Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин при магнітно-резонансній томографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів
Номер патенту: 79294
Опубліковано: 11.06.2007
Автори: Нідбалла Ульріх, Йокава Такіші, Вайнманн Ханнс-Йоахім, Кавата Йоко, Платцек Йоханнес, Міссельвітц Бернд
Формула / Реферат
1. Застосування перфторалкілвмісних металевих комплексів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10-3 молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2Rh) більше 1 нм і релаксаційністю протонів у плазмі (R1) більше 10 л/ммоль-с, як контрастної речовини при магнітно-резонансній томографії (MPT) для візуалізації внутрішньосудинних тромбів.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що вказані металеві
комплекси застосовують як контрастну речовину при MPT для візуалізації венозних тромбів.
3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують як контрастну речовину при MPT для візуалізації артеріальних тромбів.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що вказані металеві комплекси застосовують як контрастну речовину при MPT для раннього виявлення тромботичного облітеруючого захворювання.
5. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються концентрацією міцелоутворення менше 10-4 молів/л.
6. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються гідродинамічним діаметром міцел, який дорівнює або перевищує 3 нм, переважно який перевищує 4 нм.
7. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують металеві комплекси, які характеризуються релаксаційністю протонів у плазмі більше 13 л/ммоль-с, переважно більше 15 л/ммоль-с.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальноїформули І
RF-L-K (I),
у якій
RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, де
E являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а
n означає числа від 4 до 30,
L означає прямий зв'язок, метиленову групу, -NHCO-групу, групу
,
де
p означає числа від 0 до 10,
q і u незалежно один від одного означають числа 0 або 1 і Ra являє собою атом водню, метильну групу, бензильну групу, фенільну групу, -СН2-ОН-групу, СН2ОСН3-групу, -CH2-CO2H-групу або C2-C15-ланцюг, який необов'язково перерваний 1-3 атомами кисню, 1-2 >СО-групами або необов'язково заміщеною арильною групою та/або заміщений 1-4 гідроксильними групами, 1-2 С1-С4алкоксигрупами, 1-2 карбоксигрупами, групою -SO3H-,
або означає прямий, розгалужений, насичений або ненасичений C2-С30вуглецевий ланцюг, який необов'язково містить від 1 до 10 атомів кисню, від 1 до 3 -NRa-груп, 1 або 2 атоми сірки, піперазин, -CONRa-групу, від 1 до 6 -NRaCO-груп, -SO2-групу, -NRa-CO2-групу, 1 або 2 -СО-групи,
групу
або 1 або 2 необов'язково заміщені арильні групи та/або перерваний вказаними групами, та/або необов'язково заміщений 1-3 -ORa-групами, 1 або 2 оксогрупами, 1 або 2 -NH-CORа-групами, 1 або 2 -CONHRa-групами, 1 або 2 -(СН2)Р-СО2Н-групами, 1 або 2 групами -(CH2)р-(O)q-CH2CH2-RF де
Ra, RF, р і q мають вищевказані значення, а
T являє собою С2-С10-ланцюг, який необов'язково перерваний 1 або 2 атомами кисню або 1 або 2 -NHCO-групами, і
K означає комплексоутворювач або металевий комплекс, або їх солі з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або аміди амінокислот, а саме, означає комплексоутворювач або комплекс загальної формули II
(II),
у якій Rc, R1 і В мають не залежні один від одного значення і Rc має вказані для Ra значення або означає -(CH2)m-L-RF, де
m означає 0, 1 або 2, а
L і RF мають вказані вище значення, R1 у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 22-29, 42-46 або 58-70, і
В означає групу -OR1 або групу
або
,
де R1, L, RF і Rс мають вказані вище значення, або комплексоутворювач або комплекс загальної формули III
(ІІІ),
у якій
Rc і R1 мають вказані вище значення, а
Rb має вказані для Ra значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули IV
(IV),
у якій R1 має вказані вище значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули V
(V),
у якій
R1 має вказані вище значення, а
о і q означають числа 0 або 1, при цьому сума о + q = 1,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули VI
(VI),
у якій R1 має вказані вище значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули VII
(VII),
у якій R1 і В мають вказані вище значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули VIII
(VIII),
у якій
Rc і R1 мають вказані вище значення, а
Rb має вказані вище для Ra значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули IX
(IX),
у якій Rc i R1 мають вказані вище значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули X
(X),
у якій Rc і R1 мають вказані вище значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули XI
(XI),
у якій
R1, р і q мають вказані вище значення, а
Rb має вказані вище для Ra значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули XII
(XII),
у якій L, RF і R1 мають вказані вище значення,
або комплексоутворювач або комплекс загальної формули XIII
(XIII),
у якій R1 має вказані вище значення.
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули І, у якій L означає α-CH2-β, α-CH2CH2-β, α-(CH2)s-β де s=3-15, α-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-(O-CH2-CH2-)t-β, де t=2-6, α-CH2-NH-CO-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β, α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β, α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-СН2-С6Н4-О-СН2СН2-β,
α-СН2-О-СН2-С(СН2-ОСН2СН2-С6F13)2-СН2-ОСН2-СН2-β,
,
α-СН2-О-СН2-СН(ОС10Н21)-СН2-О-СН2СН2-β, α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β, α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β, α-CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-β,
,
α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β, α-NHCO-CH2-CH2-β, α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β, α-NH-CO-β, α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β, α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β, α-NH-CO-CH2-β, α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β, α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β, α-N(C2H5)-SO2-β, α-N(C6H5)-SO2-β, α-N(C10H21)-SO2-β, α-N(C6H13)-SO2-β, α-N(C2H4OH)-SO2-β, α-N(CH2COOH)-SO2-β, α-N(CH2C6H5)-SO2-β, α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-β, α-N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-β, де α означає місце приєднання до комплексоутворювача або металевого комплексу K, а β означає місце приєднання до фторзаміщеного залишку.
10. Застосування за п. 8 або 9, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки формули І, у якій n у формулі -CnF2nE означає числа від 4 до 15 та/або E у цій формулі означає атом фтору.
11. Застосування за будь-яким з пп. 8-10, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки:
- гадолінієвий комплекс 10-[1-метил-2-оксо-3-аза-5-оксо-{4-перфтороктилсульфонілпіперазин-1-іл}пентил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-окса-
10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17-гептадекафгоргептадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-аза-5,9-діоксо-9-{4-перфтороктилпіперазин-1-іл}ноніл]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)ноніл]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-окса-1Н,1Н,2Н,3Н,3Н,5Н,5Н,6Н,6Н-перфтортетрадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-окса-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19-геникозафторнонадецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-аза-5-оксо-11-аза-11-(перфтороктилсульфоніл)тридецил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану,
- гадолінієвий комплекс 10-[2-гідроксі-4-аза-5-оксо-7-аза-7-(перфтороктилсульфоніл)-8-фенілоктил]-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану.
12. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули Ia
A-RF (Ia),
у якій
А являє собою фрагмент молекули, який містить 2-6 металевих комплексів,
які безпосередньо або через лінкер приєднані до атома азоту циклічного ланцюга-скелета, і
RF являє собою перфторований прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг
формули -CnF2nE, де
E означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а
n означає числа від 4 до 30,
при цьому вказаний фрагмент молекули А має наступну структуру:
,
у якій
q означає число 0, 1, 2 або 3,
K означає комплексоутворювач або металевий комплекс або їх солі з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або аміди амінокислот,
X означає прямий зв'язок з перфторалкільною групою, феніленову групу або С1-С10алкіленовий ланцюг, який необов'язково містить 1-15 атомів кисню, 1-5 атомів сірки, 1-10 карбонільних груп, 1-10 (NRd)-груп, 1-2 NRdSO2-групи, 1-10 CONRd-груп, 1 піперидинову групу, 1-3 SO2-групи, 1-2 феніленові групи або необов'язково заміщений 1-3 залишками RF, при цьому
Rd являє собою атом водню, фенільную, бензильну або С1С15алкільну групу, яка необов'язково містить 1-2 NHCO-групи, 1-2 СО-групи, 1-5 атомів кисню і необов'язково заміщена 1-5 гідроксигрупами, 1-5 метоксигрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-3 залишками RF,
V означає прямий зв'язок або ланцюг загальної формули ІІа або ІІІa
(ІІа),
(ІІІа),
де
Re являє собою атом водню, фенільну групу, бензильну групу або C1-С7алкільну групу, яка необов'язково заміщена карбокси-, метокси- або гідроксигрупою,
W являє собою прямий зв'язок, полігліколеву групу, яка містить до 5
глікольних ланок, або фрагмент молекули загальної формули IVa
-CH(Rh)- (IVa),
у якій
Rh означає С1-С7карбонову кислоту, фенільну групу, бензильну групу або -(CH2)1-5-NH-K-групу,
α означає зв'язок з атомом азоту ланцюга-скелета,
β означає зв'язок з комплексоутворювачем або металевим комплексом K,
k і m означають натуральні числа від 0 до 10, і
l означає 0 або 1, і D являє собою CO- або SO2-групу.
13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ia, у якій q означає число 1.
14. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ia, у якій фрагмент молекули X являє собою алкіленовий ланцюг, який містить 1-10 СН2СН2О-груп або 1-5 СОСH2NН-груп, або являє собою прямий зв'язок або одну з наступних структур:
,
,
,
,
,
,
,
,
де γ означає приєднання до D, а δ означає приєднання до RF.
15. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ia, у якій V являє собою фрагмент молекули, який має одну з наступних структур:
,
,
,
,
,
,
.
16. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ia, у якій K являє собою комплекс загальної формули Va, VІa, VIIa або VIIIa
(Va),
(VIa),
(VIIa),
(VIIIa),
де
R1 у кожному випадку незалежно означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70,
R8 означає атом водню або прямий, розгалужений, насичений або ненасичений С1-С30алкільний ланцюг, який необов'язково заміщений 1-5 гідроксигрупами, 1-3 карбоксигрупами або 1 фенільною групою та/або необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1 феніленовою групою або 1 феніленоксигрупою,
R6 означає атом водню, лінійний або розгалужений С1-С7алкільний залишок, фенільний залишок або бензильний залишок,
R7 означає атом водню, метильну або етильну групу, яка необов'язково заміщена гідрокси- або карбоксигрупою,
U3 означає лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену С1-С20алкіленову групу, яка необов'язково містить 1-5 іміногруп, 1-3 феніленові групи, 1-3 феніленоксигрупи, 1-3 феніленіміногрупи, 1-5 амідних груп, 1-2 гідразидні групи, 1-5 карбонільних груп, 1-5 етиленоксигруп, 1 сечовинну групу, 1 тіосечовинну групу, 1-2 карбоксіалкіліміногрупи, 1-2 групи складного ефіру, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки та/або 1-5 атомів азоту, та/або необов'язково заміщену 1-5 гідроксигрупами, 1-2 меркаптогрупами, 1-5 оксогрупами, 1-5 тіооксогрупами, 1-3 карбоксигрупами, 1-5 карбоксіалкільними групами, 1-5 групами складного ефіру та/або 1-3 аміногрупами, при цьому необов'язково присутні феніленові групи можуть бути заміщені 1-2 карбоксигрупами, 1-2 сульфоновими групами або 1-2 гідроксигрупами, і
T1 означає групу -CO-β, групу -NHCO-β або групу -NHCS-β, де β означає місце приєднання до V.
17. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що вказаний як значення для U3 С1-С20алкіленовий ланцюг містить групи -CH2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -CH2OCH2-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O- та/або заміщений групами -COOH, -CH2COOH.
18. Застосування за п. 16, яке відрізняється тим, що U3 означає -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H4-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2- або -CH2NHCOCH2C6H4-групу.
19. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ia, у якій K має одну з наступних структур:
,
,
,
,
.
20. Застосування за будь-яким з пп. 12-19, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ia, у якій перфторалкільний ланцюг RF являє собою -C6F13, -C8F17, -C10F21 або -C12F25-.
21. Застосування за будь-яким з пп. 12-20, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс 1,4,7-трис{1,4,7-трис(N-(карбоксилатометил)-10-[N-1-метил-3,6-діаза-2,5,8-триоксооктан-1,8-діїл)]-1,4,7,10-тетраазациклододекан, Gd-комплекс}-10-[N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-оксаперфтортридеканоїл]-1,4,7,10-тетраазациклододекану.
22. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки загальної формули Ib
(Ib),
у якій
K являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної формули IIb
(IIb),
де
R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70,
R2 і R3 означають атом водню, С1-С7алкільну групу, бензильну групу, фенільну групу, -CH2OH або -CH2-OCH3, і
U2 являє собою залишок L1, при цьому L1 і U2 незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення,
А1 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену С1-С30алкільну групу, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню та/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООН-групами, фенільною групою, бензильною групою та/або 1-5 -ORg-групами, де Rg означає атом водню або С1-С7алкільний залишок, або –L1-RF,
L1 являє собою лінійну або розгалужену С1-С30алкіленову групу, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -NH-CO-групами, 1-5 -CO-NH-групами, необов'язково заміщеною СООН-групою феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2 –N(B1)-SO2-групами та/або 1-2 -SO2-N(B1)-групами, де В1 має вказані для А1 значення, та/або необов'язково заміщена залишком RF, і
RF являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули CnF2nE, де
n означає числа від 4 до 30, а
E означає кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню,
при цьому необов'язково присутні кислотні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот.
23. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ib, у якій R2, R3 і Rg незалежно один від одного означають водень або С1-С4алкільну групу.
24. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ib, у якій А1 означає водень, С1-С15алкільний залишок, залишок C2H4-O-CH3, залишок C3H6-O-CH3, залишок C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-OH, залишок C2H4-O-(C2H4-O)1-C2H4-OCH3, залишок C2H4OH, C3H6OH, залишок C4H8OH, залишок С5Н10ОН, залишок C6H12OH, залишок C7H14OH, залишок CH(OH)CH2OH, залишок СН(ОН)СН(ОН)СН2ОН, залишок
СН2[СН(ОН)]u1СН2ОН, залишок CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, залишок C2H4CH(OH)CH2OH, залишок (CH2)sCOOH, залишок C2H4-O-(C2H4-O)t-CH2COOH або залишок C2H4-O-(C2H4-O)t-C2H4-CnF2nE, де s означає цілі числа від 1 до 15, t означає цілі числа від 0 до 13, u1 означає цілі числа від 1 до 10, n означає цілі числа від 4 до 20 і E означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, а також застосовують, якщо це можливо, їх розгалужені ізомери.
25. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ib, у якій А1 означає водень, С1-С10алкіл, C2H4-O-CH3, C3H6-O-CH3, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OH, C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-OCH3, C2H4OH, C3H6OH, СН2[СН(ОН)]yСН2ОН, CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH, (CH2)wCOOH, C2H4-O-(C2H4-O)x-CH2COOH або C2H4-O-(C2H4-O)x-C2H4-CnF2nE, де х означає цілі числа від 0 до 5, у означає цілі числа від 1 до 6, w означає цілі
числа від 1 до 10, n означає цілі числа від 4 до 15 і E означає атом фтору, а також застосовують, якщо це можливо, їх розгалужені ізомери.
26. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ib, у якій L1 означає α-(CH2)s-β, α-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)y-β, α-CH2-(O-CH2-CH2-)y-β, α-CH2-NH-CO-β, α-CH2-CH2-NH-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β, α-CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β, α-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-β, α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-(CH2-CH2-O)t-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-СН2-С6Н4-О-СН2СН2-β, де феніленова група приєднана в положенні 1,4 або 1,3, α-CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-β, α-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)SO2C8F17-β, α-CH2-CH2NHCOCH2N(C2H5)-SO2-β, α-СН2-O-СН2-СН(ОС10Н21)-СН2-O-СН2СН2-β, α-(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2-β, α-(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2-β, α-СН2-ОСН2С(СН2ОН)2-СН2-О-СН2СН2-β,
,
α-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2-β, α-NHCO-CH2-CH2-β, α-NHCO-CH2-O-CH2CH2-β, α-NH-CO-β, α-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2-β, α-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2-β, α-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2-β, α-NH-CO-CH2-β, α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β, α-CH2-C6H4-O-CH2-CH2-β, α-N(C2H5)-SO2-β, α-N(C6H5)-SO2-β, α-N(C10H21)-SO2-β, α-N(C6H13)-SO2-β, α-N(C2H4OH)-SO2-β, α-N(CH2COOH)-SO2-β, α-N(CH2C6H5)-SO2-β, α-N-[CH(CH2OH)2]-SO2-β, α-N-[CH(CH2OH)CH(OH)(CH2OH)]-SO2-β, де s означає цілі числа від 1 до 15, а у означає цілі числа від 1 до 6.
27. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ib, у якій L1 означає α-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-СН2-(О-СН2-СН2)У-β, α-СН2-(О-СН2-СН2)у-β, α-CH2-CH2-NH-SO2-β, α-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-CH2NHCOCH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-(CH2-CH2-O)y-(CH2)3NHCO-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-β, α-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-β, α-CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2-β або α-СН2-С6Н4-О-СН2-СН2-β, де у означає цілі числа від 1 до 6.
28. Застосування за п. 22, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ib, у якій RF означає лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули CnF2nE, де n означає числа від 4 до 15, a E являє собою кінцевий атом фтору.
29. Застосування за будь-яким з пп. 22-28, яке відрізняється тим, що застосовують наступні сполуки:
- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-N-(2,3-дигідроксипропіл)-N-(1Н,1H,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридециламід-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс,
- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-N-(3,6,9,12,15-пентаокса)-гексадецил)-(1Н,1H,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]-амід}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс,
- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-N-5-гідрокси-3-оксапентил-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]-амід}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс,
- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-{(3-аза-4-оксогексан-5-іл)-кислота-[N-3,6,9,15-тетраокса-12-аза-15-оксо-С17-С26гептадекафтор)гексакозил]амід}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс,
- 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-10-[(3-аза-4-оксогексан-5-іл]-кислота-N-(2-метоксіетил)-N-(1Н,1Н,2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-окса)перфтортридецил]амід}-1,4,7,10-тетраазациклододекан, гадолінієвий комплекс.
30. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки з залишками цукрів загальної формули Ic
, (Ic)
у якій
R означає приєднаний через 1-ОН- або l-SH-положення моно- або олігосахаридний залишок,
RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, де
E являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а
n означає числа 4-30,
K означає металевий комплекс загальної формули IIc
(IIc),
у якій
R1 являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70,
за умови, що принаймні два залишки R1 означають еквіваленти іонів металів,
R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -CH2OH або -CH2OCH3, і
U являє собою -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω-, феніленову групу, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-
групами, 1-3 -CONH-групами та/або заміщену 1-3 -(СН2)0-5СООН-групами С1-С12алкіленову або C7-C12-C6H4-O-групу, при цьому ω означає місце приєднання до -CO-,
або загальної формули ІІІc
(ІІІс),
у якій
R1 має вищевказані значення,
R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент іона металу, і
U1 означає -C6H4-O-CH2-ω-, де ω означає місце приєднання до -CO-,
або загальної формули IVc
(IVc),
у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VcA або VcB
(VcA),
(VcB),
у якій R1 має вказані вище значення,
або загальної формули VIc
(VIc),
у якій R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIIc
(VIIc),
у якій
R1 має вказані вище значення, а
U1 означає -C6H4-O-CH2-ω-, де ω означає місце приєднання до -CO-,
або загальної формули VIIIc
(VIIIc)
у якій R1 має вказані вище значення,
при цьому необов'язково присутні в залишку K вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот,
G, у тому випадку, якщо K означає один з металевих комплексів IIc-VIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків a)-j):
(a1)
,
(a2)
,
(b)
,
(c)
,
(d)
,
(e)
,
(f)
,
(g)
,
(h)
,
(i)
,
(j)
,
i
G, у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс VIIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків
k) і I):
(k)
,
(l)
,
при цьому 
означає місце приєднання G до комплексу K, β означає місце приєднання G до залишку Y, а γ означає місце приєднання G до залишку Z,
Y означає -CH2-, δ-(CH2)(1-5)CO-β, β-(CH2)(1-5)CO-δ, δ-CH2-CHOH-CO-β або δ-CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-CO-β, де δ означає місце приєднання до залишку цукру R, а β означає місце приєднання до залишку G,
Z означає групу
,
γ-COCH2-N(C2H5)-SO2-ε,
γ-COCH2-O-(CH2)2-SO2-ε,
або
,
γ-NHCH2CH2-O-CH2CH2-ε,
де γ означає місце приєднання Z до залишку G, а ε означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF,
l1, m1 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2, і
р1 означає цілі числа від 1 до 4.
31. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ic, у якій R означає моносахаридний залишок з 5-6 С-атомами або його дезоксисполуку, переважно глюкозу, манозу або галактозу.
32. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ic, у якій R2 і R3 незалежно один від одного означають водень або С1-С4алкіл та/або E у формулі -CnF2nE означає атом фтору.
33. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують
сполуки загальної формули Ic, у якій G означає залишок лізину (а) або (b).
34. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ic, у якій Z означає групу
,
де γ означає місце приєднання Z до залишку G, а ε означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF та/або Y означає групу δ-СН2СО-β, де δ означає місце приєднання до залишку цукру R, а β означає місце приєднання до залишку G.
35. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Ic, у якій U у металевому комплексі K означає -CH2- або -С6H4-О-СН2-ω, де ω означає місце приєднання до -CO-.
36. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що застосовують
гадолінієвий комплекс [1-(4-перфтороктилсульфоніл)піперазин]аміду 6-N-[ 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-N-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)]-2-N-[1-О-α-D-карбонілметилманопіраноза]-L-лізину.
37. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують сполуки з полярними залишками загальної формули Id
(Id),
у якій
RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, де
E являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а
n означає числа від 4 до 30,
K означає металевий комплекс загальної формули IId
(IId),
у якій
R1 являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70,
за умови, що принаймні два залишки R1 означають еквіваленти іонів металів,
R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -CH2OH або -CH2OCH3, і
U являє собою -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω-, феніленову групу, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-
групами, 1-3 -CONH-групами та/або заміщену 1-3 -(СН2)0-5СООН-групами С1-С12алкіленову або C7-C12-C6H4-O-групу, де ω означає місце приєднання до -CO-,
або загальної формули IІІd
(ІІІd),
у якій
R1 має вищевказані значення,
R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент іона металу, і
U1 означає -C6H4-O-CH2-ω-, де ω означає місце приєднання до -CO-,
або загальної формули IVd
(IVd),
у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VdA або VdB
(VdA),
(VdB),
у якій R1 має вказані вище значення,
або загальної формули VId
(VId)
у якій R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIId
(VIId),
у якій
R1 має вказані вище значення, а
U1 означає -C6H4-O-CH2-ω-, де ω означає місце приєднання до -CO-,
при цьому необов'язково присутні в залишку K вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот,
G означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-і):
(a1)
,
(a2)
,
(b)
,
(c)
,
(d)
,
(e)
,
(f)
,
(g)
,
(h)
,
(i)
,
де α означає місце приєднання G до комплексу K, β означає місце приєднання G до залишку R, а γ означає місце приєднання G до залишку Z,
Z означає групу
або
γ-С(О)СН2О(СН2)2-ε,
де γ означає місце приєднання Z до залишку G, а ε означає місце приєднання Z до перфторованого залишку RF,
R являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів K загальних формул IId-VIId, причому в цьому випадку R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а залишки R2, R3, R4, U і U1 мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти,
або приєднаний через -CO-, -SO2- або прямий зв'язок до залишку G вуглецевий ланцюг с 2-30 С-атомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -NHCO-групами, 1-5 -CONH-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 -NH-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОН-групами, 1-2 NH2-групами, 1-2 -COOH-групами або 1-2 -SO3H-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 SO3H-групами, 1-5 NH2-групами, 1-5 C1-С4алкоксигрупами, і
l1, m1, р2 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2.
38. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у якій K означає металевий комплекс загальної формули IId, IIId, VdB або VIId.
39. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у якій полярний залишок R має вказані для комплексу K значення, переважно означає комплекс K загальної формули IId, IIId, VdA або VIId.
40. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у якій полярний залишок R має наступні значення: -C(O)CH2CH2SO3H,-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2OCH2CH2OH, -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH(OH)CH2OH, -C(O)CH2OCH2COOH, SO2CH2CH2COOH, -C(O)-C6H3-(м-COOH)2, -C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(м-COOH)2, -C(O)CH2O-C6H4-м-SO3H, -C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH, -C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH, -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH, -C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH, -C(O)CH2SO3H, -C(O)CH2CH2COOH, -C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH, -С(О)СН2О[(СН2)2О]1-9-CH3, -С(О)СН2О[(СН2)2О]1-9-Н, -C(O)CH2OCH(CH2OH)2, -C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2, -C(O)-C6H3-(м-OCH2COOH)2, -CO-СН2О-(СН2)2О(СН2)2О-(СН2)2О(СН2)2ОСН3, переважно -С(О)СН2О[(СН2)2О]4-CH3.
41. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у якій полярний залишок R являє собою залишок фолієвої кислоти.
42. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у якій G являє собою залишок лізину (а) або (b).
43. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що застосовують сполуки загальної формули Id, у якій U у металевому комплексі K являє собою групу -CH2- або -C6H4-O-CH2-ω, де ω означає місце приєднання до -CO-.
44. Застосування за будь-яким з пп. 37-43, яке відрізняється тим, що застосовують гадолінієвий комплекс [1-4-перфтороктилсульфонілпіперазин]аміду 2,6-N,N'-бic[1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(пентаноїл-3-аза-4-оксо-5-метил-5-іл)]лізину.
45. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що як перфторалкілвмісні металеві комплекси застосовують галенові композиції, які містять парамагнітні перфторалкілвмісні металеві комплекси загальних формул І, Ia, Ib, Ic та/або Id і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини, переважно у вигляді розчину у водному розчиннику.
46. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні
перфторалкілвмісні речовини застосовують такі загальної формули XX
RF-L2-B2 (XX),
у якій RF означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю,
L2 означає лінкер і В2 означає гідрофільну групу.
47. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що лінкер L являє собою прямий зв'язок, -SO2-групу або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -OH, -COO-, -SO3 та/або необов'язково містить одну або декілька -О-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4--, -NH-, -NR9-груп, арильне кільце або піперазин, при цьому R9 означає С1-С20алкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька O-атомів та/або може бути заміщений –СОО- або SО3-групами.
48. Застосування за п. 46, яке відрізняється тим, що гідрофільна група В2 являє собою моно- або дисахарид, одну або декілька суміжних -COO- або -SO3-груп, дикарбонову кислоту, ізофталеву кислоту, піколінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, тетрагідропірандикарбонову кислоту, 2,6-піридиндикарбонову кислоту, іон четвертинного амонію, амінополікарбонову кислоту, амінодиполіетиленглікольсульфонову кислоту, амінополіетиленглікольну групу, SO2-(CH2)2-OH-групу, полігідроксіалкільний ланцюг принаймні з двома гідроксильними групами або один або декілька поліетиленглікольних ланцюгів принаймні з двома глікольними ланками, при цьому поліетиленглікольні ланцюги закінчуються групою -OH або -OCH3.
49. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують кон'югати α, β- або γ циклодекстрину і сполук загальної формули XXII
A2-L3-RF (XXII),
у якій
А2 означає молекулу адамантану, біфенілу або антрацену,
L3 означає лінкер, і
RF означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю,
при цьому лінкер L3 являє собою прямий вуглеводневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може бути перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR10-, NR10CO-, NH-, NR10-групами або піперазином, де R10 являє собою С1-С5алкільний залишок.
50. Застосування за п. 45, яке відрізняється тим, що як діамагнітні перфторалкілвмісні речовини застосовують такі загальної формули XXI
RF-X1 (XXI), у якій R означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, а
X1 означає залишок, вибраний із групи наступних залишків (де n означає число від 1 до 10):
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
.
Текст
Даний винахід стосується об'єкта, охарактеризованого у формулі винаходу, а саме, застосування перфторалкілвмісних комплексів металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10-3молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2Rh) понад 1нм і релаксаційністю протонів у плазмі (R1) більше 10л/ммоль-с, як контрастних речовин при магнітно-резонансній (МР-) томографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів. Під тромбозом мається на увазі процес утворення згустку крові (тромбу) у кровоносній судині, що приводить до звуження її просвіту, відповідно до її закупорення. Найбільш часто тромби утворюються у венах (флеботромбоз). У цьому випадку тромбозу піддаються переважно вени в нижній половині тіла (глибокі вени нижніх кінцівок і тазової ділянки). Однак тромбозу можуть бути піддані й інші частини судинної системи, а саме, клапани серця, верхівка серця, коронарні судини серця, судини головного мозку, артерії в ділянці кишечнику, артерії нижніх кінцівок, а також вени нижніх кінцівок і тазової ділянки, прямої кишки (гемороїдальні вузли) і верхніх кінцівок. Переміщення тромбу по судинній системі може привести до емболії легеневої артерії, яка (емболія) у найгіршому може закінчитися летальним кінцем. Тромбози глибоких вен являють собою серйозну соціально-медичну проблему. Так, зокрема, в одній тільки Німеччині понад 60000 людей проходять щорічно лікування з приводу тромбозів та їх наслідків. У США щорічно в 48 з кожних 100000 жителів виникає гострий тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок і тазової ділянки. Приблизно в 12% від усього числа пацієнтів, які знаходяться на стаціонарному лікуванні, розвиваються тромбози внутрішніх вен нижніх кінцівок або тазової ділянки, які виявляються клінічно. Приблизно 20-30% від усього числа пацієнтів після загальнохірургічних операцій і понад 50% від усього числа пацієнтів після ортопедичних хірургічни х операцій і оперативних втручань при нещасливих випадках страждає від тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок, при цьому приблизно в 1% цих пацієнтів виникає емболія легеневої артерії з клінічною симптоматикою [(див. "Рекомендації з діагностики і терапії в судинній хірургії" ("Leitlinien zu Diagnostik und Therapie in der Gefäßchirurgie"), видані Правлінням Німецького товариства судинної хірургії (Dt. Ges. f. Gefäßchirurgie), вид-во Deutscher Ärzte verlag, Köln 1998)]. Ме ханізми, які відіграють вирішальну роль у виникненні тромбозу, були описані ще в 1856р. Рудольфом Вірховим (Rudolf Virchow) і були названі в його честь як тріада Вірхова. При цьому мова йде про пошкодження стінки судини, про сповільнення кровотоку і про підвищення згортання крові через зміни її складу. Якщо виникнення венозного тромбозу (флеботромбозу) зумовлено головним чином сповільненням кровотоку і підвищенням згортання крові, то основною причиною виникнення артеріального тромбозу, який рідше зустрічається, є пошкодження стінки судини, звичайно внаслідок артеріосклерозу, що супроводжується відкладанням тромбоцитів. Утворений тромб зберігається у своєму початковому вигляді лише протягом декількох днів. Після зміни структури тромб у своєму кінцевому стані перетворюється в рубець, і прохідність судини знову частково відновлюється (відбувається реканалізація судини). Першою метою терапії тромбозу є відновлення кровотоку. Така терапія залежить від віку тромбу й ефективна лише протягом перших 10-ти днів з моменту його утворення. Відновити кровоток можна, по-перше, шляхом медикаментозного розчинення тромбів (тромболіз). По-друге, відновити кровоток можна також шляхом хір ургічного втр учання або за рахунок усунення закупорки судини видаленням згустк у крові (тромбектомія), або за рахунок накладання обхідного анастомозу в обхід закупореної ділянки судини проведенням пластичної операції на судинах (шунтування). Другою метою терапії тромбозу є попередження подальшого росту тромбу і запобігання віддалених наслідків тромбозу, відповідно зв'язаних з ним ускладнень. У клінічній практиці діагностика тромбозів заснована переважно на методах візуалізації уражених ним частин судинної системи. Одним з найбільш ефективних методів виявлення тромбозу, а також встановлення його розміру є рентгенологічне дослідження з введенням у кров рентгеноконтрастної речовини (флебографія). Недолік цього методу полягає в опроміненні пацієнта іонізуючим випромінюванням і в прояві побічних ефектів, зв'язаних з використанням йодвмісних рентгеноконтрастних речовин. Тому при підозрі на тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок у багатьох медичних установах первинно проводять дослідження методом кольорокодованої дуплексної ехографії (B-сканування в сполученні з імпульсною ультразвуковою ехографією), яка, однак, значною мірою залежить від кваліфікації і досвіду лікаря, який здійснює дослідження. До інших неінвазивних методів дослідження для візуалізації змін, які відбулися в просвіті судини, належать артеріографія, комп'ютерно-томографічна (КТ-) ангіографія і магнітнорезонансна (МР-) ангіографія, а також методи радіаційної медицини. Так, зокрема, як контрастні речовини для візуалізації тромбів можуть використовуватися мічені індієм-111 формові елементи крові [Thakur і ін., Thromb. Res. 9, 1976, с.345; Powers і ін., Neurology 32, 1982, с.938]. Для застосування з тією ж метою, тобто для візуалізації тромбів, придатні також ізотопи йоду J-125 і J-131 [Pang, US 5011686, 1991]. Широке поширення як мітка знайшов ізотоп технецію Тс-99m. Він використовується для мічення пептидів і насамперед моноклональних антитіл [Berger, US 5024829, 1991; Dean і ін., US 4980148, 1990; US 5508020, 1996; US 5645815, 1997; WO 00/61195; US 6171578, 2001; EP 1171166, 2002]. Сполуки, які можуть використовува тися і для сцинтиграфії, і для МР-томографії, описані в Abelman [US 5656600, 1997]. У заявці WO 01/77102 на ім'я DuPont Pharmaceuticals описані кон'югати з металевих комплексів і піридинонів, придатні для застосування як контрастні речовини для діагностики тромбозів за допомогою сцинтиграфії, комп'ютерної томографії або МР-томографії. Багато публікацій присвячені застосуванню МР-ангіографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів. Так, наприклад, у заявці WO 95/09013 на ім'я Cytogen описані поліпептиди як комплесоутворювачі парамагнітних іонів металів. У заявці WO 95/24225 на ім'я Nycomed розглянуті полімерні комплесоутворювачі для візуалізації тромбів. Подібні комплесоутворювачі, такі як ДОТК (1,4,7,10-тетраазациклододеканN,N,N",N'"-тетраоцтова кислота) або DO3A, зв'язані з каркасом, наприклад полілізином. У заявці WO 95/20603 на ім'я Sandoz описані парамагнітні кон'югати на основі ДТПК (діетилентриамінпентаоцтової кислоти), придатні для візуалізації тромбів. У патенті US 5780010 на ім'я Barne-Jewish Hospital описані кон'югати, які специфічно зв'язуються (з комплексами біотину з авідином), як контрастні речовини для візуалізації тромбів. У заявці WO 98/16256 на ім'я Burnham Institute також описані залишки, які специфічно зв'язуються (з інтегрином), що дозволяють візуалізувати тромби. У таких кон'югатах містяться парамагнітні комплекси ДТПК, ЕДТК (етилендіамінтетраоцтової кислоти) або ДОТК як залишки, які формують сигнал. У заявці WO 01/04117 на ім'я 3-Dimensional Pharmaceuticals описані кон'югати з похідного гуанідину і парамагнітних комплексів, які використовують як контрастні речовини для візуалізації тромбів. У заявках WO 01/09188 і ЕР 1203026 на ім'я ЕРІХ описані кон'югати з комплексів ДТПК, ДОТК або DO3A і поліпептидів, які використовують як контрастні речовини для візуалізації тромбів. У заявці ЕР 885545 на ім'я Pilgrimm описано застосування суперпарамагнітних оксидів заліза як контрастних речовин для діагностики тромбозів за допомогою МРТ. У вигляді частинок (USPIO) представлена і контрастна речовина для МРТ, яка описана в заявці WO 02/22011, у якій її пропонується використовувати для діагностики тромбів. Недолік кон'югатів полягає в тому, що в них поряд з діагностично ефективним фрагментом присутній також додатковий компонент (пептид або лікарська речовина), у зв'язку з чим при їх застосуванні часто виявляються побічні ефекти, наприклад знижена переносимість. У заявці ЕР 885545 хоча і йдеться про можливість застосування описаних у ній представлених у вигляді частинок контрастних речовин для візуалізації тромбів, однак така можливість не підтверджена експериментальними даними. У заявці WO 02/22011 представлені зображення, які, однак, одержують на основі Т2*-зважених послідовностей за методикою FLASH, і тому тромби після введення контрастної речовини дають лише слабкий сигнал. Останнім часом більш важливе клінічне значення набуло дослідження крові пацієнтів на наявність у ній підвищеної концентрації D-димерів. За даними проведених поглиблених досліджень було встановлено, що концентрація D-димерів у крові менше 500мкг/л з високим ступенем імовірності свідчить про відсутність тромбоемболії в обстежуваного індивідуума [P.S. Wells, P. Brill-Edwards, P. Stevens і ін., A novel and rapid whole blood assay for D-dimer in patients with clinical suspected deep vein thrombosis, Circulation 91, 1995, стор.2184-2187]. Однак специфічність виявлення D-димерів настільки мала, що на основі даних про підвищення їх концентрації в крові неможливо зробити висновок про наявність чи відсутність тромбозу. Томографія, заснована на методі ядерного магнітного резонансу (ЯМР-томографія або МРТ), є сучасним, неінвазивним радіологічним методом, який дозволяє з винятково високим просторовим і часовим розділенням візуалізувати фізіологічні і патофізіологічні структури. У діагностичних дослідженнях глибоких вен нижніх кінцівок і тазової ділянки альтернативою флебографії і кольорокодованої ультразвукової ехографії (ККУЕ) є МР-венографія (МРВ), яка уже досить давно добре зарекомендувала себе як ефективний метод дослідження надпідколінних вен. В останні роки були опубліковані також результати дослідження вен гомілки за допомогою МРВ. У принципі на основі набору даних, отриманих при тривимірній МР-ангіографії з контрастним посиленням, можна вибірно візуалізувати венозну систему шля хом віднімання сигналів, які відповідають фазам перфузії, а також безпосередньо візуалізувати її після ін'єкції розведеної парамагнітної контрастної речовини у вену тилу стопи. При МР-ангіографії з використанням традиційних, позаклітинних парамагнітних речовин не завжди вдається досягти однорідного контрасту в зображенні судини, що в окремих випадках утр удняє оцінку результатів дослідження. Однак при очікуваному в даний час застосуванні контрастних речовин з більш високою концентрацією або так званих "агентів для візуалізації пулів крові" ["Blood Pool Agents"] ефективність більш швидких методів тривимірної МР-ангіографії з контрастним посиленням у майбутньому може значно зрости. Сигнал досить високого рівня можна також одержати і на томографі низької напруженості магнітного поля відкритого типу на основі Т2-зважених імпульсних послідовностей турбо-спінового відгуку і часу проходження послідовностей (без контрастної речовини) [С. König і ін., MR-Venographie am offenen Niederfeldtomographen unter Verwendung manueller Flussaugmentation, Rofo, Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. 173, 2001, стор.810-814]. Чутливі ж до швидкості течії крові методи МР-ангіографії мало придатні для діагностики тромбозів, оскільки у венах, насамперед у венах із тромбозом, швидкість течії крові в їх нетромбозованій частини найчастіше виявляється занадто низькою. Застосування особливих контрастних речовин, здатних вибірно накопичуватися у певних тканинах і органах, дозволяє істотно підвищити цінність МРТ як методу діагностичного дослідження. Очевидно, що композиції на основі контрастних речовин, здатних селективно накопичуватися у внутрішньосудинних тромбах, дозволили б у більш ранній момент визначати місцезнаходження вогнища захворювання і ступінь його розвитку і тим самим забезпечили б можливість цілеспрямованого його лікування і профілактики. Тому в даній галузі продовжує зберігатися необхідність у добре переносимій організмом людини, високоефективній контрастній речовині, придатній для візуалізації артеріальних і венозних тромбозів. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати такі контрастні речовини для візуалізації внутрішньосудинних тромбів за допомогою МР-томографії, які задовольняли б необхідним вимогам щодо вибірного накопичення в тромбі, високої переносимості, значного підвищення інтенсивності формованого ними сигналу, повного виведення з організму і хорошої розчинності у воді. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що перфторалкілвмісні комплекси металів, які характеризуються критичною концентрацією міцелоутворення менше 10-3молів/л, гідродинамічним діаметром міцел (2Rh) більше 1нм і релаксаційністю протонів у плазмі (R1) більш 10л/ммоль-с, найвищою мірою придатні для застосування як контрастні речовини при МРтомографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів. Сполуки з подібними властивостями вже описані в заявці WO 02/13874, відповідно до якої їх було запропоновано застосовувати як діагностичні засоби для візуалізації бляшок за допомогою МР-томографії. На знімках, отриманих за допомогою МРТ, однак, добре видно, що бляшки і тромби можна чітко відрізнити один від одного. Цей факт має тим більш важливе значення, що тромби на ранній стадії їх утворення можуть переміщатися по судинній системі і з цієї причини можуть приводити до емболій з летальним кінцем. В описаних нижче експериментах використовували гадолінієві комплекси, оскільки серед усіх парамагнітних іонів гадоліній впливає на посилення сигналу при МРТ. За результатами досліду in vitro (зв'язування з фібриновим гелем) вдалося підтвердити, що ступінь зв'язування застосовуваних відповідно до винаходу сполук з фібриновим гелем при концентрації Gd, що дорівнює 0,01ммоля/л, досягає 79%, а при концентрації Gd, що дорівнює 0,1ммоля/л, досягає 39%, і тому такі сполуки дозволяють надійно відрізняти тромби від бляшок. Поряд з цим властивості застосовуваних відповідно до винаходу сполук щодо їх здатності підсилювати контраст зображень досліджували також in vivo. В експериментах на кроликах з фото хімічно індукованим тромбом (ФІТ, тромб, індукований шляхом внутрішньовенної ін'єкції бенгальського рожевого і опромінення світлом від ксенонової лампи) на зображеннях, отриманих на основі Т1-зваженої імпульсної послідовності в різні моменти часу після внутрішньовенного введення застосовуваної відповідно до винаходу сполуки з розрахунку 0,1ммoля Gd на кг ваги тіла (через 2-48год після введення), спостерігалося значне посилення сигналу, формованого штучно індукованим тромбом. Через 24год після введення застосовуваної відповідно до винаходу сполуки концентрація гадолінію в тромбі приблизно в 4 рази перевищувала її концентрацію в крові. Необхідна для одержання зображень за допомогою МРТ концентрація гадолінію в тромбі, де відбувається накопичення сполуки, повинна становити мінімум 50мкмолів/л і максимум 2500мкмолів/л. Одержання контрастних зображень можливо вже через 15хв і протягом 48год після ін'єкції застосовуваних відповідно до винаходу сполук. Оскільки застосовувані відповідно до винаходу гадолінієві комплекси впливають головним чином на час релаксації Т1 протонів у тканині, Т1-зважені імпульсні послідовності дозволяють з найбільшою ефективністю виявляти збільшення інтенсивності сигналу, який формується в тромбі. Під придатними для передбаченого винаходом застосування перфторалкілвмісними комплексами металів маються на увазі амфіфільні сполуки, у молекулі яких як неполярний фрагмент є перфторалкільний боковий ланцюг, який необов'язково зв'язаний із усією молекулою ліпофільним лінкером. Полярний фрагмент запропонованих у винаході сполук утворений одним або декількома металевими комплексами і необов'язково присутніми іншими полярними групами. У водних системах подібні амфіфільні молекули виявляють характерні для традиційних П АР (таких, наприклад, як додецилсульфат натрію, ДСН) властивості. Так, наприклад, ці молекули знижують поверхневий натяг води. За допомогою тензіометрії можна визначити так звану критичну концентрацію міцелоутворення (ККМ, у молях/л). З цією метою визначають поверхневий натяг залежно від концентрації аналізованої речовини. ККМ можна обчислити на основі характеристики зміни отриманої функції поверхневого натягу (с). Критична концентрація міцелоутворення в застосовуваних відповідно до винаходу сполук повинна бути менше 10-3 молів/л, переважно менше 10-4 молів /л. Застосовувані відповідно до винаходу амфіфільні сполуки асоційовані в розчині і представлені у вигляді агрегатів. Розмір (2Rh) подібних агрегатів (які мають, наприклад, форму міцел, паличок, облаток і т.п.) можна визначати за допомогою фотонно-кореляційної спектроскопії (ФКС). Другим критерієм відповідно до цього є гідродинамічний діаметр міцел 2Rh, який повинний бути більше 1нм. Більш переважними є відповідно до винаходу ті перфторалкілвмісні комплекси металів, величина 2Rh яких дорівнює або перевищує 3нм, найбільш переважно перевищує 4нм. Методика визначення ККМ, а також фотонно-кореляційна спектроскопія описані в [H.-D. Dörfler, "Grenzflächen- und Kolloidchemie", вид-во VSH, Weinheim, New York, Basel, Cambridge, Tokyo, 1994]. Третім критерієм служить релаксаційність протонів у плазмі (R1) при 40°С і напруженості поля 0,47 тесла. Релаксаційність, яка виражається в [л/ммоль-с], є кількісною мірою, яка характеризує зменшення часу релаксації Т1 протонів. Для передбаченого винаходом застосування така релаксаційність повинна бути гранично високою і повинна становити більеш 10л/ммоль-с, переважно більше 13л/ммоль-с, найбільш переважно більше 15л/ммоль-с. Релаксаційність R1 [л/ммоль-с] застосовуваних відповідно до винаходу при МР-томографії контрастних речовин визначали за допомогою приладу Minispec Ρ 20 фірми Bruker. Вимірювання проводили при 40°С і напруженості поля 0,47 тесла. Для кожної Т1-послідовності: 180°-ТІ-90°, режим "інверсія-відновлення", вимірювання проводили в 8 точках. Як середовище при вимірюваннях використовували бичачу плазму, яка постачається фірмою Kraeber. Концентрація контрастної речовини в аналізованих сумішах складала від 0,30 до 1,16ммоля/л. В одному з варіантів здійснення даного винаходу переважними для застосування є сполуки загальної формули І згідно із пп.8-11 формули винаходу. При цьому йдеться про відомі сполуки, [описані у заявці WO 97/26017]. Спосіб одержання таких сполук також описаний у цій заявці. Відповідно до винаходу несподівано було встановлено, що ці сполуки придатні і для застосування як контрастні речовини при МРТ для візуалізації тромбів. Найбільш переважно при цьому застосовувати сполуки, які представляють собою металеві комплекси, позначені як МК 2, 3 і 4, а також МК 8, 9, 10 і 11 (див. також таблицю 1). В іншому варіанті здійснення даного винаходу переважними для застосування є сполуки загальної формули Іа згідно із пп. 12-21 формули винаходу. Ці сполуки відомі й [описані в заявці WO 99/01161]. Однак можливість застосування таких сполук як контрастних речовин при МРТ для візуалізації тромбів дотепер не була описана в літературі. Серед цих сполук особливо переважно застосовувати металевий комплекс, позначений як МК 12 (див. таблицю 1). Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу можна застосовувати макроциклічні перфторалкільні сполуки загальної формули Іb у якій К являє собою комплексоутворювач або металевий комплекс загальної де R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29, 42-46 або 58-70, R2 і R3 означають атом водню, С1-C7алкільну груп у, бензильну групу, фенільну групу, -СН2ОН або -СН2-ОСН3 і U2 являє собою залишок L1, при цьому L1 і U2 незалежно один від одного можуть мати ідентичні або різні значення, A1 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену С 1-С30алкільну груп у, яка необов'язково перервана 1-15 атомами кисню та/або необов'язково заміщена 1-10 гідроксигрупами, 1-2 СООНгрупами, фенільною групою, бензильною групою та/або 1-5 -ORg -групами, де Rg означає атом водню або С1-С7алкільний залишок, або –L1-RF, L1 являє собою лінійну або розгалужену С 1-С30алкіленову гр упу, яка необов'язково перервана 1-10 атомами кисню, 1-5 -NH-CO-групами, 1-5-CO-NH-групами, необов'язково заміщеною СООНгрупою феніленовою групою, 1-3 атомами сірки, 1-2 –N(В1)-SО2-групами та/або 1-2 –SO2-N(B1)групами, де В1 має вказані для А1 значення або означає NHCO-гpyпy, CONH-групу, N(B1)-SО2груп у або -SO2-N(B1)-груп у, та/або необов'язково заміщена залишком RF, і RF являє собою лінійний або розгалужений перфторований алкільний залишок формули CnF2nE, де n означає числа від 4 до 30, а Ε означає кінцевий атом фтору, хлор у, брому, йоду або водню, при цьому необов'язково присутні кислотні групи за певних умов можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, як вони визначені в заявці WO 02/13874, у якій описане також одержання таких сполук. Найбільш переважними для передбаченого винаходом застосування є металеві комплекси МК 17, МК 18, МК 19, МК 21 і МК 23 (див. таблицю 1). Ці сполуки загальної формули 1b при їх застосуванні як контрастні речовини при МРТ найбільш придатні для візуалізації тромбів. Відповідно до іншого переважного варіанта здійснення винаходу можна використовувати перфторалкілвмісні комплекси з залишками цукрів загальної формули Іс (див. WO 02/13874) у якій R означає приєднаний через 1-ОН- або 1-SH-положення моно- або олігосахаридний залишок, RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, де Ε являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а n означає числа 4-30, К означає металевий комплекс загальної формули IIc у якій R1 являє собою атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29,42-46 або 58-70, за умови, що принаймні два залишки R1 означають еквіваленти іонів металів, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-C7алкіл, бензил, феніл, -CH 2OH або – CH2OCH3 і U являє собою –C6H4-O-CH2-w-, -(CH2)1-5 -w-, феніленову груп у, -CH2-NHCO-CH2CH(CH2COOH)-C6H4-w, -C6H4-(OCH2CH2)0-1 –N(CH2COOH)-CH2-w- або необов’язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 –NHCO-групами, 1-3 –CONH-групами та/або заміщену 1-3 –(CH2)0-5COOHгрупами С1-С12алкіленову або С7-С12-C6H4-O-гр упу при цьому w означає місце приєднання до -СО, або загальної формули ІІІс у якій R1 має вищевказані значення, R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент іона металу і U1 означає –С6Н4-О-СН2-w-, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули IVc у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VcA або VcB у якій R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIc у якій R1 має вказані вище значення, або загальної формули VIIc у якій R1 має вказані вище значення, а U1 означає –С6Н4-О-СН2-w-, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули VIIIc у якій R1 має вказані вище значення, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, G у тому випадку, якщо К означає один з металевих комплексів IIc-VIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків a)-j): G у тому випадку, якщо К означає металевий комплекс VIIIc, являє собою принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний із залишків к) і 1): при цьому a означає місце приєднання G до комплексу Κ, b означає місце приєднання G до залишку Υ, а g означає місце приєднання G до залишку Ζ, Υ означає -СН2-, d-(СН2)1-5СО-b, d-CH2-CHOH-CO-b або d-СH(СНОН-СН2ОН)-СНОН-СНОНСО-b, де d означає місце приєднання до залишку цукру R, а b означає місце приєднання до залишку G, Ζ означає групу g-NHCH2CH2-O-CH2CH2-Î, де g означає місце приєднання Ζ до залишку G, а є означає місце приєднання Ζ до перфторованого залишку RF, I1, m 1 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2 і р1 означає цілі числа від 1 до 4. Серед сполук загальної формули Іс найбільш переважно використовувати відповідно до винаходу металевий комплекс МК 13, представлений у таблиці 1. Згідно із ще одним переважним варіантом здійснення винаходу пропонується використовува ти перфторалкілвмісні комплекси з полярними залишками загальної формули Id [див. WO 02/13874] де у якій RF означає перфторований, прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг формули -CnF2nE, Ε являє собою кінцевий атом фтору, хлору, брому, йоду або водню, а n означає числа від 4 до 30, К означає металевий комплекс загальної формули IId 70, у якій R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 23-29,42-46 або 58 за умови, що принаймні два залишки R1 означають еквіваленти іонів металів, R2 і R3 незалежно один від одного означають водень, С1-С7алкіл, бензил, феніл, -СН2ОН або – СН2ОСН3 і U означає -С6Н4-О-СН2-w-, -(CΗ2) 1-5-w-, феніленову груп у, -CH2-NHCO-СН2-СН(СН2СООН)С6Н4-w-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-w- або необов'язково перервану одним або декількома атомами кисню, 1-3 -NHCO-групами, 1-3 -CONH-групами та/або заміщену 1-3 -(СН2)0-5СООН-групами С1-С12алкіленову або C7-C12-C6H4O-rpyn y, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули IIId IVd у якій R1 має вказані вище значення, R4 означає водень або вказаний для R1 еквівалент іона металу і U1 означає -C6Η4-O-CΗ2-w-, де w означає місце приєднання до -СО-, або загальної формули у якій R1 і R2 мають вказані вище значення, або загальної формули VdA або VdB де R1 має вказані вище значення, або загальної формули VId де R1 має вказані вище значення, або загальної формули Vlld у якій R1 має вказані вище значення, а U1 означає –С6Н4-О-СН2-w-, де w означає місце приєднання до -CO-, при цьому необов'язково присутні в залишку К вільні кислотні групи необов'язково можуть бути представлені у вигляді солей з органічними та/або неорганічними основами або амінокислотами або амідів амінокислот, означає принаймні трикратно функціоналізований залишок, вибраний з наступних залишків а)-і): де a означає місце приєднання G до комплексу Κ, b означає місце приєднання G до залишку R, а γ означає місце приєднання G до залишку Ζ, означає групу де g означає місце приєднання Ζ до залишку G, а Î означає місце приєднання Ζ до перфторованого залишку RF, R являє собою полярний залишок, вибраний з комплексів К загальних формул Ild-VIId, причому в цьому випадку R1 означає атом водню або еквівалент іона металу з порядковим номером 20, 23-29, 42-46 або 58-70, а залишки R2, R3, R4, U і U1 мають вказані вище значення, або являє собою залишок фолієвої кислоти або приєднаний через -CO-, -SO2- або прямий зв'язок до залишку G вуглецевий ланцюг с 2-30 С-атомами, який є прямим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим і який необов'язково перерваний 1-10 атомами кисню, 1-5 -NHCO-групами, 1-5 -CONH-групами, 1-2 атомами сірки, 1-5 NH-групами або 1-2 феніленовими групами, які необов'язково можуть бути заміщені 1-2 ОНгрупами, 1-2 NH2-групами, 1-2 -СООН-групами або 1-2 -SO3H-групами, або необов'язково заміщений 1-8 ОН-групами, 1-5 -СООН-групами, 1-2 SO3H-групами, 1-5 NH2-групами, 1-5 С1С4алкоксигрупами, і I1, m 1, р2 незалежно один від одного означають цілі числа 1 або 2. До особливо переважних сполук загальної формули Id належать сполуки, які містять макроцикл К загальної формули lId, IIId, VdB або Vlld. Серед сполук загальної формули Id найбільш переважно застосовувати відповідно до винаходу металевий комплекс МК12, представлений нижче в таблиці 1. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу можна застосовувати галенові композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини. Такі парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини переважно застосовувати у вигляді розчину у водному розчиннику. Як парамагнітні перфторалкілвмісні сполуки у таких композиціях можуть застосовуватися відповідно до винаходу усі вищевказані комплекси металів загальних формул І, Іа, Іb, Іс та/або Id. Діамагнітніперфторалкілвмісні речовини являють собою сполуки загальної формули XX [див. WO 02/13874]: RF-L2-B2 (XX), у якій RF означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю, L2 означає лінкер, а В2 означає гідрофільну груп у. Лінкер L2 являє собою прямий зв'язок, -SO2-гр упу або прямий або розгалужений вуглецевий ланцюг, який містить до 20 атомів вуглецю і який може бути заміщений однією або декількома групами -ОН, -COO-, -SO3 та/або необов'язково містить одну або декілька -О-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -CONR 9-, -NR9CO-, -SO2-, -PO4--, -NH-, NR9-груп, арильне кільце або піперазин, при цьому R9 означає С 1-С20алкільний залишок, який у свою чергу може містити один або декілька О-атомів та/або може бути заміщений групами –СООабо SO3. Іншими прийнятними діамагнітними перфторалкілвмісними сполуками є кон'югати циклодекстрину і перфторалкілвмісних сполук. Такі кон'югати складаються з a-, b- або gциклодекстрину і сполук загальної формули XXII [ди в. WO 02/13874]: у якій А1 означає молекулу адамантану, біфенілу або антрацену, L3 означає лінкер, a RF означає лінійний або розгалужений перфторалкільний залишок з 4-30 атомами вуглецю. Лінкер L3 являє собою при цьому прямий вуглеводневий ланцюг з 1-20 атомами вуглецю, який може бути перерваний одним або декількома атомами кисню, однією або декількома CO-, SO2-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR-групами або піперазином, при цьому R являє собою С 1С5алкільний залишок. Підсумовуючи все сказане вище, можна відзначити, що передбаченим даним винаходом критеріям відповідають представлені нижче в таблиці 1 гадолінієві комплекси МК 1-30, які є найбільш переважними для запропонованого у винаході застосування сполуками. У таблиці 1 наведені також фізичні характеристики цих металевих комплексів. Слід також зазначити, що запропоновані у винаході парамагнітні сполуки загальних формул І, Іа, Іb, Іс і Id, так само як і запропоновані у винаході композиції, які містять парамагнітні і діамагнітні перфторалкілвмісні речовини, найвищою мірою придатні для застосування як контрастні речовини при МР-томографії для візуалізації тромбів. Таблиця 1: Найбільш переважні для передбаченого винаходом застосування металеві комплекси (МК), п ублікації, у яких вони описані, і їх фізичні характеристики У наведеній вище таблиці скорочення "ККМ" означає критичну концентрацію міцелоутворення, 2Rh означає гідродинамічний діаметр міцел, а R1 означає релаксаційність. Вимірювання проводили в плазмі при 40°С і напруженості поля 0,47 тесла. Приклад 1 а) Метиловий ефір 6-бензилоксикарбоніл-2-N-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїлL-лізину До розчину 50г (95,8ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканової кислоти (отриманої з 2Н,2Н,3Н,3Н-перфтордеканолу і трет-бутилового ефір у бромоцтової кислоти з наступним розщепленням складного ефіру) у 250мл тіонілхлориду додають 2 краплі диметилформаміду і протягом 5год нагрівають зі зворотним холодильником. Після цього реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок розчиняють у 250мл дихлорметану і цей розчин при 0°С по краплях додають при перемішуванні до розчину 34,74г (105,0ммолів) гідрохлориду метилового ефіру 6-N-бензилоксикарбоніл-L-лізину (наявний у продажі продукт, фірма Bachem), а також 46,85мл (350ммоля) триетиламіну в 400мл дихлорметану. Суміш залишають на ніч перемішува тися, після чого змішують з 1л 2н. соляної кислоти, органічну фазу екстрагують струшуванням, водну фазу двічі екстрагують дихлорметаном порціями по 100мл, розчин сушать над сульфатом натрію, відфільтровують осушник і концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі. Як елюент використовують суміш ди хлорметану з 3% етанолу. Після концентрування одержують потрібний продукт у вигляді безбарвного гелю. Вихід: 67,0г (87,6% від теорії). Елементний аналіз: розр.: С40,61 Η3,41 F40,45 N3,51 виявл.: С40,48 Η3,54 F40,61 Ν3,37 б) Гідрохлорид метилового ефіру 2-Ν-2Η,2Η,4Η,4Η,5Η,5,Η-3-оксаперфтортридеканоїл-Lлізину До розчину 63,5г (79,5ммоля) вказаної в заголовку прикладу 1а) речовини в суміші з 500мл метанолу і 90мл 1н. соляної кислоти додають 10г каталізатора (10%-ний Pd/C) і гідрують при нормальному тиску і кімнатній температурі до поглинання одного еквівалента водню. Далі відфільтровують каталізатор, його тричі промивають гарячим метанолом порціями по 50мл і об'єднані розчини концентрують. Залишок розчиняють у метанолі і кристалізують додаванням діізопропілового ефіру. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвних кристалів. Вихід: 55,70г (кількісний). Елементний аналіз: розр.: С32,56 Η3,16 СІ5,06 F46,09 N4,00 виявл.: С32,44 Η3,28 СІ4,95 F46,21 N4,11 в) Ме тиловий ефір 6-N-3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл-2-N-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3оксаперфтортридеканоїл-L-лізину 13,31г (50,0ммоля) 3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканової кислоти (наявний у продажі продукт) розчиняють у 100мл тіонілхлориду, змішують із двома краплями диметилформаміду і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього протягом години нагрівають до 65°С, видаляють надлишок тіонілхлориду на роторному випарнику і залишок розчиняють у 150мл дихлорметану. Цей розчин при 0°С по краплях додають до розчину 35,04г (50,0ммоля) вказаної в заголовку прикладу 16) сполуки і 15,18г (150ммоля) триетиламіну в 350мл дихлорметану. Після цього суміш перемішують протягом 72год при кімнатній температурі. Після цього реакційну суміш концентрують і після колонкової хроматографії на силікагелі одержують потрібний продукт. Як елюент використовують суміш дихлорметан/етанол у співвідношенні 9:1. Вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді в'язкого, жовтуватого масла. Вихід: 37,0г (81,1% від теорії). Елементний аналіз: розр.: С 39,48 Η 4,53 F 35,39 N3,07 виявл.: С 39,61 Η 4,50 F 35,50 N3,16 г) 6-N-3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл-2-N-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3оксаперфтортридеканоїл-L-лізин 17,90г вказаної в заголовку прикладу 1в) сполуки протягом ночі перемішують у суміші з 50мл метанолу і 25мл 2н. розчину їдкого натрію. Після цього реакційну суміш підкисляють 2н. соляною кислотою, концентрують у вакуумі і залишок п'ятикратно екстрагують сумішшю тетрагідрофуран/етилацетат (у співвідношенні 2:1) порціями по 50мл. Об'єднані екстракти сушать над сульфатом натрію. Після цього відфільтровують осушник і розчин концентрують. Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі. Як елюент використовують суміш дихлорметан/метанол/вода в співвідношенні 160:40:1. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді воскоподібного залишку, який має світло-жовтий колір. Вихід: 14,7г (83,4% від теорії). Елементний аналіз: розр.: С 38,76 Η 4,37 F 35,94 N3,12 виявл.: С 38,87 Η 4,25 F 36,07 N3,21 п) 6-N-3,6,9,12,15-пентаоксагексадеканоїл-2-N-2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3оксаперфтортридеканоїл-L-лізин-N-{1,4,7-трис[карбоксилатометил]-1,4,7,10тетраазациклододекан-10-(2-гідрокси-3-ил), гадолінієвий комплексі амід У 50мл диметилформаміду розчиняють 8,0г (8,9ммоля) отриманої в прикладі 1г) кислоти, а також 2,05г (17,8ммоля) гідроксисукциніміду і при 0°С змішують з 4,60г (22,25ммоля) дициклогексилкарбодііміду. Суміш перемішують ще протягом 10хв при 0°С, а потім ще протягом наступних 2год при кімнатній температурі. Після повторного охолодження до 0°С додають розчин 3,93г (6,65ммоля) гадолінієвого комплексу 10-(3-аміно-2-гідроксипропіл)-1,4,7трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану (WO 95/17451), а також 0,58г (13,7ммоля) хлориду літію і 2,77г (27,4ммоля) триетиламіну в 40мл диметилсульфоксиду. Потім суміш перемішують протягом двох днів при кімнатній температурі, після чого змішують з 650мл ацетону і суспензію зливають у 2л метил-трет-бутилового ефіру. Далі суміш перемішують протягом приблизно 30хв і потім тверду речовину відокремлюють вакуум-фільтрацією. Цю тверду речовину розчиняють у дистильованій воді й обробляють активованим вугіллям. Розчин фільтрують, концентрують у вакуумі і залишок хроматографують на силікагелі. Як елюент використовують суміш метанолу і дихлорметану в співвідношенні 2:1. Вихід 5,47г (54,5% від теорії). Вологовміст: 7,3%. Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 37,97 Η 4,71 Gd10,81 F22,19 Ν 6,74 виявл.: С 38,16 Η 4,83 Gd10,72 F22,32 N6,83 Приклад 2 а) 10-(3-карбокси-3-илпропіонова кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 150г (761ммоля) бромянтарної кислоти нейтралізують їдким натрієм (10%-ним) і розчин концентрують досуха. У 300мл дистильованої води розчиняють 65,55г (380ммоля) циклену і змішують із двонатрієвою сіллю (отриманою з 150г бромянтарної кислоти, що відповідає 761ммолю). Після цього нагрівають до 50°С і залишають на ніч перемішуватися. Потім розчин концентрують досуха і переганяють разом з етанолом. Залишок розчиняють у бутанолі й екстрагують водою. Водну фазу концентрують і хроматографують на силікагелі. Як елюент використовують суміш метанолу з аміаком (у співвідношенні від 20:1 до 2:1). Фракції, які містять продукт, об'єднують і концентрують досуха. Вихід: 54,8г (50,4% від теорії). Елементний аналіз: розр.: С 50,34 Η 7,74 Ν 19,57 виявл.: С 50,46 Η 7,83 Ν 19,69 б) 1,4,7-трис(карбоксиметил)-10-(3-карбокси-3-илпропіонова кислота)-1,4,7,10тетраазациклододекан У 60мл дистильованої води розчиняють 11г (38,14ммоля) 10-(3-карбокси-3-илпропіонова кислота)-1,4,7,10-тетраазациклододекану і змішують з 18,03г (190,74ммоля) хлороцтової кислоти. Далі суміш нагрівають до 70°С і її значення pH установлюють на 9-10 додаванням їдкого натрію (32%-ного). Потім суміш протягом ночі перемішують при 70°С, після чого її значення pH знову встановлюють 10 і додають 7,2г (76,19ммоля) хлороцтової кислоти. Після цього суміш перемішують ще протягом 3год при 70°С. Далі суміш концентрують досуха, упарюють з метанолом, розчиняють у метанолі й відфільтровують солі. Фільтрат концентрують і хроматографують на іонообмінній колонці Amberlite 252С з використанням суміші вода/аміак як елюент. Фракції, які містять продукт, об'єднують, концентрують, знову розчиняють у дистильованій воді і ліофілізують. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни. Вихід: 13,12г (82,3% від теорії). Вологовміст: 9,6%. Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 46,75 Η 6,54 Ν 12,12 виявл.: С 46,87 Η 6,62 Ν 12,24 в) Гадолінієвий комплекс 10-{1-карбокси-2-карбоніл [піперазин-1-іл-4(перфтороктилсульфоніл)]} етил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану, натрієва сіль У 100мл диметилсульфоксиду при помірному нагріванні розчиняють 10,0г (16,21ммоля) гадолінієвого комплексу тетраазациклододекану (отриманого з ліганду шляхом комплексоутворення з оксидом гадолінію) і 3,0г хлориду літію. Після охолодження до кімнатної температури додають 9,21г (16,21ммоля) перфтороктилсульфонілпіперазину. Після цього охолоджують до 0°С, додають 12,3г (46,63ммоля) ЕЕДХ (етиловий ефір 1,2-дигідро-2етоксихінолін-1-карбонової кислоти) і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш зливають у суміш з 800мл метил-трет-бутилового е фіру і 100мл ацетону і перемішують. Осад очищають хроматографією на силікагелі. Як елюент використовують суміш дихлорметан/метанол/аміак у співвідношенні 2:2:1. Фракції, які містять продукт, об'єднують і концентрують. Залишок розчиняють у 200мл дистильованої води, значення pH встановлюють на 7,2 за допомогою їдкого натрію і ліофілізують. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у ви гляді білої піни. Вихід: 7,64г (39% від теорії). Вологовміст: 7,8%. Елементний аналіз (у перерахунку на безводну речовину): розр.: С 30,31 Η 2,80 F 27,17 Gd13,23 Ν 7,07 Na 1,93 S 2,70 виявл.: С 30,42 Η 2,91 F 27,04 Gd13,29 Ν 7,15 Na 2,04 S 2,59 Приклад 3 а) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-[2-гідрокси-3-(Nбензилоксикарбонілтригліцидил)аміно]пропіл, гадолінієвий комплекс У 100мл диметилформаміду розчиняють 12,68г (39,121ммоля) Nбензилоксикарбонілтригліцину (наявний у продажі продукт, фірма Bachern) і змішують з 9,03г (78,42ммоля) N-гідроксисукциніміду. Далі суміш охолоджують до 0°С і потім додають 32,36г (156,84ммоля) дициклогексилкарбодііміду. Після цього перемішують протягом 20хв при 0°С, а потім ще протягом 3год при кімнатній температурі. Цю суспензію потім при перемішуванні додають до охолодженого до 0°С розчину 15г (26,14ммоля) гадолінієвого комплексу 10-(3 -аміно2-гідроксипропіл)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекану (отриманого згідно WO 95/17451) у 40мл дистильованої води і 15мл (14ммоля) триетиламіну в 60мл ізопропанолу. Після завершення цієї операції додавання суміш перемішують протягом 3год при кімнатній температурі. Після цього відфільтровують сечовину, промивають н-бутанолом і концентрують у вакуумі. Залишок багаторазово екстрагують водою. Органічну фазу сушать над сульфа том натрію і концентрують у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі. Як елюент використовують суміш дихлорметану, метанолу й аміаку. Фракції, які містять продукт, об'єднують, концентрують у вакуумі, знову розчиняють у дистильованій воді і піддають сублімаційному сушінню. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни. Вихід: 12,94г (56,3% від теорії). Елементний аналіз: розр.: С 42,36 Η 5,16 Gd17,89 Ν12,75 виявл.: С 42,44 Η 5,22 Gd17,78 Ν12,80 б) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-(2-гідрокси-3 амінотригліцидил)пропіл, гадолінієвий комплекс У суміші з 100мл етанолу і 30мл дистильованої води розчиняють 8,53г (9,7ммоля) вказаної в заголовку прикладу 3а) сполуки і змішують з 2г каталізатору (10%-ного паладію на активованому вугіллі), а також з 3мл оцтової кислоти. Далі гідрують до поглинання одного еквівалента водню. Потім вакуум-фільтрацією відокремлюють каталізатор, після чого промивають етанолом і розчин досуха концентрують у вакуумі. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполук у у вигляді піни. Вихід: 7,22г (кількісний). Елементний аналіз: розр.: С 37,08 Η 5,28 Gd21,11 Ν15,04 виявл.: С 37,21 Η 5,33 Gd21,25 Ν15,15 в) 1,4,7-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10-{2-гідрокси-3-N[тригліцидил-N-(2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3-оксаперфтортридеканоїл)]аміно}пропіл, гадолінієвий комплекс У 90мл диметилформаміду розчиняють 7,60г (14,55ммоля) 2Н,2Н,4Н,4Н,5Н,5Н-3оксаперфтортридеканової кислоти і змішують з 3,35г (29,1ммоля) N-гідроксисукциніміду. Далі охолоджують до 0°С і потім змішують з 11,71г (56,71ммоля) дициклогексилкарбодііміду. Після закінчення 20хв охолодну баню видаляють і суміш перемішують протягом наступних 3год при кімнатній температурі. Після цього утворену суспензію при перемішуванні додають до охолодженого до 0°С розчину 7,22г (9,7ммоля) вказаної в заголовку прикладу 36) сполуки в суміші з 5мл (36,7ммоля) триетиламіну, 20мл дистильованої води і 30мл 2-пропанолу. Суміш залишають на ніч перемішуватися при кімнатній температурі, після чого відфільтровують дициклогексилсечовину, промивають сумішшю 2-пропанол/дистильована вода в співвідношенні 3:2 і об'єднані розчини концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші з води і бутанолу й екстрагують бутанолом. Об'єднані органічні розчини сушать і концентрують у вакуумі. Залишок очищають хроматографією на силікагелі. Як елюент використовують суміш етанол/2пропанол/концентрований аміак у співвідношенні 15:10:1. Фракції, які містять продукт, об'єднують, досуха концентрують у вакуумі, знову розчиняють у дистильованій воді і ліофілізують. Таким шляхом одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді білої піни. Вихід: 7,52г (62,1% від теорії). Елементний аналіз: розр.: С 33,66 Η 3,55 F 25,86 Gd12,59 Ν 8,97 виявл.: С 33,55 Η 3,67 F 25,99 Gd12,43 N9,09 Приклад 4: Зв'язування з фібриновим гелем Фібриноген змішують із тромбіном і інкубують протягом 30хв (при кімнатній температурі), одержуючи коагулят (фібриновий гель). Його змішують з 0,5мл ЗФР (забуферений фосфатом фізіологічний розчин) і з 0,5мл розчину вказаної в заголовку прикладу 21 у WO 02/13874 сполуки, яка у даному описі позначена як металевий комплекс МК 13 (з концентрацією Gd 0,01 і 0,1ммоля/л), і інкубують протягом 16 год при кімнатній температурі. Після видалення надосадової рідини із шару фібринового гелю кількість запропонованої у винаході сполуки, яка не зв'язалася з ним, відокремлюють від фібрину шляхом ультрафільтрації (1,200г протягом 30хв). Вміст гадолінію у фібриновому гелі визначають шляхом атомно-емісійної спектроскопії з індуктивно-зв'язаною плазмою (АЕС-ІЗП). Зв'язування запропонованої у винаході сполуки з фібриновим гелем становило 79,1% для розчину з концентрацією Gd 0,01ммоля/л і 38,5% для розчину з концентрацією Gd 0,1ммоля /л. Приклад 5: Візуалізація венозного тромбу (in vi vo) за допомогою МРТ після внутрішньовенного введення кролику контрастної речовини В експерименті з одержання зображень за допомогою МРТ використовували кролика з фото хімічно індукованим тромбом (ФІТ). Тварині шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили бенгальський рожевий (20мг/кг) і після цього опроміненням світлом від ксенонової лампи (540нм, 1,100клк, 25хв) індукували утворення тромбу в лівій стегновій вені. Кровоток у стегновій вені контролювали за допомогою ультразвукового зонда. Зображення одержували за допомогою томографа Magnetom Harmony (фірма Siemens, 1Тл) з використанням імпульсної послідовності на основі фазоконтрастної методики (TR/ТЕ=104/14мс), а також Т1-зважених імпульсних послідовностей градієнтного відгуку (MPRage: TR/TE/TI/a=11/4/120 мс/8° і 3D FLASH: TR/TE/a=5/2мс/50)° перед (контрольне зображення), а також через 25хв, 40хв, 1год, 2год, 3год, 4год, 24год і 48год після внутрішньовенного введення (приблизно через 1год після індукції утворення тромбу) вказаної в заголовку прикладу 21 у заявці WO 02/13874 сполуки з розрахунку 0,1ммоля Gd на кг ваги тіла. Після одержання зображень ліву стегнову вену (із тромбом) препарували, фіксували у формаліні й фарбували гемотоксиліном/еозином (ГЕ), відповідно фосфовольфрамовою кислотою/гемотоксиліном (ФВКГ) для гістологічних досліджень. При дослідженні МР-томографією (МРА) тромб вдавалося виявити вже на ранній стадії (через 25хв після ін'єкції). На наведених на Фіг.1 зображеннях 1 і 2 представлені отримані за допомогою МРТ знімки тазової ділянки через 24год після внутрішньовенного введення кроликам з ФІТ (фото хімічно індукованим тромбом) запропонованої у винаході сполуки з розрахунку 0,1ммоля Gd на кг ваги тіла. Знімок, отриманий з використанням Ті-зваженої послідовності на основі методики 3D flash, свідчить про значне зростання інтенсивності сигналу, який формується тромбом в ділянці лівої стегнової вени. Тромб у лівій стегновій вені істотно зменшує кровоток у ній (див. знімок, отриманий за допомогою МРТ із використанням послідовності на основі фазоконтрастної методики). Фарбування обома барвниками (ГЕ і ФВКГ (Фіг.2, зображення 3 і 4)) дозволяло виявити наявність червоних згустків крові (тромбів) в ділянки лівої стегнової вени. При цьому тромби заповнюють практично весь просвіт кровоносної судини. На знімках чітко видно ексфоліацію васкулярних ендотеліальних клітин і адгезію тромбів. Інтима й адвентиція практично повністю зникли. За допомогою цього експерименту вдалося підтвердити придатність запропонованих у винаході сполук для застосування як речовини-маркера венозних тромбів. Приклад 6: Візуалізація венозного тромбу (ex vi vo) за допомогою MPT після внутрішньовенного введення кролику контрастної речовини В експерименті з одержання зображень за допомогою МРТ використовували кролика з фото хімічно індукованим тромбом (ФІТ). Тварині шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили бенгальський рожевий (20мг/кг) і після цього опроміненням світлом від ксенонової лампи (540нм, 1,100клк, 25хв) індукували утворення тромбу в лівій стегновій вені. Через 24год після внутрішньовенного введення (приблизно через 1год після індукції утворення тромбу) вказаної в заголовку прикладу 21 у заявці WO 02/13874 сполуки з розрахунку 0,1ммоля Gd на кг ваги тіла тварину умертвляли і препарували ліву стегнову вену (із тромбом). Зображення пошкодженої ділянки вени одержували за допомогою томографа Magnetom Harmony (фірма Siemens, 1Тл) з використанням Т1-зваженої імпульсної послідовності спінового відгуку (TR/TE/a=300/12 мс/90°, із пригніченням і без пригнічення сигналу від жирової тканини). Штучно індукований тромб у результаті набутого ним забарвлення чітко був видний у препараті. Згустки крові додатково знаходилися і за межами судини. При одержанні зображень ex vi vo за допомогою МРТ на основі Ті-зваженої імпульсної послідовності спінового відгуку спостерігається значне збільшення інтенсивності сигналу, формованого тромбом (див. Фіг.3, зображення 5-7). Приклад 7: Визначення накопичення гадолінію в тромбі після внутрішньовенного введення кролику контрастної речовини Експеримент з визначення вмісту гадолінію проводили на кролику з фотохімічно індукованим тромбом (ФІТ). Тварині шляхом внутрішньовенної ін'єкції вводили бенгальський рожевий (20мг/кг) і після цього опроміненням світлом від ксенонової лампи (540нм, 1,100клк, 25хв) індукували утворення тромбу в лівій сте гновій вені. Через 24год після внутрішньовенного введення (приблизно через 1год після індукції утворення тромбу) вказаної в заголовку прикладу 21 у заявці WO 02/13874 сполуки з розрахунку 0,1ммоля Gd на кг ваги тіла тварину умертвляли і для визначення вмісту гадолінію в організмі тварини досліджували різні його органи і тканини, а саме, кров, стегнові вени (із тромбом і без нього), м'язову тканину. Після препарування зразків тканини в них за допомогою АЕС-ІЗП визначали концентрацію гадолінію (у част./млн). Згідно із отриманими даними концентрація гадолінію в лівій стегновій вені (із тромбом) становила 63част./млн, а в контрольній судині - лише 35част./млн. У згустку крові, який знаходиться за межами судини, був виявлений високий вміст гадолінію, що дорівнював 166част./млн. Виявлена через 24год після ін'єкції тестованої сполуки концентрація гадолінію в крові становила лише 15част./млн, а в м'язових тканинах, які не посилюють сигнал, - 10част./млн.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюUse of metal complexes containing perfluoroalkyl as contrast agents in magnetic resonance imaging for representing intravascular thrombi
Автори англійськоюMisselwitz, Bernd, Ptattsek Iokhannes, Vajnmann Khanns-Joakhim, NIEDBALLA ULRICH
Назва патенту російськоюИспользование перфторалкилсодержащих комплексов металлов как контрастных веществ при магнитно-резонансной томографии для визуализации внутрисосудистых тромбов
Автори російськоюМиссельвитц Бернд, Платцек Йоханнес, Вайнманн Ханнс-Иоахим, Нидбалла Ульрих
МПК / Мітки
МПК: A61K 49/08, A61K 49/10
Мітки: речовин, внутрішньосудинних, візуалізації, комплексів, металів, тромбів, контрастних, магнітно-резонансній, застосування, перфторалкілвмісних, томографії
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/16-79294-zastosuvannya-perftoralkilvmisnikh-kompleksiv-metaliv-yak-kontrastnikh-rechovin-pri-magnitno-rezonansnijj-tomografi-dlya-vizualizaci-vnutrishnosudinnikh-trombiv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Застосування перфторалкілвмісних комплексів металів як контрастних речовин при магнітно-резонансній томографії для візуалізації внутрішньосудинних тромбів</a>
Спосіб об’ємної візуалізації неметалічних об’єктів методом магнітно-резонансної томографії
Номер патенту: 19971
Опубліковано: 15.01.2007
Автори: Пірогов Юрій Андрєєвіч, Анісімов Ніколай Вікторовіч
МПК: G01N 24/00
Мітки: візуалізації, об'єктів, об'ємної, томографії, неметалічних, спосіб, методом, магнітно-резонансної
Формула / Реферат:
1. Спосіб об'ємної візуалізації неметалічних об'єктів методом магнітно-резонансної томографії (МРТ), який полягає у тому, що одержують об’ємне зображення досліджуваного об'єкта з використанням контактуючої з досліджуваним об'єктом речовини, що містить резонуючі магнітні ядра, по якому візуалізують поверхню досліджуваного об'єкта шляхом реєстрації сигналів від цих ядер методом МРТ, який відрізняється тим, що як речовину, що містить резонуючі...
Спосіб одержання засобу для магнітно-резонансної томографії
Номер патенту: 6177
Опубліковано: 15.04.2005
Автори: Коровін Юрій Вікторович, Чеснов Сергій Михайлович, Русакова Наталія Володимирівна, Горащенко Володимир Володимирович
МПК: A61K 49/06
Мітки: засобу, магнітно-резонансної, одержання, спосіб, томографії
Формула / Реферат:
Спосіб одержання засобу для магнітно-резонансної томографії, що включає взаємодію оксиду гадолінію з діетилентриамінпентаоцтовою кислотою в розчині бідистильованої води, виділення комплексу гадоліній-діетилентриамінпентаоцтова кислота та наступну обробку виділеного комплексу меглюміном, який відрізняється тим, що взаємодію оксиду гадолінію з діетилентриамінпентаоцтовою кислотою здійснюють при їх співвідношенні, що дорівнює 1: (2,68-2,78),...
Спосіб визначення тиску в легеневій артерії за допомогою магнітно-резонансної томографії
Номер патенту: 31028
Опубліковано: 15.12.2000
Автор: М'ягков Олександр Павлович
МПК: A61B 8/13
Мітки: магнітно-резонансної, визначення, тиску, томографії, спосіб, допомогою, легеневий, артерії
Текст:
...4 сістолу правого шлуночка, тобто інтенсивність сигналу кровоплину буде визначатися сістолічним тиском в легеневій артерії. Крім того, при розвитку легеневої гіпертензнї погіршуються умови функціонуванння правого шлуночка з формуванням фазових здвигів його діяльності внаслідок збільшення післянавантаження, тому врахування зростаючого асинхронізму роботи шлуночків серця, яке неявним чином, але всеж присутнє в пропонуємому способі,...
Спосіб визначення тиску крові в легеневій артерії за допомогою магнітно-резонансної томографії
Номер патенту: 31096
Опубліковано: 15.12.2000
Автори: Черепок Олександр Олексійович, М'ягков Олександр Павлович
МПК: A61B 8/13
Мітки: допомогою, тиску, визначення, томографії, магнітно-резонансної, спосіб, легеневий, артерії, крові
Текст:
...обстеження, не тільки знімає противопоказания для проведення обстеження (за винятком досить нечисленної категорії хворих зі штучними водіями серцевого ритму), дозволяє здійснювати дінамічний нагляд при проведенні терапії, виконанні функціональних проб, але й значно підвищує точність, вірогідність та відтворюваннісгь результатів дослідження, так як розрізнільні властивості магнітно-резонансної томографії 5 сягають долей міліметру, що...
Застосування комбінації діючих речовин з біорегуляторними властивостями
Номер патенту: 77176
Опубліковано: 15.11.2006
Автори: Ціглер Ханс, Кобер Райнер, Радемахер Вільгельм, Фріц Юрген
МПК: A01G 7/00, A01N 43/84, A01N 33/12, A01N 43/40, A01H 3/00, A01N 43/653
Мітки: комбінації, речовин, діючих, застосування, біорегуляторними, властивостями
Формула / Реферат:
1. Застосування принаймні однієї діючої речовини формули (І) , (I)у якій R1, R2 і Х мають наступні значення:R1 означає С1-С4алкіл,R2 означає С1-С4алкіл, циклопентеніл, галоген-С1-С6алкіл або R1 і R2 разом являють собою групу -(СН2)5-, -(СН2)2-О-(СН2)2- або -(СH2)-CH=CH-(CH2)-NH- і Х означає аніонну групу,у комбінації з...
Попередній патент: Похідні 4-(7-гало-2-хіно(кса-)лінілокси)феноксипропіонової кислоти як протипухлинні засоби
Наступний патент: Спосіб одержання сполуки фенілпіразолу, проміжні сполуки та спосіб їх одержання
Випадковий патент: Кришка люка піввагона