC O U1 N R1OOC O N COOR 1 N R2 COOR 1 , (IVd) у якій R і R мають вказані вище значення, або загальної формули VdA або VdB 1 2 N N CO COO R1 COOR1 , (IIId) у якій R1 має вказані вище значення, R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент іона металу, і U1 означає -C6H4 - O - CH2 - w-, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули IVd N R1OOC N N O C COOR1 COOR1 , (VdA) COOR1 COOR1 N N COOR1 COOR1 ,(VdB) у якій R1 має вказані вище значення, 23 або загальної формули VId 82642 (e) 24 g CO R1OOC N N R 1OOC COOR 1 , (VId) 1 CO у якій R має вказані вище значення, або загальної формули VIId O R1OOC N R1OOC U1 a N H , (f) N R 1OOC N H b R1OOC , (VIId) у якій R1 має вказані вище значення, a U1 означає -C6H4 - O - CH2 - w-, де w означає місце приєднання до -СО-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, G означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків (а)(і): (а) H g C CO a N (CH2 )4 H NH H N (CH2) 4 C N H H CO a H CO C (CH2) 4 N H b NH g b , (g) HN N NH a g b (h) g CO (CH2 )2-3 , CH CO b NH b g CO H C NH , (i) b b (CH 2 )4 N H CO (CH2 )2-3 , a a де a означає місце приєднання G до комплексу К, b означає місце приєднання G до залишку R, а g означає місце приєднання G до залишку Z, Z означає групу N b g N N g N a , (d) b N a N N g N b a CH CO NH a (c) a , (b) , N N SO2 e , g - C(O )CH2O(CH2 )2 - e, де g означає місце приєднання Z до залишку G, а e означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF, R являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул IId-VIId, причому в цьому випадку R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а залишки R2, R3, R4, U і U1 мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти або приєднаний через -CO-, SO2- або прямим зв'язком до залишку G вуглецевий ланцюг з 2-30 Сатомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -NHCOгрупами, 1-5 -CONH-групами, 1-2 атомами сірки, 1 25 82642 26 5 -NH-групами або 1-2 феніленовими групами, які комплекси загальних формул І, Іa, Ib, Іс і/або Id і необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОНдіамагнітні перфторалкілвмісні речовини, перевагрупами, 1-2 NН2-групами, 1-2 -СООН-групами або жно у вигляді розчину у водному розчиннику. 1-2 -SO3Н-групами, або необов'язково заміщений 46. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 SО3Нщо як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини групами, 1-5 NН2-групами, 1-5 С1застосовують такі загальної формули XX С4алкоксигрупами, і l1, m 1, p2 незалежно один від RF-L2-B2 , (XX) одного означають цілі числа 1 або 2. у якій 38. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, RF означає лінійний або розгалужений перфторалщо застосовують сполуки загальної формули Id, у кільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, якій К означає металевий комплекс загальної фоL2 означає лінкер, і рмули IId, IIId, VdB або VIId. В2 означає гідрофільну групу. 39. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, 47. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у що лінкер L2 являє собою прямий зв'язок, -SO2якій полярний залишок R має вказані для комплекгpyп y або прямий або розгалужений вуглецевий су К значення, переважно означає комплекс К заланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який гальної формули IId, IIId, Vd A або VIId. можебути заміщений однією або декількома гру40. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, пами -ОН, -COO-, -SO3 і/або необов'язково містить що застосовують сполуки загальної формули Id, у одну або декілька -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, якій полярний залишок R має наступні значення: CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO 4-, -NH-, -NR 9-гp yп, -С(O)СН2СН2SO3Н, арильне кільце або піперазин, при цьому R 9 ознаС(O)СН2OСН2СН2OСН2СН2OН, чає С1-С20алкільний залишок, який у свою чергу С(O)СН2OСН2СН2OН, може містити один або декілька O-атомів і/або -С(O)СН2OСН2СН(ОН)СН2OН, -C(O)CH2NHможе бути заміщений -СОО- або SO3-гр упами. C(O)CH2COOH, 48. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, -С(O)СН2СН(ОН)СН2OН, -С(O)СН2OСН2СООН, що гідрофільна група В2 являє собою моно- або SO2CH2CH2COOH, -С(O)-С6Н3дисахарид, одну або декілька суміжних -СОО-- або -(м-СООН)2, -С(O)СН2O(СН2)2-С6Н3-(м-СООН)2 , -SO3-гр уп, дикарбонову кислоту, ізофталеву кисС(O)СН2O-С6Н4-м-SO3Н, лоту, піколінову кислоту, бензолсульфонову кис-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH, лоту, тетрагідропірандикарбонову кислоту, 2,6С(O)СН2OСН2СН2OСН2СООН, піридиндикарбонову кислоту, іон четвертинного -С(O)СН2OСН2СН(ОН)СН2O-СН2СН2OН, амонію, амінополікарбонову кислоту, амінодиполіС(O)СН2OСН2СН(ОН)СН2OСН2етиленглікольсульфонову кислоту, амінополіети-СН(ОН)-СН2OН, -С(O)СН2SO3Н, ленглікольну гр упу, SO 2-(СН2)2-ОН-гр уп у, полігідС(O)СН2СН2СООН, роксіалкільний ланцюг принаймні з двома -С(O)СН(ОН)СН(ОН)СН2OН,-С(O)СН2O[(СН2)2O] 1-9гідроксильними групами або один або декілька СН3,-С(O)СН2O[(СН2)2O]1-9-Н, поліетиленглікольних ланцюгів принаймні з двома -С(O)СН2OСН(СН2OН)2, глікольними ланками, при цьому поліетиленглікоС(O)СН2OСН(СН2OСН2СООН)2, -С(O)-С6Н3льні ланки закінчуються групою -ОН або -ОСН3. -(м-ОСН2СООН)2, -СО-СН2O-(СН2)2 O(СН2)2O49. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, (СН2)2O(СН2)2OСН3, переважно що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини -С(O)СН2O[(СН2)2O] 4-СН3. застосовують кон'югати a -, b-, або g - циклодекс41. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, трину і сполук загальної формули XXII що застосовують сполуки загальної формули Id, у A2L 3-RF , (XXII) якій полярний залишок R являє собою залишок у якій фолієвої кислоти. А2 означає молекулу адамантану, біфенілу або 42. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, антрацену, що застосовують сполуки загальної формули Id, у L3 означає лінкер, і якій G являє собою залишок лізину (а) або (b). RF означає лінійний або розгалужений перфторал43. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, кільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, що застосовують сполуки загальної формули Id, у при цьому лінкер L3 являє собою прямий вуглевоякій U у металевому комплексі К являє собою грудневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може пу -СН2- або -C6H4 - O - CH2 - w, бути перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома CO-, SO2-, CONH-, де w означає місце приєднання до -СО-. NHCO-, CONR10-, NR10CO-, NH-, NR10-гp yпами або 44. Застосування за будь-яким з пп. 37-43, яке піперазином, при цьому R10 являє собою С1відрізняє ться тим, що застосовують гадолінієвий С5алкільний залишок. комплекс [1-(450. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, перфтороктилсульфонілпіперазин]аміду 2,6-N,N'що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини бic[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10застосовують такі загальної формули XXI тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксоRF-X1 , (XXI) 5-метил-5-іл)]лізину. у якій 45. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відріRF означає лінійний або розгалужений перфторалзняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві кільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, а комплекси застосовують галенові композиції, які Х1 означає залишок, вибраний із групи наступних містять парамагнітні перфторалкілвмісні металеві залишків (при цьому n означає число від 1 до 10): 27 82642 28 OH OH OH O HO HO H N O HO O O O O S N O S , O O HO HO HN O OH N S S O OH O N O OH , O , O O O O O OH , COO S O O S , N COO OH O H N O O HO , O COO O O , O N N H OH Ca2+ N COOCOO O SO3 O O O n , O , OH O HO O O, OH OH O HO HO O S HO O N O , O O OH , , COOCOO N H , COO O O O HO HO O COO O O O N H , COO O S OH HO OH HO HO , OH O O OH OH OH N O , O O O OH O N S O HO HO , O O OH OH n O O OH OH O , OH HO HO O O O O O HO HO O O N O O ( a + b) , O , OH OH OH HO O HO HO O O O n , COO- . , 29 82642 Даний винахід стосується застосування перфторалкілвмісних комплексів металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10-3молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2Rh) більше 1нм і релаксаційніс1 тю протонів у плазмі (R ) більше 10л/ммоль-с, як контрастних речовин в магнітно-резонансній (MP) томографії для візуалізації бляшок, лімфатичних вузлів, інфарцованої і некротичної тканини, а також для незалежної візуалізації некротичної тканини і пухлинної тканини. При створенні винаходу було встановлено, що перфторалкілвмісні комплекси металів, які мають вказані вище властивості, найбільш придатні для незалежної візуалізації бляшок, пухлин і некрозів за допомогою МРтомографії й одночасно дозволяють охопити галузь томографії, яка відіграє важливу роль у діагностиці інфарктів і некрозів. Артеріосклероз являє собою хворобливу зміну артерій, що має найбільш важливе значення і найбільш часто зустрічається, що супроводжується ущільненням і потовщенням їх стінок, втратою їх стінками еластичності і стенозом. Артеріосклероз є найбільш частою причиною смерті в західних промислово розвитих країнах. Зміни стінок судин приводять у результаті відкладання ліпідів, розростання сполучної тканини і кальцинозу з нерівномірним розподілом до нестабільності стінок судин, їх звуження і до відкладення згустків. Подібне захворювання зумовлене різноманітними екзогенними й ендогенними факторами, відповідно хворобами, наприклад гіпертонією, гіперліпідемією, гіперфібриногенемією, цукровим діабетом, токсинами, нікотином, комплексами антиген-антитіло, запальними процесами, гіпоксією, психічним стресом, віком і проблемами в сімейних відносинах. Під впливом усіх подібних факторів порушується цілісність внутрішньої оболонки судин, порушується контроль за ростом гладеньком'язових клітин стінок судин, а також порушується процес розкладання компонентів постарілих клітин. Власне артеріосклероз у принципі не піддається лікуванню, і тому всі лікарські зусилля переважно зводяться до попередження цього захворювання за рахунок зменшення факторів ризику його виникнення, наприклад за рахунок використання засобів, які знижують рівень ліпідів у крові. Для діагностики артеріосклерозу в даний час у клінічній практиці переважно використовується ангіографія, яка у цій галузі є свого роду "золотим стандартом". Однак усі методи, засновані на вимірюванні ступеня зменшення просвіту судини, обмежені діагностикою тієї ранньої стадії розвитку захворювання, для якого характерне потовщення стінки судини при нормальному її просвіті [див. Glagov S., Zarins C.K., Quantitating atherosclerosis, Clinical Diagnosis of Atherosclerosis. Quantitative Methods of Evaluation, під ред. BondM.G., Insull W., Glagov S., Chandler A.B., Cornhill J.F., вид-во Springer Verlag, New York 1983, cтop.11-35]. Іншим методом, який дозволяє в діагностичних цілях оцінити стан стінки судини і її просвіт, є внутрішньосудинне або черезшкірне ультразвукове дослідження. 30 Томографія, заснована на методі ядерного магнітного резонансу (ЯМР-томографія або MPT), є сучасним, неінвазивним радіологічним методом, який дозволяє з винятково високим просторовим та часовим розділенням візуалізувати фізіологічні і патофізіологічні структури. Застосування ж при подібній томографії особливих контрастних речовин, здатних селективно накопичуватися у певних тканинах і органах, дозволяє істотно підвищити її цінність як методу діагностичного дослідження. Очевидно, що композиції на основі контрастних речовин, здатних селективно накопичуватися в атеросклеротичних бляшках, дозволили б визначати в більш ранній момент часу місцезнаходження вогнища захворювання і ступінь його розвитку і тим самим забезпечили б можливість цілеспрямованого лікування і профілактики того чи іншого захворювання, і тому пошук придатних для цієї мети контрастних речовин проводиться вже досить давно. Так, наприклад, у [патенті US 4577636] було запропоновано використовува ти гематопорфіринові похідні як контрастні речовини для виявлення атеросклеротичних бляшок. Як методи дослідження в вказаному патенті названі сцинтиграфія, рентгенографія, засновані на флюоресценції методи, а для парамагнітних металопорфіринів - також ЯМРспектрометрія. Як парамагнітні іони в вказаній публікації згадані Gd, Cr, Co, Ni, Ag і Eu. Недолік усіх цих сполук полягає в тому, що порфірини відкладаються в шкірі і змінюють її колір, цей ефект може зберігатися протягом декількох тижнів. Крім цього такі сполуки викликають фотосенсибілізацію. Крім того, при тривалому перебуванні цих сполук in vivo існує небезпека "втрати" металу металопорфірином. У [заявці WO 95/09856] описані металопорфірини (дейтеропорфірини), призначені для діагностики і терапії бляшок. Як діагностичний метод у цій публікації згадана MPT. Однак і порфірини, що належать до цього типу, також змінюють колір шкіри. У [заявці WO 95/09013] описані кон'югати із поліпептидів і комплексів металів, які специфічно зв'язуються. Відповідно до вказаної заявки ці сполуки повинні також зв'язуватися з бляшками і тим самим забезпечувати можливість їх діагностики і терапії. Як діагностичні методи в цій публікації згадані сцинтиграфія, комп'ютерна томографія і MPT. У цій заявці експериментально підтверджені дані наведені лише для сцинтиграфії, тоді як для MPT які-небудь дані відсутні. У [патенті US 5807536] описані мічені фікоціаніни, призначені для застосування як контрастні речовини для візуалізації бляшок. Як діагностичні методи в цій публікації згадані рентгенографія, комп'ютерна томографія, сцинтиграфія, однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ) і MPT. Експериментально підтверджені дані наведені в вказаному патенті тільки для сцинтиграфії. З літератури відомі численні контрастні речовини для візуалізації інфарктів і некрозів. Спроби підвищити ефективність локалізації, тобто визначення місцезнаходження, інфарктів і некрозів за 31 82642 32 рахунок застосування контрастних речовин при виявляється при застосування порфіринів які діагнеінвазивних методах, таких як сцинтиграфія або ностикумів. Крім цього порфірини мають лише ЯМР-томографія, починалися вже досить давно. винятково низький терапевтичний індекс, оскільки, При цьому велике число опублікованих робіт принаприклад, у випадку Мn-ТФПС його дія виявлясвячено експериментальним дослідженням з виється тільки при його використанні в дозі користання порфіринів для візуалізації некрозів. 0,2ммоля/кг, тоді як його летальна доза ЛД50 стаОднак отримані при подібних дослідженнях реновить вже 0,5ммоля/кг. зультати носять суперечливий характер. Так, зокІнші контрастні речовини, які не є похідними рема, у [роботі Winkelman і Hoyes, опублікованій в порфіринового каркасу і призначені для візуалізаNature, 200 (1967), стор.903], йдеться про селектиції некрозів і інфарктів, описані в [заявках DE вне нагромадження марганець-5,10,15,2019744003 (на ім'я Schering AG), DE 19744004 (на тетракіс(4-сульфонатофеніл)порфірину (ТФПС) у ім'я Schering AG) і WO 99/17809 (на ім'я EPIX)]. некротичній ділянці пухлини. Так, зокрема, у [заявці DE 19744003] описані На відміну від цього в роботі [L yon і ін. (Magn. олігомерні сполуки, які складаються з ядра, з яким Res. Med. 4 (1987), стор.24)] йдеться про той зв'язано від 1 до 3 комплексів металів. ефект, який спостерігався цими авторами, що марУ [заявці DE 19744004] описані ліпофільні ганець-ТФПС розподіляється по суті по всьому комплекси металів для візуалізації некрозів і інфаорганізмі, а саме, накопичується в нирках, печінці, рктів. До таких сполук належать металеві комплекпухлині і лише незначно в м'язових тканинах. Ососи поліамінополікарбонових кислот, поліамінопобливий інтерес при цьому представляє той факт, ліфосфонових кислот, порфіринів, тексафіринів, що концентрація вказаної речовини в пухлині досапфіринів, пептидів. сягає максимуму тільки на 4-й день після введенУ поданій на ім'я EPIX [заявці WO 99/17809] ня, і то лише після підвищення дози з описане застосування похідних ДТПК (діетилент0,12ммолів/кг до 0,2ммолів/кг. Тому авторами рориамінпентаоцтової кислоти) для візуалізації некбиться також висновок про неспецифічне нагророзів. Найбільш значимою сполукою при цьому є мадження ТФПС у п ухлинній тканині. У роботі гадолінієвий комплекс фосфодіефіру гідроксиме[Bockhurst і ін., опублікованої в Acta Neurochir. 60 тил-ДТПК (MS-325). (1994, доповн.), стор.347], знову йдеться про селеВідомо також застосування перфторалкілвмісктивне зв'язування Мn-ТФПС із пухлинними клітиних комплексів металів як контрастних речовин в нами. МР-томографії. Так, зокрема, у [заявках WO У свою чергу за результатами досліджень, які 97/26017 (на ім'я Schering) і WO 99/01161 (на ім'я проводилися [Foster і ін. (J. Nucl. Med. 26 (1985), Schering)] описане застосування перфторалкілвмістор.756)], було встановлено, що 111In-5,10,15,20сних комплексів металів як контрастних речовин в тетракіс(4-N-метилпіридиніи)порфірин (ТМПіП) лімфографії. У [заявці WO 99/01161] йдеться, крім накопичується не в некротичній ділянці, а в живих того, про придатність цих сполук для візуалізації крайових шарах, що її оточують. На основі цього внутрішньосудинної порожнини (контрастні речоможна було б зробити очевидний висновок про вини для візуалізації пулів крові). наявність взаємодії між порфірином і тканиною, У літературі описане також застосування контщо, однак, не обов'язково відповідає дійсності. растних речовин для індивідуальної візуалізації У роботі [Ni і ін., опублікованій в Circulation, т. пухлин і некрозів за допомогою МР-томографії. 90, №4, частина 2, стор.1468, Реферат №2512 Так, зокрема, у [заявці EP 417870 A1] описані (1994)], повідомлялося про можливість візуалізації сполуки, призначені для діагностики і терапії пухуражених інфарктом ділянок за допомогою маргалин. У цій заявці йдеться також про можливість нець-тетрафенілпорфірину (Мn-ТФП) і гадолінійвізуалізації інфарктів і ішемій. Однак у вказаній мезопорфірину (Gd-МП). Відповідно до [заявки WO заявці не представлено ніяких експериментально 95/31219] обидві ці речовини використовувалися отриманих даних, які підтверджували б подібну для візуалізації інфарктів і некрозів. У цій заявці, можливість. Описані в цій заявці сполуки являють авторами якої є Marchal і Ni, йдеться (див. приклад собою хелатні комплекси типів N2S2 і N3S з радіо3), що при використанні сполуки Gd-МП вміст меізотопами. Як діагностичний метод у цій заявці талу в ураженої інфарктом нирці знаходилося на згадана сцинтиграфія. тому ж рівні, що й у неінфарцованому органі, тоді Сцинтиграфія використовується як діагностичяк у міокарді вміст металу в інфарцованій тканині ний метод і в [заявці DE 19646762]. У цій публікації (див. приклад 1) у дев'ять разів перевищувало описані хелатні комплекси металів, що застосовуйого вміст у неінфарцованій тканині. Несподіваним ються як радіосенсибілізатори для терапії зумовє при цьому той факт, що при MPT співвідношення лених гіпоксією пухлин і для діагностики зумовлеміж інтенсивністю сигналу, який формується інфаних гіпоксією станів і некрозів. В описовій частині рцованою тканиною, і інтенсивністю сигналу, який цієї заявки як діагностичні методи згадуються формується здоровою тканиною, в обох випадках ЯМР-діагностика, рентгенодіагностика і радіонукзнаходився на порівняно високому рівні і становив лідна діагностика. 2,10 і 2,19 відповідно. Інші металопорфірини опиУ [заявці DE 19824653] описані порфірини як сані в [заявці DE 19835082 (на ім'я Schering AG)]. речовини, що мають афінність по відношенню до Порфірини мають тенденцію накопичуватися в некрозів, призначені для терапії пухлин. У цій зашкірі, що приводить до її фотосенсибілізації. Подіявці йдеться, зокрема, що ці сполуки накопичуютьбна сенсибілізація може зберігатися протягом деся в некротичних і гіпоксичних ділянках пухлин. кількох днів, а іноді і протягом декількох тижнів. У Такі сполуки можуть застосовуватися в діагностицьому полягає небажаний побічний ефект, який 33 82642 34 чних цілях у вигляді їх металевих похідних з паралів, величина 2Rh яких дорівнює або перевищує магнітними іонами, відповідно радіоізотопами. 3нм, найбільш переважно перевищує 4нм. Загальним для обох вказаних заявок - [DE Методика визначення ККM, а також фотонно19646762 і DE 19824653] - є той факт, що в них не кореляційна спектроскопія описані в [H.-D. DSrfler, передбачена можливість візуалізації некрозів не"Grenzflachen- und Kolloidchemie", вид-во VSH, залежно від візуалізації пухлин (чи навпаки), а моWemheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, жлива лише візуалізація некрозу як частини пух1994]. лини. Третім критерієм служить релаксаційність проВ основу даного винаходу була покладена затонів у плазмі (R1) при 40°C і напруженості поля дача запропонувати придатні для МР-томографії 0,47 тесла. Релаксаційність, яка виражається в контрастні речовини, які дозволяли б не лише ві[л/ммоль-с], є кількісною мірою, що характеризує зуалізувати бляшки, лімфатичні вузли, інфарцовазменшення часу релаксації Т1 протонів. Для пену і некротичну тканину, але і дозволяли б візуаліредбаченого винаходом застосування така релакзувати некрози незалежно від візуалізації пухлин саційність повинна бути гранично високою і пови(чи навпаки). нна становити більше 10л/ммоль-с, переважно При створенні винаходу несподівано було більше 13л/ммоль-с, найбільш переважно більше встановлено, що перфторалкілвмісні комплекси 15л/ммоль-с. металів, які характеризуються критичною концентРелаксаційність R1 [л/ммоль-с] запропонова-3 рацією міцелоутворення менше 10 молів/л, гідроних у винаході контрастних речовин для МРдинамічним діаметром міцел (2Rh) більше 1нм і томографії визначали за допомогою приладу релаксаційністю протонів у плазмі (R1) більше Minispec P 20 фірми Bruker. Виміру проводили при 10л/ммоль-с, найвищою мірою придатні для засто40°C і напруженості поля 0,47 тесла. Для кожної сування як контрастні речовини в МР-томографії Т1-послідовності: 180°-ТІ-90°, режим "інверсіядля візуалізації бляшок. Крім цього такі сполуки відновлення", вимірювання проводили в 8 точках. можуть використовува тися також для візуалізації Як середовище при вимірюваннях використовувалімфатичних вузлів, інфарцованої і некротичної ли бичачу плазму, яка постачається фірмою тканини, а також для незалежної візуалізації некKraeber. Концентрація контрастної речовини в ротичної і пухлинної тканин. аналізованих сумішах становила від 0,30 до Під придатними для передбаченого винахо1,16ммолів/л. дом застосування перфторалкілвмісними комплеВ одному з варіантів здійснення даного винаксами металів маються на увазі амфіфільні сполуходу переважнимидля застосування є сполуки ки, у молекулі яких як неполярний фрагмент є загальної формули І згідно із пп.8-11 формули перфторалкільний боковий ланцюг, який необов'явинаходу. При цьому мова йде про відомі сполуки, зково зв'язаний із усією молекулою ліпофільним описані у [заявці WO 97/26017]. Спосіб одержання лінкером. Полярний фрагмент запропонованих у таких сполук також описаний у цій заявці. Несподівинаході сполук утворений одним або декількома вано було встановлено, що ці сполуки придатні і металевими комплексами і необов'язково присутдля застосування як контрастні речовини при MPT німи іншими полярними групами. для візуалізації бляшок. Найбільш переважно при У водних системах подібні амфіфільні молекуцьому застосовувати сполуки, які представляють ли виявляють характерні для традиційних ПАР собою металеві комплекси I-IV, VI і XI-XIII (див. (таких, наприклад, як додецилсульфат натрію, також таблицю 1). ДСН) властивості. Так, наприклад, ці молекули В іншому варіанті здійснення даного винаходу знижують поверхневий натяг води. За допомогою переважними для застосування є сполуки загальтензіометрії можна визначити так звану критичну ної формули Ia згідно із пп.12-21. Ці сполуки відомі концентрацію міцелоутворення (ККM, у молях/л). З й описані в [заявці WO 99/01161]. Однак можлицією метою визначають поверхневий натяг залежвість застосування таких сполук як контрастних но від концентрації аналізованої речовини. ККM речовин при MPT для віз уалізації бляшок дотепер можна обчислити на основі характеристики зміни у літературі описана не була. Серед цих сполук отриманої функції поверхневого натягу (с). Критиособливо переважно застосовувати металевий чна концентрація міцелоутворення у запропоновакомплекс XIV (див. таблицю 1). них у винаході сполук повинна бути менше 10Згідно із ще одним переважним варіантом 3 молів/л, переважно менше 10-4молів/л. здійснення винаходу можна застосовувати макроЗапропоновані у винаході амфіфільні сполуки циклічні перфторалкільні сполуки загальної форасоційовані в розчині і представлені у вигляді агмули Ib регатів. Розмір (2Rh) подібних агрегатів (що мають, наприклад, форму міцел, паличок, облаток і т.п.) можна визначати за допомогою фотоннокореляційної спектроскопії (ФКС). Відповідно до цього другим критерієм є гідродинамічний діаметр міцел 2Rh, який повинен бути у якій більше 1нм. Більш переважними є відповідно до K являє собою комплексоутворювач або метавинаходу ті перфторалкілвмісні комплекси металевий комплекс загальної формули IIb 35 82642 де R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, R2 і R3 означають атом водню, С1-С7алкільну груп у, бензильну груп у, фенільну групу, -CH 2OH або -CH2-OCH3 і U2 являє собою залишок L1, при цьому L1 і U2 незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення, А1 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену С 1-С30алкільну груп у, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню і/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООНгрупами, фенільною групою, бензильною групою і/або 1-5 -ORg -групами, де Rg означає атом водню або С1-С7алкільний залишок, або -L1-R17, L1 являє собою лінійну або розгалужену С 1С30алкіленову груп у, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -NH-CO-групами, 1-5 -CONH-групами, необов'язково заміщеною СООНгрупою феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 12 -N(B1)-SO2-гр упами і/або 1-2 -SO2-N(B1)-групами, де В1 має вказані для А1 значення або означає NHCO-групу, CONH-груп у, -N(B1)-SO2-гр упу або SO2-N(B1)-гр упу і/або необов'язково заміщена залишком RF, і RF являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули CnF2nE, де n означає числа від 4 до 30, а E означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, при цьому необов'язково присутні кислотні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або амідів амінокислот. Оскільки запропоновані у винаході сполуки призначені для їх застосування при ЯМРдіагностиці, іон металу групи, яка формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів порядкових номерів 23-29, 42-46 і 58-70. Як приклад придатних для застосування в вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому(lll), заліза(ll), кобальту(ll), нікелю(ll), міді(ІІ), празеодиму(lll), неодиму(lll), самарію(lll) і ітербію(lll). Найбільш переважні при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолінію(lll), тербію(lll), диспрозію(lll), гольмію(lll), ербію(lll), заліза(lll) і марганцю(ll). Переважні іони марганцю(ІІ), заліза(ll), заліза(lll), празеодиму(lll), неодиму(lll), самарію(lll), гадолінію(lll) і ітербію(lll), насамперед диспрозію(lll). 36 Алкільні групи, вказані як значення для R2, R3, Rg , можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклади таких груп можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил і 1,2-диметилпропіл. Переважними значеннями R2, R3 і Rg є водень і С1-С4алкільні групи, а найбільш переважними є водень і метильна група. Бензильна і фенільна група, вказані як значення для R2, А1 і В1, можуть бути заміщені у фенільному кільці. Як замісник при цьому розглядається COOH-група. Якщо в сполуці формули Ib одночасно присутні залишки L1 і U2, то кожен їх цих залишків L1 і U2 може мати значення, відмінне від значення іншого залишку. С1-С30алкіленові групи, вказані як значення для U2, можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна назвати метилен, етилен, пропілен, ізопропілен, н-бутилен, 1метилпропілен, 2-метилпропілен, н-пентилен, 1метилбутилeн, 2-метилбутилен, 3-метилбутилен і 1,2-диметилпропілен. Переважними значеннями для U2, коли він являє собою алкілен, є С1-С10алкіленові групи, найбільш переважно С1-С4алкіленові групи. С1-С30алкільні групи, вказані як значення для А1 , можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2метилпропіл, н-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, 1,2-диметилпропіл і нгексил. Крім цього С 1-С30алкільні групи, вказані як значення для А1, можуть бути перервані 1-15 атомами кисню і/або можуть бути заміщені 1-10 гідроксигрупами, 1-5 алкоксигрупами або 1-2 СООНгрупами, і відповідно до цього можуть являти собою, наприклад C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O(C2H4-O)t-C2H4-OH, C 2H 4-O-(C2H4-O) t-C2H4-OCH3, де t=0-13, C2H4OH, C3H6OH, C 4H8OH, C5H 10OH, C6H12OH, C7H14 OH, а також їх розгалужені ізомери, CH(OH)CH2OH, CH(OH)CH(OH)CH2OH, CH2[CH(OH)]u1CH2OH, де u1=1-10, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH 2OH, C2H4CH(OH)CH2OH, (CH2)sCOOH, де s=1-15, C 2H4-O-(C2H4-O)tCH2COOH, де t=0-13, C 2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4CnF2nE, де t=0-13, n=4-20, a E означає атом фтору, водню, хлор у, брому або йоду. Переважними значеннями А1 є водень, С1С10алкіл, C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4O)x-C2H 4-OH, C 2H 4-O-(C2H4-O) x-C 2H4-OCH3, де х=05, C2H4OH, C3H6OH, СН2[СН(ОН)]УСН2ОН, де у 1-6, CH[Ch2(OH)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH, де w=110, C2H4-O-(C2H4-O) x-CH2COOH, де х=0-5, C 2H4-O(C2H4-O) x-C2H4-CnF 2nE, де х=0-5, n=4-15, a E означає атом фтор у. Якщо в сполуці загальної формули Ib присутні два залишки L1-RF, то вони можуть мати різні, не залежні один від одного значення. Як приклад значення залишку L1 можна назвати наступні, при цьому a означає зв'язок з атомом азоту, a b означає зв'язок із залишком RF: a-(CH2)sb, де s=1-15, a-СН2-СН2-(О-СН2-СН2-)y-b, де у=1-6, a-СН2-(О-СН2-СН2-)у-b, де у=1-6, a-CH2-NH-CO-b, 37 82642 38 Відповідно до винаходу найбільш переважні a-CH2-CH2-NH-SO2-b, a-CH2-NH-CO-CH2залишки L1, вказані в наведених нижче в приклаN(CH2COOH)-SO2-b, a-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)дах сполуках. SO2-b, a-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-b, a-CH2До значень U2 належать наведені вище залиNH-CO-CH2-N(C 6H13)-SO2-b, a-CH2-NH-CO-(CH2)10шки як значення L1 і вказані як переважні і найN(C2H5)-SO2-b, a-CH2-NH-CO-CH 2-N(-CH2-C6H5)більш переважні залишки, а також наведені вище SO2-b, a-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-b, aдля значення "алкілен" і за певних умов вказані як CH2-NHCO-(CH 2)10-S-CH2CH2-b, a-CH2NHCOCH2переважні і найбільш переважні залишки, за умоO-CH2CH2-b, a-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-b, Hви, що в а-положенні не повинен бути присутнім CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-b, атом азоту, а в кінцевому положенні (b-положенні) де у=1-6, a-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-b, aне повинна бути присутньою SO2- або СО-гр упа. CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-b, a-CH2-C6H4-OПереважними значеннями залишку В1 є воCH2CH2-b, при цьому феніленова група приєднана день, лінійні або розгалужені С 1-С10алкільні залив положенні 1,4 або 1,3, a-CH2-O-CH2-C(CH2шки, які необов'язково перервані 1-5 атомами кисOCH2CH2-C6F13) 2-CH2-OCH2-CH2-b, a-CH2ню і/або необов'язково заміщені 1-5 NHCOCH2CH2CONгідроксигрупами, 1-2 СООН-групами, необов'язкоCH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17-b, a-CH2во заміщеною СООН-групою фенільною групою, CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-b, a-CH2-O-CH2бензильною групою і/або 1-5 -(ORg -групами, де Rg являє собою атом водню або С 1-С3алкільний заCH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-b, a-(CH2NHCO)4лишок. CH2O-CH2CH2-b, a-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-b, Переважними значеннями залишку RF є лінійні a-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-b, або розгалужені перфторовані алкільні залишки формули CnF2nE, у якій п означає числа від 4 до 15, a E являє собою кінцевий атом фтору. Запропоновані у винаході сполуки загальної , aформули Ib CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-b, a-NHCO-CH2-CH2-b, a-NHCO-CH2-O-CH2CH2-b, a-NH-CO-b, a-NH-COCH2-N(CH2COOH)-SO2-b, a-NH-CO-CH2-N(C2H5)SO2-b, a-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-b, a-NH-COCH2-N(C6H13)-SO2-b, a-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2b, a-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-b, a-NH-COу якій K являє собою комплексоутворювач або CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-b, a-NH-CO-CH2-b, a-CH2комплекс металу загальної формули llb O-C6H4-O-CH2-CH2-b, a-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-b, aN(C2Hs)-SO2-b, a-N(C6Hs)-SO2-b, a-N(C10H21)-SO2b, a-N(C6H13)-SO2-b, a-N(C2H4OH)-SO 2-b, aN(CH2COOH)-SO2-b, a-N(CH2C6H5)-SO2-b, a-N[CH(CH2OH)2]-SO2-b, a-N[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-b. Переважні, зокрема, такі залишки: a-CH2-OCH2CH2-b, a-CH2-CH2-(O-CH2-CH2-)y-b, де у=1-6, aCH2-(O-CH2-CH2-)y-b, де у=1-6, a-CH2-CH2-NH-SO2b, a-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-b, a-CH2CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-b, a-CH2-(CH2-CH2-O)yможна одержувати за розглянутими нижче ме(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-b, де у=1-6, aтодами. CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-b, aМетод А CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-b, a-CH2-O-СН2Карбонова кислота формули Illb уже містить СН(ОС10Н21)-СН2-О-СН2СН2-b, a-CH2-O-C6H4-Oеквівалент іона металу R1. CH2-CH2-b, a-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-b. Необов'язково активовану in situ карбонову кислоту формули Illb, у якій R1 являє собою еквівалент іона металу, піддають взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном формули IVb з одержанням аміду формули Ib. Цей метод одержання металевих комплексів амідів карбонових кислот відомий з [DE 19652386]. Використовувану в реакції сполучення суміш, що складається з металевого комплексу карбонової кислоти Illb, присутні у якій за певних умов карбокси- і/або гідроксигрупи представлені в захище 39 82642 40 ній формі, і принаймні однієї речовини, яка сприяє тероциклічних амінів. При цьому як конкретні прирозчиненню, в кількості до 5, переважно від 0,5 до клади можна назвати хлорид літію, бромід літію, 2, молярних еквіваленти у перерахунку на металейодид літію, бромід натрію, йодид натрію, метавий комплекс карбонової кислоти, або можна оденсульфонат літію, метансульфонат натрію, nржувати на попередній реакційній стадії, виділяти толуолсульфонат літію, n-толуолсульфонат на(наприклад шляхом упарювання, сублімаційного трію, бромід калію, йодид калію, хлорид натрію, сушіння або розпилювального сушіння або воднобромід магнію, хлорид магнію, йодид магнію, nго розчину компонентів, що змішується з водою, толуолсульфонат тетраетиламонію, nабо ж шляхом осадження з подібного розчину ортолуолсульфонат те траметиламонію, nганічним розчинником) і потім піддавати взаємодії толуолсульфонат піридинію, n-толуолсульфонат в ДМСО з дегідратуючим реагентом (осушувачем) триетиламонію, 2-морфоліноетилсульфонову кисі необов'язково з допоміжним агентом сполучення, лоту, 4-нітрофенол, 3,5-динітрофенол, 2,4або можна одержувати in situ необов'язково за дихлорфенол, N-гідроксисукцинімід, Nрахунок додавання до суспензії металевого комгідроксифталімід, сечовину, тетраметилсечовину, плексу карбонової кислоти в ДМСО речовиN-метилпіролідон, формамід, а також циклічні сени(речовин), що сприяє(-ють) розчиненню, дегідчовини, при цьому серед вказаних вище п'ять ператуючого реагенту і необов'язково допоміжного рших з ни х переважні. агента сполучення. Як дегідратуючі реагенти можна використовуОтриманий одним з цих методів реакційний вати усі відомі фахівцям засоби. При цьому як розчин для його попередньої обробки (активуванприклад можна назвати карбодііміди й онієві реаня кислоти) протягом 1-24год, переважно 3-12год, генти, такі як дициклогексилкарбодіімід (ДЦКД), 1витримують при температурі від 0 до 50°C, переетил-3-(3важно при кімнатній температурі. диметиламінопропіл)карбодіімідгідроксихлорид Після цього в реакційний розчин додають амін (ЕДК), гексафторфосфат бензотриазол-1загальної формули IVb ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (БОФ) і гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію (ГБТУ), переважно ДЦКД. Нижче як приклад представлені літературні джерела, у яких описані прийнятні методи: - активування карбонових кислот: [оглядова інформація в Houben-Weyl, Methoden der у якій залишки R3, L1, RF і А1 мають вказані Organischen Chemie, том XV/2, вид-во Georg вище значення, який використовують без розчинThieme Verlag Stuttgart, 1974 (і J. Chem. Research ника або в розчиненому вигляді, наприклад у ди(S) 1996, стор.302)]; метилсульфоксиді, спиртах, таких як метанол, - активування карбодіімідами:[ R. Schwyzer і H. етанол, ізопропанол або їх суміші, формамід, диKappeler, HeIv. 46 (1963), стор.1550]; метилформамід, вода або суміші вказаних роз- [E. Wunsch і ін., В. 100 (1967), стор.173]; чинників, переважно в диметилсульфоксиді, у воді активування карбодіімідаабо в змішаних з водою розчинниках. Потім для ми/гідроксисукцинімідом:[ J. Am. Chem. Soc. 86 утворення аміду отриманий таким шляхом реак(1964), стор.1839, а також J. Org. Chem. 53 (1988), ційний розчин витримують для проведення реакції стор.3583, Synthesis 453 (1972)]; сполучення при температурі від 0 до 70°C, переангідридний метод, 2-етокси-1-етоксикарбонілважно від 30 до 60°C, протягом 1-48год, переваж1,2-дигідрохінолін: [В. Belleau і ін., J. Am. Chem. но 8-24год. Soc, 90 (1986), стор.1651, H. Kunz і ін., Int. J. Pept. У деяких випадках, як було встановлено, амін Prot. Res., 26 (1985), стор.493, і J. R. Voughn, Am. переважно використовувати в реакції у вигляді Soc. 73 (1951), стор.3547]; його солі, наприклад у вигляді гідроброміду або - імідазолідний метод: [B.F. Gisin, R.B. гідрохлориду. Для вивільнення аміну додають осMenifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91 (1969), нову, таку, наприклад, як триетиламін, діізопропістор.2691]; летиламін, N-метилморфолін, піридин, трипропі- методи з хлорангідридами кислот, тіонілхлоламін, трибутиламін, гідроксид літію, карбонат рид:[ HeIv., 42 (1959), стор.1653]; літію, гідроксид натрію або карбонат натрію. - оксалілхлорид: [J. Org. Chem., 29 (1964), Після цього усе ще присутні за певних умов стор.843]. захисні групи відщеплюють. Для застосування як необов'язково використоРеакційний продукт виділяють відомими метовувані допоміжні агенти сполучення придатні усі дами, переважно осадженням органічними розвідомі фахівцям агенти [Houben-Weyl, Methoden чинниками, переважно ацетоном, 2-бутаноном, der organischen Chemie, т XV/2, вид-во Georg діетиловим ефіром, етиловим ефіром оцтової кисThieme Verlag, Stuttgart, 1974]. Як приклад при лоти, метил-трет-бутиловим ефіром, ізопропаноцьому можна назвати 4-нітрофенол, Nлом або їх сумішами. Наступне очищення можна гідроксисукцинімід, 1-гідроксибензотриазол, 1проводити, наприклад, шляхом хроматографії, гідрокси-7-азабензотриазол, 3,5-динітрофенол і кристалізації або ультрафільтрації. пентафторфенол. Серед цих сполук переважні 4Для застосування як речовини, що сприяють нітрофенол і N-гідроксисукцинімід, а найбільш перозчиненню, придатні солі лужних металів, солі реважним є перший із вказаних агентів. лужноземельних металів, солі триалкіламонію, Захисні групи відщеплюють за відомими метосолі тетраалкіламонію, сечовини, N-гідроксііміди, дами, наприклад шляхом гідролізу, гідрогенолізу, гідроксиарилтриазоли, заміщені феноли і солі ге 41 82642 42 лужного омилення складних ефірів лугом у водноспиртовому розчині при температурі від 0 до 50°C, відомий з [DE 19652386]. кислотного омилення мінеральними кислотами Аміни загальної формули IVb або - у випадку, наприклад, складних mpewбутилови х е фірів - за допомогою трифтороцтової кислоти [Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е вид., T.W. Greene і P.G.M. Wuts, вид-во John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991], а у випадку простих бензилових ефірів - за допомогою водню в присуявляють собою наявні в продажі продукти тності паладію на вугіллі. (Fluorochem, ABCR) або їх можна одержувати наСпосіб одержання вихідного матеріалу, тобто ступним методом зі сполук загальної формули Vb сполук формули Illb взаємодією з аміном загальної формули VIb і наступним відновленням сполук загальної формули VIIb: де RF, A1, L1 і R3 мають вказані вище значення, L' має вказані для групи L1 значення, у якій ще відсутня a-СН2-група, і Rg означає водень або метальну груп у. Кислоту формули Vb перед її взаємодією з аміном формули VIb активують за методами, уже розглянутими вище для активування карбонової кислоти формули Illb і описаними у літературі. Якщо Rg означає метальну груп у, то проводять аміноліз. Сполуки загальної формули Vb являють собою наявні в продажі продукти (Fluorochem, ABCR) або їх одержують за способом, описаним в [DE 19603033]. Сполуки формули VIb являють собою наявні в продажі продукти (Fluorochem, ABCR) або їх можна одержувати за методом, описаним в [HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, т.ХІ/2, розділ "StickstoffVerbindungen", вид-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, стор.680; J.E. Rickman і T. Atkins, Am. Chem. Soc, 96 (1974), стор.2268; F. Chavez і A.D. Sherry, J. Org. Chem., 54 (1989), стор.2990]. Сполуки загальної формули IVb одержують за відомим методом [HeIv. Chim. Acta, 77 (1994), стор.23] відновленням сполук загальної формули VII, наприклад, дибораном або алюмогідридом літію і наступним відщепленням захисних груп. Метод Б Вихідним матеріалом служить карбонова кислота формули Illx, де R1 означає водень, яка ще не містить еквівалент іона металу R1. Карбоксильні групи захищають відомими методами з одержанням сполуки формули Illy, де R5 являє собою будь-яку прийнятну захисну гр упу, a R5 являє собою її попередник. Як карбоксизахисні групи можуть розглядатися, наприклад, лінійні або розгалужені С 1С6алкільні, арильні й аралкільні групи, наприклад метильна, етильна, пропільна, бутильна, феніль на, бензильна, дифенілметильна, трифенілметильна, біс(n-нітрофеніл)метильна, а також триалкілсилільна групи. Переважна трет-бутильна група. Взаємодія захищеної карбонової кислоти формули Illy з аміном формули IVb і відщеплення захисних груп проводять за описаною для методу А методикою і на наступній стадії отриману карбонову кислоту формули Ix додатково піддають взаємодії принаймні з одним оксидом металу або однією сіллю металу необхідного з порядковим номером, як це описано, наприклад, у [DE 19525924]. Якщо отриманий за методом А або методом Б комплекс металу усе ще містить вільні СООНгрупи, то ці гр упи можуть бути також представлені у вигляді солей фізіологічно прийнятних неорганічних або органічних основ. Можливо ще присутні вільні карбоксигрупи в цьому випадку нейтралізують за допомогою неорганічних основ (наприклад гідроксидів, карбонатів або бікарбонатів), наприклад, натрію, калію, літію, магнію або кальцію, і/або органічних основ, зокрема первинних, вторинних і третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, морфолін, глюкамін, Nметил- і N,N-диметилглюкамін, а також основних амінокислот, таких, наприклад, як лізин, аргінін і орнітин, амідів або первинно нейтральних або кислих амінокислот. Найбільш переважними для передбаченого винаходом застосування є металеві комплекси V, VII, VIII, IX і X (див. таблицю 1). Ці сполуки загальної формули Ib при їх застосуванні як контрастні речовини в MPT особливо придатні для візуалізації бляшок. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення винаходу можна використовувати перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів загальної формули Ic у якій R означає приєднаний через 1-ОН- або 1-SHположення моно- або олігосахаридний залишок, RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, де E являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а n означає числа 4-30, K означає металевий комплекс загальної формули llc у якій R1 являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали R1 означають еквіваленти іонів металів, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -CH2OH або CH2OCH3 і U являє собою -C6H4-O-CH2-w-, -(CH2)1-5-w-, феніленову групу, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)C6H4-w-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-wабо необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-групами, 1-3 CONH-групами і/або заміщену 1-3 -(СН2)0-5СООНгрупами С 1-С12алкіленову або C7-C12-C6H4-O-гр упу, при цьому w означає місце приєднання до -CO-, або загальної формули Illc у якій R1 має вищевказані значення, R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент іона металу і U1 означає -C6H4-O-CH2-w-, де со означає місце приєднання до -CO-, або загальної формули IVc 45 у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VcA або VcB у якій R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIc у якій R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIIc у якій R1 має вказані вище значення, а U1 означає -С6H4-О-СН2-w-, де w означає місце приєднання до -CO-, або загальної формули VIIIc у якій R1 має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку K вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, G у тому випадку, якщо K означає металевий комплекс IIc-VIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків a)-j): 82642 46 47 82642 48 залишку Y, а у означає місце приєднання G до залишку Z, Y означає -CH2-, d-(CH2)1-5CO-b, d-CH2-CHOHCO-b або d-CH(CHOH-CH2Oh)-CHOH-CHOH-CO-b, де d означає місце приєднання до залишку цукру R, a b означає місце приєднання до залишку G, Z означає групу g-COCH2-N(C2H5)-SO2-e, g-COCH2-O-(CH2)2-SO2-e, G у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс VIIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків k) і l): при цьому а означає місце приєднання G до комплексу K, b означає місце приєднання G до або g-NHCH2CH2-O-CH2CH2-e, де g означає місце приєднання Z до залишку G, а є означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF, I1, m 1 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2 і р1 означає цілі числа від 1 до 4. Оскільки запропоновані у винаході сполуки призначені для їх застосування при ЯМРдіагностиці, іон металу групи, яка формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів порядкових номерів 23-29, 42-46 і 58-70. Як приклад придатних для застосування в вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому(III), заліза(II), кобальту(II), нікелю(ІІ), міді(ІІ), празеодиму(III), неодиму(III), самарію(III) і ітербію(III). Найбільш переважні при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолінію(III), тербію(III), диспрозію(III), гольмію(III), ербію(III), заліза(III) і марганцю(II). Переважні іони марганцю(II), заліза(II), заліза(III), празеодиму(III), неодиму(III), самарію(III), гадолінію(III) і ітербію(III), насамперед диспрозію(III). Присутні за певних умов у R 1 кислотні атоми водню, тобто атоми, які не заміщені центральним іоном, необов'язково можуть бути повністю або частково замінені на катіони неорганічних і/або органічних основ або амінокислот або амідів амінокислот. Як приклад прийнятних неорганічних катіонів можна назвати іон літію, іон калію, іон кальцію і насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами органічних основ є, зокрема, такі первинних, вторинних або третинних амінів, таких, наприклад, як етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін, N,N-диметилглюкамін і насамперед Nметилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів амінокислот можна назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот. До найбільш переважних сполук загальної формули Ic належать сполуки, які містять макроцикл K загальної формули IIc. Залишок U у металевому комплексі K переважно означає -CH2- або C6H4-O-CH2-w, де w являє собою місце приєднання до -CO-. Вказані як значення R2 і R3 алкільні групи в макроциклі загальної формули IIc можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. При цьому як при 49 82642 50 клади можна назвати метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, ну якій R5 означає еквівалент іона металу з попентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3рядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70 або каметилбутил, 1,2-диметилпропіл. Переважно R2 і R3 рбоксизахисну гр упу, a R2, R3 і U мають вказані незалежно один від одного означають водень або вище значення, або карбонову кислоту загальної С1-С4алкіл. формули IIIi B одному з особливо переважних варіантів R2 означає метил, a R3 означає водень. Вказана як значення R2 або R3 бензильна група або фенільна група в макроциклі K загальної формули IIc може бути також заміщена в кільці. Залишок R у загальній формулі Ic означає приєднаний через 1-ОН- або 1-SH-положення моно- або олігосахаридний залишок або залишок тіоцукру, причому в цьому випадку відповідно до винаходу мова може також йти про дезоксицукри, які замість однієї або більше ОН-груп містять Ну якій R4, R5 і U1 мають вказані вище значення, атом. В одному з переважних варіантів здійснення або карбонову кислоту загальної формули IVi винаходу R означає моносахаридний залишок з 5 або 6 С-атомами, переважно глюкозу, манозу, галактозу, рибозу, арабінозу або ксилозу або їх дезоксицукри, такі, наприклад, як 6-дезоксигалактоза (фукоза) або 6-дезоксиманоза (рамноза), або їх тіоцукри, при цьому найбільш переважна глюкоза, маноза і галактоза. Серед запропонованих у винаході сполук загальної формули Ic переважні далі сполуки, у яких RF означає -CnF2n+1 . При цьому п переважно означає числа від 4 до 15. Найбільш переважні залишки -C4F9, -C6F13, -C 8F17, -C12F 25 і -C14F29, a також залишки розглянутих у прикладах сполук. у якій R5 і R2 мають вказані вище значення, Принаймні трикратно функціоналізований заабо карбонову кислоту загальної формули Vi або лишок G у загальній формулі Ic, що є "скелетом", в Vii одному з переважних варіантів здійснення винаходу означає залишок лізину (а) або (b). Y і Z являють собою вказаний для загальної формули Ic лінкер, при цьому незалежно один від одного Z переважно означає групу a Y переважно означає групу d-СН2СО-b. Спосіб одержання перфторалкілвмісних комплексів металів із залишками цукрів загальної формули Ic у якій K означає один з металевих комплексів загальних формул IIc-VIIc, a G являє собою одну з груп формул a)-j), при цьому Y, Z, R, RF, m 1, р1 і I1 мають вказані вище значення, полягає в тому, що карбонову кислоту загальної формули IIі де R5 має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Vii у якій R5 має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули VIIi у якій R5 і U1 мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули IXc 51 82642 52 одержання карбонових кислот загальної формули llі відомий з [DE 19652386]. Спосіб одержання карбонових кислот загальної формули IVi описаний у [DE 19728954]. Попередником сполук загальної формули VcA є N3-(2,6-діоксоморфоліноетил)-N6(етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, у якій G означає одну з груп формул a)-j), а і R, яка описана в [EP 263059]. RF, Y, Z, m 1 і р1 мають вказані вище значення, і Сполуки загальної формули VcB є похідними потім при необхідності відщеплюють присутні за ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти певних умов захисні групи з одержанням у резуль(ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, яка таті комплексу металу загальної формули Ic або, знаходиться біля центрального N-атома. Ця ДТПК якщо R5 являє собою захисну гр уп у, після відщепописана в [DE 19507819 і DE 19508058]. лення таких захисних груп на наступній стадії підСполуки загальної формули VIc є по хідними Nдають взаємодії за відомою методикою принаймні (карбоксиметил)-N-[2-(2,6-діоксо-4з одним оксидом металу або сіллю металу з поморфолінил)етил]гліцину, спосіб одержання якого рядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, після описаний у [J. Am. Oil. Chem. Soc, 59 (2) (1982), чого при необхідності присутні за певних умов кисстор.104-107]. лотні атоми водню заміщають катіонами неорганіСполуки загальної формули VIIc є похідними чних і/або органічних основ, амінокислот або амі1-(4дів амінокислот. карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової Спосіб одержання запропонованих у винаході кислоти, яка описана в [патенті US 4622420]. сполук загальної формули Ic, у якій K означає Використовувані як вихідні речовини пербенкомплекс металу загальної формули VIIIc, a G явзиловані цукрові кислоти можна одержувати аналяє собою групу формули k) або 1), полягає в тологічно до методу, описаному в [Lockhoff у Angew. му, що амін загальної формули VIIIi Chem., 110, №24 (1998), стор.3634 і далі]. Так, наприклад, 1-О-оцтову кислоту одержують з пербензилглюкози в дві стадії, а саме, через трихлорацетімідат і взаємодію з етиловим ефіром гідроксіоцтової кислоти, при каталізі за допомогою BF3 у ТГФ із наступним омиленням за допомогою NaOH у МеОН/ТГФ. В одному з переважних варіантів використовувані як вихідні речовини пербензиловані цукрові кислоти можна також одержувати розчиненням пербензилованого 1-ОН-цукру в органічному розчиннику, що не змішується з водою, з наступною у якій R5 означає еквівалент іона металу з повзаємодією з алкілувальним агентом загальної рядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70 або каформули XIc рбоксизахисну груп у, піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з Nu-L-COO-Sg (XIc) необов'язково активованою карбоновою кислотою загальної формули Xc де Nu являє собою нуклеофоб, L означає (СН2)(1-5)-, -CH2-CHOH-, -CH(CHOH-CH2OH)-CHOHCHOH-, a Sg являє собою захисну груп у, у присутності основи і необов'язково міжфазного каталізатора. Алкілувальний агент загальної формули XIc може містити як нуклеофоб, наприклад, -Cl, -Br, -J, -OTs, -OMs, -OSO2CF3 , -OSO2C4 F9 або -OSO2C8F 17. у якій G означає групу формули k) або l), a R, F 1 1 Під захисною групою мається на увазі звичайно R , Y, Z, m і р мають вказані вище значення, і використовувана в подібних цілях кислотозахисна потім при необхідності відщеплюють присутні за група. Такі захисні групи добре відомі фахівцям певних умов захисні групи з одержанням у резуль[див., наприклад, Protective Groups in Organic таті комплексу металу загальної формули Ic або, Syntheses, T.W. Greene і P.G.M. Wuts, 2-е вид., якщо R5 являє собою захисну гр уп у, після відщепвид-во John Wiley & Sons Inc., New York 1991]. лення таких захисних груп на наступній стадії підРозглянуту ви ще взаємодію можна проводити дають взаємодії за відомою методикою принаймні при температурі від 0 до 50°C, переважно від 0°C з одним оксидом металу або сіллю металу з подо кімнатної температури. Тривалість реакції старядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, після новить від 10хв до 24год, переважно від 20хв до чого при необхідності присутні за певних умов кис12год. лотні атоми водню заміщають катіонами неорганіОснову додають або у твердому вигляді, печних і/або органічних основ, амінокислот або аміреважно у вигляді тонкоподрібненого порошку, або дів амінокислот. у вигляді 10-70%-ного, переважно 30-50%-ного Використовувані в описаних ви ще реакціях каводного розчину. Переважними основаними при рбонові кислоти загальних формул lli-VIIi або є цьому є NaOH і KOH. відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методам. Так, зокрема, спосіб 53 82642 54 Як органічний розчинник, що не змішується з групами С 1-С12алкіленову або С7-С12-С6Н4-О-гр упу, водою, в запропонованому у винаході методі алкіде со означає місце приєднання до -CO-, лування можна використовувати, наприклад, толуабо загальної формули Illd ол, бензол, CF3-бензол, гексан, циклогексан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, дихлорметан, МТБ або їх суміші. Як міжфазні каталізатори у запропонованому у винаході способі використовують відомі за їх застосуванням з цією метою солі четвертинної амонієвої основи або фосфонію або ж краун-ефіри, такі, наприклад, як [15]-краун-5 або [18]-краун-6. Переважні при цьому солі четвертинної амонієвої основи з чотирма ідентичними або різними вуглеводневими групами в катіона, вибраними з метилу, у якій етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу і ізобутилу. ВугR1 має вказані вище значення, леводневі групи в катіона повинні бути досить веR4 означає водень або вказаний для R1 еквіликими для того, щоб забезпечити хорошу розвалент іона металу і чинність алкілувального агента в органічному U1 означає -C6H4-O-CH2-w-, де w означає місце розчиннику. Відповідно до винаходу найбільш пе+ приєднання до -CO-, реважно при цьому використовувати N(бутил)4 -Cr або загальної формули IVd , N(бутил)4+-HSO4-, а також N(метил)4+-Cl-. Серед сполук загальної формули Ic найбільш переважно використовувати відповідно до винаходу металевий комплекс XV, представлений у таблиці 1 (приклад 1). Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу пропонується використовувати перфторалкілвмісні комплекси з полярними залишками загальної формули Id у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VdA або VdB у якій RА означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, де E являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а т означає числа 4-30, K означає металевий комплекс загальної формули lld де R1 має вказані вище значення, або загальної формули VId у якій R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два радикали R1 означають еквіваленти іонів металів, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -CH2OH або CH2OCH3 і U означає -C6H4-O-CH2-(O-, -(СН2)1-5-w-, феніленову групу, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)C6H4-w-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-wабо необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-групами, 1-3 CONH-групами і/або заміщену 1-3 -(СН2)0-5СООН де R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIId у якій R1 має вказані вище значення, а 55 82642 U1 означає -C6H4-O-CH2-w-, де w означає місце приєднання до -CO-, при цьому необов'язково присутні в залишку K вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей органічних і/або неорганічних основ або амінокислот або у вигляді амідів амінокислот, G означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-і): 56 де a означає місце приєднання G до комплексу K, b означає місце приєднання G до залишку R, а g означає місце приєднання G до залишку Z, Z означає групу g-С(О)СН2О(СН2)2-e, де g означає місце приєднання Z до залишку G, a s означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF, R являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів K загальних формул lld-VIId, причому в цьому випадку R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а залишки R2, R3, R4, U і U1 мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти або приєднаний через -CO-, SO2або прямий зв'язок до залишку G вуглецевий ланцюг з 2-30 С-атомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 NHCO-групами, 1-5 -CONH-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -NH-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 NH2-групами, 1-2 -СООН-групами або 1-2 -SО3Н-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 SO3H-гр упами, 1-5 NH2-групами, 1-5 СіС4алкоксигрупами, і I1, m 1, р2 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2. Оскільки запропоновані у винаході сполуки призначені для їх застосування при ЯМРдіагностиці, іон металу групи, яка формує сигнал, повинен бути парамагнітним. До подібних іонів належать насамперед дво- і тривалентні іони елементів порядкових номерів 23-29, 42-46 і 58-70. Як приклад придатних для застосування в вказаних цілях іонів можна назвати іони хрому(IIІ), заліза(II), кобальту(II), нікелю(II), міді(ІІ), празеодиму(IIІ), неодиму(IIІ), самарію(IIІ) і ітербію(IIІ). Найбільш переважні при цьому з урахуванням їх високого магнітного моменту іони гадолінію(IIІ), тербію(IIІ), диспрозію(IIІ), гольмію(IIІ), ербію(IIІ), заліза(IIІ) і марганцю(II). Переважні іони марганцю(II), заліза(II), заліза(IIІ), празеодиму(IIІ), неодиму(IIІ), самарію(IIІ), 57 82642 58 гадолінію(IIІ) і ітербію(IIІ), насамперед диспроOCH2COOH)2, -CO-СН2О-(СН2)2 О(СН2)2Озію(IIІ). (СН2)2О(СН2)2ОСН3, переважно Присутні за певних умов у R 1 кислотні атоми С(О)СН2О[(СН2)2О] 4-CH3. водню, тобто атоми, які не заміщені центральним В іншому переважному варіанті полярний заіоном, необов'язково можуть бути повністю або лишок R являє собою залишок фолієвої кислоти. частково замінені на катіони неорганічних і/або Серед запропонованих у винаході сполук заорганічних основ або амінокислот або амідів амігальної формули Id переважні далі сполуки, у яких нокислот. RF означає -CnF2n+ 1. п переважно означає числа Як приклад прийнятних неорганічних катіонів від 4 до 15. Найбільш переважні залишки -C4F9, можна назвати іон літію, іон калію, іон кальцію і C6F13 , -C8F 17 , -C12F25 і -C14F 29. насамперед іон натрію. Прийнятними катіонами Принаймні трикратно функціоналізований заорганічних основ є, зокрема, такі первинних, втолишок G у загальній формулі Id, який є "скелетом", ринних або третинних амінів, таких, наприклад, як в одному з переважних варіантів здійснення винаетаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін, ходу означає залишок лізину (а) або (b). N,N-диметилглюкамін і насамперед NZ означає вказаний для загальної формули Id метилглюкамін. Як приклад прийнятних катіонів лінкер, при цьому переважна група амінокислот можна назвати катіони лізину, аргініну й орнітину, а також аміди в іншому кислих або нейтральних амінокислот. До найбільш переважних сполук загальної Спосіб одержання перфторалкілвмісних комформули Id належать сполуки, які містять макроплексів металів з полярними залишками загальної цикл K загальної формули IId, IIId, VdB або VIId. формули Id Залишок U у металевому комплексі K переважно означає -CH2- або C6H4-O-CH2-w, де w являє собою місце приєднання до -CO-. Вказані як значення R2 і R3 алкільні групи в макроциклі загальної формули IId можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. При цьому як приу якій K, G, R, Z, RF, I1, m 1 і р2 мають вказані клади можна назвати метил, етил, пропіл, вище значення, полягає в тому, що карбонову кисізопропіл, н-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, лоту загальної формули llk н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 1,2-диметилпропіл. Переважно R2 і R3 незалежно один від одного означають водень або С1-С4алкіл. В одному з особливо переважних варіантів R2 означає метил, a R3 означає водень. Вказана як значення R2 або R3 бензильна група або фенільна група в макроциклі K загальної формули IId може бути також заміщена в кільці. Полярний залишок R у загальній формулі Id в одному з переважних варіантів являє собою комплекс K, яким переважно крім Gd3+- або Mn2+комплексу може також бути Са2+-комплекс. Найу якій R5 являє собою еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70 або більш переважні як полярні залишки R комплекси карбоксизахисну груп у, a R2, R3 і U мають вказані K загальних формул IId, IIId, Vd A і VIId. Як R1 вони вище значення, або карбонову кислоту загальної в особливо переважному варіанті містять еквіваформули Illk лент іона металу з порядковим номером 20, 25, 39 або 64. Згідно із ще одним переважним варіантом полярний залишок R має наступні значення: C(O)CH2CH2SO3H, -C(O)CH2OCH2CH2OCH2Ch2OH, -C(O)CH2OCH2CH2OH, C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NHC(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH(OH)CH2OH, C(O)CH2OCH2COOH, -SO2CH2CH2COOH, -C(O)C6H3-(м-COOH)2, -С(О)СН2О(СН2)2-С6Н3-(мСООН)2, -C(O)CH2O-C6H4-м-SO3H, C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH, у якій R4, R5 і U1 мають вказані вище значення, C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH, або карбонову кислоту загальної формули IVk C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH, C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH, C(O)CH2SO3H, -C(O)CH2CH2COOH, C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH, -С(О)СН2О[(СН2)2О]1-9CH3, -С(О)СН2О[(СН2)2О] 1-9-Н, C(O)CH2OCH(CH2OH)2, C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2, -C(O)-C6H3-(м 59 82642 у якій R5 і R2 мають вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули Vk або Vm де R5 має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули VIk у якій R5 має вказані вище значення, або карбонову кислоту загальної формули VIIk у якій R5 і U1 мають вказані вище значення, необов'язково в активованій формі піддають за відомою методикою взаємодії в умовах реакції сполучення з аміном загальної формули VIIId у якій G, R, Z, RF, m 1 і р2 мають вказані вище значення, і потім при необхідності відщеплюють присутні за певних умов захисні групи з одержанням у результаті комплексу металу загальної формули Id або, якщо R5 являє собою захисну гр упу, після відщеплення вказаних захисних гр уп на наступній стадії піддають взаємодії за відомою методикою принаймні з одним оксидом металу або сіллю металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, після чого при необхідності присутні за певних умов кислотні атоми водню заміщають катіонами неорганічних і/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот. 60 Використовувані в описаних ви ще реакціях карбонові кислоти загальних формул llk-VIIk або є відомими сполуками, або їх одержують за описаними у прикладах методами. Так, зокрема, спосіб одержання карбонових кислот загальної формули llk відомий з [DE 19652386]. Спосіб одержання карбонових кислот загальної формули IVk описаний у [DE 19728954]. Попередником сполук загальної формули Vd A є N3-(2,6-діоксоморфоліноетил)-N6(етоксикарбонілметил)-3,6-діазапробкова кислота, що описана в [EP 263059]. Сполуки загальної формули VdB є похідними ізомерної діетилентриамінпентаоцтової кислоти (ДТПК), яка приєднана через оцтову кислоту, яка знаходиться біля центрального N-атома. Ця ДТПК описана в [DE 19507819 і DE 19508058]. Сполуки загальної формули VId є похідними N-(карбоксиметил)-N-[2-(2,6-діоксо-4морфолінил)етил]гліцину, спосіб одержання якого описаний у [J. Am. Oil. Chem. Soc, 59 (2) (1982), стор.104-107]. Сполуки загальної формули VIId є похідними 1-(4карбоксиметоксибензил)етилендіамінтетраоцтової кислоти, яка описана в [патенті US 4622420]. Серед сполук загальної формули Id найбільш переважно застосовувати відповідно до винаходу металевий комплекс XVI, представлений нижче а таблиці 1. B іншому переважному варіанті здійснення винаходу можна застосовувати галенові композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини. Такі парамагнітні перфторалкілвмісні речовини переважно застосовувати у вигляді розчину у водному розчиннику. Як парамагнітні перфторалкілвмісні сполуки у таких композиціях можуть застосовуватися відповідно до винаходу усі вищевказані комплекси металів загальних формул І, Ia, Ib, Ic і/або Id. Діамагнітні перфторалкілвмісні речовини являють собою сполуки загальної формули XX: RF-L2-B2 (XX) у якій RF означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, L2 означає лінкер, а В2 означає гідрофільну груп у. Лінкер L2 являє собою прямий зв'язок, -SO2груп у або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -OH, -COO-, -SO3 і/або необов'язково містить одну або декілька -О-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4--, -NH-, -NR9-гр уп, арильне кільце або піперазин, при цьому R9 означає С1-С20алкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька О-атомів і/або може бути заміщений -COO-- або SO3-групами. Гідрофільна група В2 являє собою моно- або дисахарид, одну або декілька суміжних -COO-- або -SO3--rpyn, дикарбонову кислоту, ізофталеву кислоту, піколінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, тетрагідропірандикарбонову кислоту, 2,6піридиндикарбонову кислоту, іон четвертинного амонію, амінополікарбонову кислоту, амінодиполі