Покривна композиція, що містить полідекстрозу, спосіб її одержання і застосування для нанесення покриття на тверді форми для перорального прийому

Реферат: Описується композиція (С) для покриття твердих форм для перорального прийому, що містить, на 100 % її маси - від 10 % до 90 % привитого співполімеру полівінілового спирту і поліетерів (Р1), і - від 10 % до 90 мас. % допоміжного покривного агенту, яка характеризується ненульовою масовою часткою згаданого допоміжного агенту, яким є полідекстроза. Описуються способи її одержання і використання. UA 101627 C2 (12) UA 101627 C2 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Об„єктом представленого винаходу є плівкоутворювальні композиції для забарвленого і глянцевого покриття твердих форм для перорального прийому, і більш особливо фармацевтичних таблеток для шлункового застосування, способів одержання згаданих плівкоутворювальних композицій, способів нанесення покриття використовуючи згадані плівкоутворювальні композиції і забарвлених і глянцевих фармацевтичних продуктів з покриттям, одержаних використовуючи способи покриття, що включають використання згаданих плівкоутворювальних композицій. Зазвичай у фармацевтиці використовуються таблетки з плівковим покриттям з забарвлених полімерних плівок. Поліпшення зовнішнього вигляду цих таблеток, для того щоб одержати глянцевий зовнішній вигляд, складає економічну проблему. Причина цього полягає в наступному, окрім чисто естетичних переваг, що дозволяє сприймати глянцеву таблетку як таблетку з кращою якістю, глянцевий вигляд таблеток також зменшує побоювання пацієнтів, які мають труднощі з ковтанням таблеток і їх проходженням через травний тракт, і тому забезпечують поліпшення виконання медичних призначень. Терміни “глянцевість” або “блиск” призначений для позначення результатів однієї із взаємодій світла з матерією. Коли світло попадає на об„єкт, основна частина світла поглинається об„єктом і мала частина світла відбивається від поверхні об„єкту. Це відбите від поверхні світло є видимою властивістю відомою як “глянцевість” або “блиск”. Для гладкої поверхні, кут направлення відбитого світла (відомого як “кут відображення”) є еквівалентним куту падаючого світла. Для матової поверхні, світло відбивається під рядом кутів замість тільки одного кута відбиття як у випадку гладкої поверхні. З рівня техніки відомі способи нанесення покриття і плівкоутворювальні продукти, що забезпечують одержання глянцевих плівок. Способи нанесення цукрового покриття забезпечують одержання таблеток з глянцевою поверхнею, але вони є відносно неекономічними способами, які включають послідовність декількох стадій. Драже є галенові форми, що складаються з центрального ядра оточеного товстим цукровмісним захисним шаром. Ядро може бути мигдалевидним, висушений фрукт або шоколадна крихта для драже, що використовується в кондитерській галузі, або ще мінітаблетка, що містить одне або більшу кількість медичноактивних начал для драже, що використовується в фармацевтиці. Захисний шар загалом складається з цукру (цукроза) і наповнювача, такого як тальк. Він формується шляхом послідовного нанесення прозорого цукрового сиропу і наповнювачів в роторних барабанах, кожне нанесення сиропу і наповнювача слідувало після стадії висушування. Цукрові сиропи одержують розчиненням цукрози у гарячій воді при перемішуванні; вони мають високий вміст цукру, до приблизно 70% - 80 мас.%, для того щоб мінімізувати кількості випарюваної води. Драже фарбують за допомогою цукрового сиропу забарвленого пігментами, лаками або барвниками, що допускаються в галузі застосування. Цей забарвлений сироп наносять в кінці одержання драже, таким чином уникаючи фарбування в масі. Зрештою, для одержання драже з глянцевою поверхнею, проводять стадію полірування або надання блиску використовуючи дисперсію воску, такого як карнаубський віск або бджолиний віск. Ці способи одержання і полірування драже відомі досить давно і описуються, наприклад, в енциклопедії Кірка-Отмера те (3 видання, том 17, сторінка 281), а їх тривалість робить ці способи відносно неекономічними способами. Способи нанесення плівкового покриття є швидшими ніж способи нанесення цукрового покриття оскільки кількості нанесеної плівки є меншими; вони складають тільки 3% 5% маси покритого субстрату. Однак, для них необхідним є використання спеціального обладнання, що включає пристрій для розпилення з„єднаний з ефективною системою висушування, оскільки значними є кількості випарюваної води. Способи одержання плівкового покриття включать одержання дисперсії, переважно водної дисперсії, що містить плівкоутворювальний полімер, фарбувальну систему, переважно пігменти або лаки, і, необов„язково, пластифікатор, наповнювачі і/або технологічні добавки, з наступним напиленням згаданої дисперсії на таблетки, що рухаються в перфорованому роторному барабані або у псевдозрідженому шарі. Подається потік гарячого повітря з температурою вище ніж або еквівалентною 40°C, що висушує розпилену дисперсію і викликає концентрування плівки навколо таблеток. Плівка, що утворилась, має товщину декілька десятих мікрона; вона є непрозорою і однорідно забарвленою. Найбільш часто використовуваними плівкоутворювальними полімерами є акрилові похідні або похідні целюлози. Акрилові плівкоутворювальні полімери в основному використовуються для одержання плівкопокритих форм призначених для кишкового використання або для використання, що включає тривале вивільнення медичноактивного інгредієнту. Однак, вони є відносно нестабільними для одержання гладких плівкопокритих форм призначених для розчинення в шлунку. Тому, плівкоутворювальні полімери на основі целюлози є переважними для одержання плівкових композиції призначених для одержання плівкопокритих форм, що повинні розчинятись у шлунку. 1 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “плівкоутворювальний полімер на основі целюлози” призначений для позначення головним чином їстівних полімерів, що вибирають з похідних целюлози, таких як, наприклад, алкілові естери целюлози, гідроксиалкілові естери целюлози, монокарбонові естери целюлози і змішані етери целюлози. Серед цих продуктів можна згадати гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ), етилцелюлози (ЕЦ), метилцелюлози (МЦ), карбоксиметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози (ГПЦ) або ацетати або фталати целюлози, як описано, наприклад, в європейській патентній заявці опублікованій під номером EP 0 133 827 A1. Таким чином, застосування можуть знайти плівкоутворювальні полімери на основі целюлози, що вже продаються в гранульованій формі, такі як, наприклад, гранульована ГПМЦ відома під назвою Pharmacoat™ G. Застосування також можуть знайти суміші різних плівкоутворювальних полімерів на основі целюлози, такі як, наприклад, суміші ГПМЦ/ЕЦ. US 6 468 561 також пропонує використання полідекстрози в плівкоутворювальній композиції, що містить, наприклад, плівкоутворювальні полімери на основі целюлози, для поліпшення адгезії плівкового покриття до поверхні, на яку наноситься плівкоутворювальна композиція, і для зменшення неприємного смаку у роті пацієнтів, що виникає у випадку використання інших похідних цукру. Однак, плівки одержувані з використанням таких полімерів на основі целюлози не забезпечують можливість одержання достатньо гладкої поверхні, і тому необхідно включати додаткову стадію полірування плівкопокритої форми використовуючи віск, що призводить до значного збільшення вартості нанесення плівкового покриття. Цієї додаткової стадії полірування можна уникнути шляхом додавання до плівкоутворювальної композиції певних пігментів, таких як оксиди титану, і більш особливо титанових слюд описаних, наприклад, в міжнародній патентній заявці опублікованій під номером WO 2004/073582, що продається компанією Merck під назвою Candurin™ Silver fine, Candurin™ Silver Luster, Candurin™ Red Shimmer або Candurin™ Sparkle Silvers. Однак, візуальним ефектом одержуваним на плівкопокритих формах одержаних використовуючи плівкопокривні композиції, що містять ці пігменти, є металізований перламутровий блиск, а не блискуча поверхня. Термін “перламутровий” призначений для позначення кольору, що має різні кольори в залежності від кута освітлення і кута спостереження, таким же самим чином як перламутр. Перламутровий ефект розраховують шляхом вимірювання зміни кольору (ЗК) при кутах спостереження 15° і при температурі 25°C відносно дзеркального відображення. Міжнародна публікація WO 2004/073582 чітко описує перламутровий ефект одержаний завдяки використанню певних пігментів описаних раніше, скоріше ніж глянцевий ефект. Однак, плівкоутворювальні полімери на основі целюлози швидко утворюють в„язки розчини у воді і можуть бути використані тільки в масових пропорціях від 10% до 15% відносно 100% маси плівкоутворювально композиції для того щоб одержати розчини, що є розпилюваними в способах нанесення плівкового покриття. Застосування таких масових пропорцій плівкоутворювальних полімерів на основі целюлози робить необхідним випарювання великих кількостей води під час процесу нанесення плівкового покриття, що подовжує тривалість процесу і збільшує вартість. Плівкоутворювальні полімери, що забезпечують низьков„язкий водний розчин, є альтернативою застосування плівкоутворювальних співполімерів на основі целюлози для одержання покритих плівкою форм. Європейський патент EP 1 124 541 B1 описує застосування привитих полімерів, що є водорозчинними або що є такими, що диспергуються у воді, як покривних агентів, зв„язувальних агентів і/або плівкоутворювальних ад„ювантів у фармацевтичних галенових формах. Ці привиті співполімери можна одержати співполімеризацією принаймні одного вінілового естеру C 1-C24 аліфатичних карбонових кислот в присутності поліетерів. Американська патентна заявка US 2005/0107498 A1 описує композиції для плівкопокритих твердих форм, які можуть бути легко розчинені у воді або легко дисперговані у воді, таким чином забезпечуючи зменшення часу одержання водних розчинів або водних дисперсій плівкових покриттів, які можуть бути легко напилені без блокування форсунок під час стадії напилення способу одержання покритої плівкою форми. Ці плівкоутворювальні композиції містять привиті співполімери одержані співполімеризацією полівінілового спирту і поліетерів, допоміжних речовин, що містять гідроксильні, амідні або естерні групи і плівкоутворювальних ад„ювантів. Плівкоутворювальна композиція описана в заявці US 2005/0107498 A1 повністю не вирішує сформульовану проблему, оскільки вона призводить до одержання покритих плівкою форм скоріше з матовою, ніж глянцевою поверхнею. Ось чому винахідники узялись за розробку нових плівкоутворювальних композиції, які швидко розчиняються у воді або швидко диспергують у воді, що дозволяє одержання твердих форм з плівковим покриттям призначених для шлункового застосування, які мають глянцеву поверхню одержану використовуючи швидкий і економічний спосіб. Згідно з першим аспектом, об„єктом винаходу є покривна композиція (C), що містить, на 2 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 100% її маси: - від 10% до 90 мас.% привитого співполімеру полівінілового спирту і поліетерів (P 1), і - від 90% до 10 мас.% допоміжного покривного агенту, яка відрізняється тим, що ненульову масову частку згаданого допоміжного агенту складає полідекстроза, і що масове співвідношення привитого співполімеру (P 1) до полідекстрози (P2) є менше ніж або еквівалентне 3. Термін “привитий співполімер полівінілового спирту і поліетерів (P 1)” означає співполімери одержані співполімеризацією: - принаймні одного вінілового естеру аліфатичних карбонових кислот, що містять від одного до 24 атомів вуглецю, переважно вінілацетату, - з принаймні одним поліетером формули (I): R1-O-(R2-O)x-(R3-O)y-(R4-O)z-R5 (I), в якому R1 представляє атом водню, або ж лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 24 атомів вуглецю, або ж ацильний радикал формули R 6-C(=O)-, в якому R6 є вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 23 атомів вуглецю, або ж залишок полівінілового спирту. Згідно з одним з особливих аспектів, R1 є атом водню або метильний радикал; R5 представляє атом водню, або ж лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 24 атомів вуглецю, або ж ацильний радикал формули R 6-C(=O)-, в якому R6 є вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 23 атомів вуглецю, R5 більш особливо представляє атом водню. R2, R3 і R4, які можуть бути ідентичними або різними, представляють, незалежно один від одного, радикал вибраний з груп, що мають наступні формули: - -(CH2)n-, для якого n є цілим числом від 2 до 4; - -CH2-CH(CH3)-; - -CH2-CH(CH2-CH3)-; - -CH2-CH-OR7-CH2-, для якого R7 представляє атом водню, або ж лінійний або розгалужений алкільний радикал, що містить від 1 до 24 атомів вуглецю, або ж ацильний радикал формули R6-C(=O)-, в якому R6 є вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 23 атомів вуглецю; R2, R3 і R4 переважно вибирають з -(CH2)2 і -CH2-CH(CH3)-; - x є числом від 1 до 5000, більш особливо від 10 до 2000, і найбільш особливо від 20 до 500; - y є числом від 0 до 5000, - z є числом від 0 до 5000, - y і z є переважно еквівалентними 0, коли x є більше ніж 10. Розрахунок молекулярної маси поліетеру формули (I) із значень x, y і z робить можливим одержання середнього значення, хоча такі продукти мають ширший розподіл молекулярної маси. Переважно використовуваними поліетерами формули (I) є такі, в яких середня молекулярна -1 маса становить від 400 до 50 000 г.моль , і більш переважно, такі в яких середня молекулярна -1 маса становить від 1500 до 20 000 г.моль . Полівінільні естерні групи привитих співполімерів полівінілового спирту і поліетерів потім повністю або частково гідролізують. Одержання таких привитих співполімерів описується, наприклад, в німецьких патентних заявках опублікованих під номерами DE 1 077 430, DE 1 094 457 і DE 1 081 229. Такими привитими співполімерами є, наприклад, продукт, що продається під назвою Kollicoat™. Термін “допоміжний покривний агент” означає сполуки або суміші сполук, що водорозчинними або такими, що диспергуються у воді, вибрані з групи, що містить полімери, які мають гідроксильні, амідні або естерні групи, і низькомолекулярні органічні сполуки. Допоміжні покривні агенти відповідають сучасним нормам фармацевтики, дієтології або харчової промисловості. Полімери, що містять гідроксильні, амідні або естерні групи, що використовуються, як допоміжні покривні агенти, зазвичай вибирають з наступних: - полівінілові спирти, полісахариди, целюлози, крохмалі, полімери молочної кислоти, поліетиленгліколі, поліпропіленгліколі або блокспівполімери, що містять поліетиленгліколі і поліпропіленгліколі, а також їх похідні; - полівінілпіролідони і співполімери вінілпіролідону і вінілацетату; - співполімери вінілпіролідону і метакрилової кислоти, і співполімери вінілпіролідону і акрилової кислоти; - (мет)акрилові співполімери і гідроксиалкіл(мет)акрилові співполімери, такі як ті що описані в німецькій патентній заявці опублікованій під номером DE 1 004 9297, і полівінілацетати; і 3 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - желатин. Згідно з одним з особливих аспектів представленого винаходу, полімери, що містять гідроксильну, амідну або естерні групи, що використовуються як допоміжні покривні агенти вибирають з полівінілових спиртів із ступенем гідролізу від 80 моль% до 99 моль%, гідроксипропілметилцелюлоз (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоз (ГПЦ), гідроксиетилметилцелюлоз, метилцелюлоз, натрій карбоксиметилцелюлоз, амілози, мальтодекстринів, сиропів глюкози, циклодекстринів, декстранів, інуліну, поліфруктози, алгінатів, таких як пропіленглікольалгінат, пектинів, карагенатів, гуару, ксантанових смол, аравійської камеді, терполімерів бутилметакрилату і 2-(диметиламіно)етилметакрилату і метилметакрилату, співполімерів метакрилової кислоти і етилакрилату, хітозанів, етилцелюлози, поперечнозшитих полівінілпіролідонів, полівінілацетату і целюлоз, і більш особливо мікрокристалічних целюлоз. Полідекстроза використовувана в ненульовій масовій частці згаданого допоміжного покривного агенту є водорозчинним полісахаридом одержуваним полімеризацією глюкози або декстрози, характеристики і способи одержання якої описуються в американських патентах опублікованих під номерами US 3766165 і US 3876794. Полідекстроза є комерційно доступною. Низькомолекулярні органічні сполуки використовувані як допоміжні покривні агенти зазвичай вибирають із сечовини, цукрів, цукрових спиртів, цукрових похідних або похідних цукрових 2 спиртів і оксидів кремнію, питома площа поверхні яких є більшою ніж або еквівалентною 100 м г 1 . Низькомолекулярними органічними сполуками, використовуваними як переважні допоміжні покривні агенти, є лактоза, цукроза, глюкоза, маніт, сорбіт, ізомальтоза і ксиліт. Згідно з одним з особливих аспектів, покривна композиція (C), як визначено вище, також містить, на 100% її маси, від 2% до 30 мас.% пластифікатора або суміші пластифікаторів. Термін “пластифікатор” в основному призначений для позначення або розчинних їстівних пластифікаторів, таких як поліoли, загалом і більш особливо, сорбіт, маніт, ксиліт, гліцерин, цукроза, поліетиленгліколі або поліпропіленгліколі, або обмежено водорозчинних їстівних пластифікаторів, таких як ті, що включають аліфатичний ланцюг, що містить, принаймні, 12 атомів вуглецю, наприклад, стеринова кислота, солі стеаринової кислоти, наприклад, стеарат магнію або стеарат алюмінію, поліетоксильована стеаринова кислота, моногліцериди жирних кислот, дигліцериди жирних кислот і їх похідні естерифіковані оцтовою кислотою, винна кислота або молочна кислота, естери жирних кислот з пропіленгліколем, естери жирних кислот і сорбіту, естери жирних кислот і сорбітану, естери жирних кислот і маніт, естери жирних кислот і манітану або деякі цукроестери, цукрогліцериди або полігліцеринові естери, зокрема, ті що характеризуються значенням гідрофільно-ліпофільного балансу менше ніж 7. Згідно з іншим особливим аспектом, покривна композиція (C), як визначено вище, також містить, на 100% її маси, від 2% до 30 мас.% одного або більше барвників. Термін “барвник” використовуваний у винаході в основному означає фарбники або пігменти, наприклад, ті що згадані в Європейській фармакопеї або фармакопеї Сполучених Штатів, або у переліку харчових добавок, згадуваних в Європі під номерами E100 - E172, наприклад, оксиди заліза, оксиди титану, оксиди цинку або оксиди магнію, фарбники абсорбовані на алюмооксидних лаках, титанових слюдах або деякі природні фарбники, такі як карамель, каротиноїди, рибофлавін, індиготин, кармін або хлорофіл. Також переважно можуть використовуватись композитні фарбники, що складаються з калієвоалюмінієвих силікатів (слюда), діоксиду титану і фарбників, таких як ті, що продаються Merck під назвою Candurin™. Згідно з іншим особливим аспектом, покривна композиція (C), як визначено вище, також містить, на 100% її маси, від 2% до 30 мас.% одного або більше інертних наповнювачів. Інертними наповнювачами використовуваними у винаході є такі, що роблять можливим модифікацію властивостей покривного матеріалу і захист згаданого матеріалу. Як приклади інертних наповнювачів можуть бути згадані речовини, що роблять склади непрозoрими, наприклад, тальк, каолін і оксид титану; харчові змочувальні і диспергувальні поверхневоактивні речовини, наприклад, естери сорбітану, етоксильовані етери сорбітану, етоксильовані гідровані касторові олії, лаурилсульфат натрію, етоксильовані жирні спирти і етоксильовані жирні кислоти; протиспінювачи і агенти, що зменшують спінення, такі як жирні кислоти, силікони і похідні силікону; розріджувачи, наприклад, лактоза, цукроза, маніт, ксиліт, ізомальтит або тальк; гідрофосфат кальцію; стеарат магнію; моностеарат гліцерину. Згідно з іншим особливим аспектом, покривна композиція (C), як визначено вище, також містить, на 100% її маси, від 1 мас.% до 20 мас.% глідант, наприклад, добреподрібнений колоїдний діоксид кремнію, такий як той, що продається компанією Degussa під назвою Aerosil™. Допоміжні покривні агенти, як визначено вище, самі по собі іноді мають властивість поліпшувати текучість покривних композицій у формі порошків або гранул, і в цьому випадку, 4 UA 101627 C2 5 10 нема необхідності додавати інший глідант. Згідно з іншим особливим аспектом представленого винаходу, масове співвідношення привитого співполімеру (P1) до полі декстрози, використовуваної в покривній композиції (C), є більше ніж або еквівалентне 1/3, і більш особливо більше ніж або еквівалентне 2/3. Згідно з іншим особливим аспектом представленого винаходу, масове співвідношення привитого співполімеру (P1) до полі декстрози, використовуваної в покривній композиції (C), є менше ніж або еквівалентне 3, і більш особливо менше ніж або еквівалентне 3/2. Прикладами покривної композиції (C) є композиції, в яких масове співвідношення привитого співполімеру (P1) до полідекстрози становить від 2/3 до 3/2. Порівняльні тести приведені нижче показали, що, коли це масове співвідношення є більше ніж 3 (воно є 4,5 для продукту 2, і 7 для продукту 3, дивіться таблицю A), блиск набагато нижчий, ніж одержується для композиції для якої це співвідношення від 1/3 до 3 (воно є 1,17 для продукту 1), як показано в таблиці B. Порівняльні тести 15 Таблиця А ПВА-ПЕГ співполімер (P1) Полідекстроза (P2) Каолін Пігменти (червоний оксид заліза + TiO2) % твердих речовин в плівкоутворювальному розчині масове співвідношення P1/P2 20 25 Продукт 1 35% 30% 20% 15% 25% 1,17 Продукт 2 45% 10% 30% 15% 25% 4,5 Продукт 3 70% 10% 20% 25% 7 - Одержання дисперсій Плівкоутворювальні продукти диспергували з концентрацією 25% у воді. Для кожного продукту, одержували 600 г дисперсії: 150 г продукту диспергували в 450 г очищеної води при кімнатній температурі. Диспергування проводили використовуючи лабораторну мішалку Turbotest V2004 (Rayneri) і дефлокулянтний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирали так, що б попередити включення повітря в дисперсію, таким чином можна уникнути утворення піни. Після перемішування 45 хвилин, дисперсії готові. - Нанесення плівкового покриття Дисперсії напилювали на плацебо таблетки в перфорованому барабані для нанесення плівкового покриття Driacoater 500 (завантаження = 3 кг ядер). Використовували наступні робочі 3 умови: швидкість потоку повітря = 300 м /г; температура сухого повітря на вході = 55°C-60°C. Температура ядер змінювалась в межах 36°C - 38°C під час нанесення плівкового покриття. На таблетки теоретично наносили 3% сухої речовини. 30 Таблиця Б Густина глянцу 35 40 45 Продукт 1 990 Продукт 2 80 Продукт 3 130 Згідно з іншим особливим аспектом, об„єктом винаходу є покривна композиція (C). як визначено вище, яка відрізняється тим, що вона є у формі готовій до вживання, що містить суміші різних складових у формі водної дисперсії, порошку або готових до вживання гранул. Термін “водна дисперсія” призначений для позначення дисперсій одержаних у воді або сумішах води і водорозчинних спиртів, наприклад, етанолу. Готові до використання композиції мають декілька переваг: - переробка, зберігання і контролювання однорідності продукту; - краща відтворюваність кольорів і якісні характеристики; - легкість диспергування. Об„єктом винаходу також є спосіб одержання покривної композиції (C), як визначено вище, яка є у формі сухого порошку, що включає наступні стадії: стадію (a), змішування привитого полімеру (P1), полідекстрози і, якщо необхідно або якщо бажано, одного або більше інших допоміжних покривних агентів, одного або більше пластифікаторів, одного або більше барвників, одного або більше інертних наповнювачів і/або одного або більше глідантів, стадію (b), розмелювання суміші одержаної на стадії (a) так, що утворюється згадана 5 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиція (C). В способі, як визначено вище, для виконання стадії (a), всі компоненти додають послідовно або одночасно. Змішування зазвичай проводять використовуючи змішувач барного типу. Стадію (b) способу, як визначено вище, наприклад, проводять за допомогою ножових млинів, для того щоб одержати добре подрібнений порошок, або використовуючи кріоподрібнення, зазвичай в рідкому азоті. Такий пристрій робить можливим оптимізацію кінцевого розміру часточки покривної композиції (C). Об„єктом винаходу також є спосіб одержання покривної композиції (C), як визначено вище, яка є у формі готових до використання гранул, що включає наступні стадії: стадію (a1), зволоження привитого співполімеру (P1) і полідекстрози, необов„язково, за допомогою, якщо необхідно або якщо бажано, одного або більше інших допоміжних покривних агентів, одного або більше пластифікаторів, одного або більше барвників, одного або більше інертних наповнювачів і/або одного або більше глідантів, використовуючи зв„язувальний розчин, з одержанням вологої маси, що містить від 30% до 60% води, стадію (b1), висушування вологої маси одержаної на стадії (a1), і якщо бажано або якщо необхідно, стадію (c1), калібрування висушеної маси одержаної на стадії (b1), з одержанням згаданої композиції (C). Спосіб, як визначено вище, наприклад, описано у французьких патентних заявках те опублікованих під номерами FR 2 548 675 і FR 2 660 317, або в енциклопедії Кірка Отмера (3 видання, том 17, сторінка 281). Термін “гранули” в основному призначений для позначення агрегатів від декількох десятків або до приблизно декількох сотень частинок речовини, які є спочатку окремими, які можуть бути ідентичними або різними за природою. Стадії (a1) і (b1) способу, як визначено вище, зокрема, проводять в грануляторі-змішувачі або в псевдозрідженому шарі. Стадію (c1) способу, як визначено вище, зокрема, проводять у печі або в псевдозрідженому шарі. Об„єктом винаходу також є спосіб одержання покривної композиції (C), як визначено вище, яка є у формі готових до використання гранул, що включає наступні стадії: - стадію (a2), гомогенізацію привитого співполімеру (P1) і полідекстрози, з, якщо необхідно або якщо бажано, одним або більше інших допоміжних покривних агентів, одним або більше пластифікаторів, одним або більше барвників, одним або більше інертних наповнювачів і/або одним або більше глідантів, в створюваному повітрям псевдозрідженому шарі, - стадію (b2), поступове обприскування водою зрідженої суміші одержаної на стадії (a2) до утворення вологої маси, і - стадію (c2), висушування вологої маси одержаної на стадії (b2) продуванням гарячого повітря з одержанням згаданої композиції (C). В способі, як визначено вище, гаряче повітря зазвичай має температуру від 70°C до 100°C. Такий спосіб, наприклад, описується в патентній заявці опублікованій під номером EP 1 552 819. Об„єктом винаходу також є застосування покривної композиції (C), як визначено вище, для нанесення покриття на тверду форму для перорального прийому. Термін “тверда форма для перорального прийому” означає тверді форми, що можуть ковтатися людьми або тваринами, незалежно від їх запланованого використання, де вони є медикаментами, харчовими добавками або формами для косметичного застосування, для застосування в кондитерській галузі або цукерках. Застосовувати покривну композиції (C), як визначено вище, більш типово, планується в таблетках. Об„єктом винаходу також є спосіб нанесення покриття на тверді форми для перорального прийому, що включає: - стадію (a3) диспергування: - або привитого співполімеру (P1), полідекстрози і, якщо необхідно або якщо бажано, одного або більше інших допоміжних покривних агентів, одного або більше пластифікаторів, одного або більше барвників, одного або більше інертних наповнювачів і/або одного або більше глідантів в придатному розчиннику, такому як водне середовище, - або композиції (C), як визначено вище, з одержанням дисперсії (D 1); - стадію (b3) напилення дисперсії (D1) одержаної на стадії (a3), в якій розчини або дисперсії одержані таким чином на стадії (а3), напилюють на тверді субстрати для створення покриття. На стадії (a3) способу, як визначено вище, різні складові підтримуються в дисперсії використовуючи мішалку і дефлокуляційний турбоміксер, і в той же самий час уникаючи 6 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 утворення піни. На стадії (a3) способу, як визначено вище, покривна композиція (C) складає від 6% до 30% від 100 мас.% згаданої дисперсії (D1). Нарешті, об„єктом винаходу є дисперсія (D1) одержана на стадії (a3) способу, як визначено вище. Застосування покривної композиції (C) згідно із способами описаними вище, робить можливим одержання фармацевтичних продуктів з покриттям для шлункового застосування, які мають глянцеву поверхню. Наступні приклади ілюструють винахід, однак, без його обмеження. A - Одержання покривних композицій згідно з винаходом Композиція (C1) Покривну композиція (C1) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 48 г привитого співполімеру (P1) полівінілового спирту і поліетиленгліколю (ПВА/ПЕГ), що продається під назвою Kollicoat™ IR компанією BASF, 30 г полідекстрози, 24 г каоліну і 18 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 480 г очищеної води при температурі 25°C. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують 600 г композиції (C1) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 20%. Композиція (C2) Покривну композицію (C2) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 36 г Kollicoat™ IR, 30 г полідекстрози, 12 г гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) 6 мПас, 24 г каоліну і 18 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 480 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують 600 г композиції (C2) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 20%. Композиція (C3) Покривну композицію (C3) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 36 г Kollicoat™ IR, 42 г полідекстрози, 19,2 г каоліну, 4,8 г поліетиленгліколю з середньою молекулярною масою 400 (ПЕГ 400) і 18 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 480 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують 600 г композиції (C3) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 20%. Композиція (C4) Покривну композицію (C4) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 45 г Kollicoat™ IR, 75 г полідекстрози, 7,5 г каоліну і 22,5 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 450 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують 600 г композиції (C4) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 25%. Композиція (C5) Покривну композицію (C5) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 27 г Kollicoat™ IR, 45 г полідекстрози, 4,5 г каоліну і 13,5 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 510 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують 600 г композиції (C5) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 15%. Б - Одержання покривної композиції згідно з рівнем техніки Композиція (T1) Покривну композицію (T1) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 48 г Kollicoat™ IR, 30 г мікрокристалічної целюлози, 24 г каоліну і 18 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 480 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після 7 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перемішування 45 хвилин, одержують композицію (Т 1) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 20%. Композиція (T2) Покривну композицію (T2) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 48 г ГПМЦ (6 мПас), 42 г мікрокристалічної целюлози, 12 г етоксильваної стеаринової кислоти, що містить 40 моль етиленоксиду і 18 г суміш червоного оксиду заліза і оксиду титану до 480 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують композицію (Т 2) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 20%. Композиція (T3) Покривну композицію (T3) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 66 г Kollicoat™ IR, 8 г ГПМЦ (6 мПас), 24 г каоліну, 2,4 г мікрокристалічної целюлози і 18 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 480 г очищеної води. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують композицію (Т3) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 20%. Композиція (T4) Покривна композиція (T4) одержують послідовно додаючи, при кімнатній температурі, 23,04 г натрій карбоксиметилцелюлози (Na CМЦ), 9,12 г мальтодекстрину, 4,8 г декстрози, 3,84 г лецитину і 7,2 г суміші червоного оксиду заліза і оксиду титану до 552 г очищеної води при температурі 25°C. Дисперсію одержують використовуючи лабораторну мішалку Turbotest™ V2004 (Rayneri) і дефлокуляційний турбоміксер. Швидкість перемішування підбирають так, щоб уникнути включення повітря в дисперсію і щоб не утворювалась піна. Після перемішування 45 хвилин, одержують композицію (Т 4) у формі водної дисперсії, в якій масова частка твердих речовин становить 8%. В - Одержання твердих форм з покриттям Покривні композиції C1, C2, C3, C4 і C5 згідно з винаходом і T1, T2, T3 і T4 рівня техніки напилюють на 3 кг плацебо таблеток поміщених в перфорований барабан для нанесення покриття Dricoater™ 500. Швидкість потоку циркулюючого повітря для висушування в барабані 3 -1 становить 300 м г , і температура повітря для висушування на вході в барабан становить від 55°C до 60°C. Температура ядер при нанесенні плівкового покриття змінюється в діапазоні від 36°C до 38°C. На таблетки теоретично наносили 3 мас.% сухої речовини виходячи з 100 мас.% таблетки. Покривні композиції C1, C2, C3, C4 і C5 згідно з винаходом і T1, T2, T3 і T4 рівня техніки, одержані в попередніх прикладах, використовують для одержання, відповідно, таблеток з покриттям ЕС1, ЕС2, ЕС3, ЕС4, ЕС5 згідно з винаходом і ET1, ET2, ET3 і ET4 згідно з рівнем техніки. Г- Вимірювання блиску таблеток з покриттям 1 - Використання блискоміру Блискоміри використовували для вимірювання глянцевості таблеток що мають покриття. Вимірювання базується на принципі, що полягає в опроміненні променем світла аналізованої поверхні і у вимірюванні інтенсивності відбитого світла при куті симетричному куту падіння. Також доступні пристрої призначені для вимірювання блиску на криволінійних поверхнях, таких як поверхні таблеток. Такі вимірювання також базується на тому ж самому принципі вимірювання як описано раніше, але використовуючи систему обробки відеозображення з високою роздільною здатністю. Під час вимірювання, кожна таблетка опромінюється сильним джерелом денного світла. Світло відбите таблеткою аналізується і розділяється на: - дзеркальне відображення (яке надає блиск) - дифузне відображення (яке надає колір). 2 - Використання візуального методу Таблетки з покриттям, блиск яких є бажаним для оцінки, поміщають одна до одної у відкритий контейнер поміщений під природне денне світло. Репрезентативний список з десяти користувачів натренованих належним чином для цього дослідження оцінювали таблетки з покриттям за однакових умов. Кожного члена списку вибирають незалежно, без повідомлення йому або їй вибору інших членів з списку, таблетки з покриттям, яка проявляє найсильніший блиск визначений членами списку. Кожен член списку може зробити тільки один можливий вибір. Рішення збирають, для того щоб визначити таблетки з покриттям, що отримали найбільшу кількість відгуків членами списку. 8 UA 101627 C2 5 3 - Результати одержані з блискоміру Блиск таблеток з покриттям ЕС1, ET1, ET2, ЕС2, ЕС3, і ET3, виражали через ступень їх глянцевості, оцінювали згідно з принципом описаним в попередньому параграфі 1, використовуючи високороздільну цифрову камеру. Одержані результати приведені в таблиці 1 нижче: Таблиця 1 Таблетка з покриттям Ступінь глянцевості Густина глянцевості 10 15 20 ЕС1 0,77 1707 ET1 0,61 705 ET2 0,58 1188 ЕС2 0,77 ЕС3 0,80 ET3 0,60 Ці результати демонструють, що таблетка ЕС1, покрита використовуючи композицію C1, що характеризується співвідношенням маси привитого співполімеру (ПВА/ПЕГ) до полідекстрози 1,6, має ступінь глянцевості 0,77, який є на 26,2% більшим ніж ступінь глянцевості таблетки E T1 покритої використовуючи композицію T 1 вільну від полідекстрози, і 32,8% більше, ніж ступінь глянцевості таблетки ET2 покритої використовуючи композицію T 3 вільну від полідекстрози і привитого співполімеру (ПВА/ПЕГ). Аналогічно, таблетки ЕС2 і ЕС3, покриті використовуючи композиції C2 і C3, що характеризується співвідношенням маси привитого співполімеру (ПВА/ПЕГ) до полідекстрози 1,2 і 0,86, мають відповідні ступіні глянцевості 0,77 і 0,80, які є, відповідно, на 28,3% і 33,3% більше ніж таблетка ET3 покрита використовуючи композицію T 3 вільну від полідекстрози. 4 - Результати одержані в візуальному методі (i) – Блиск таблеток з покриттям ЕС1 і ET1, виражали через рівень їх вибору членами списку з 10 належним чином підготовлених осіб, оцінювали згідно з принципом описаним в параграфі 2. Одержані результати приведені в таблиці 2 нижче: Таблиця 2 Таблетка з покриттям % вибору таблеток з покриттям, що вважаються більш глянцевими 25 30 ЕС1 95,0% ET1 5,0% Таблетка ЕС1 покрита використовуючи композицію C1, що характеризується співвідношенням маси привитого співполімеру (ПВА/ПЕГ) до полідекстрози 1,6, вважалась членами списку більш глянцевою у 95% випадків, в той час як таблетка E T1, покрита використовуючи композицію T1, що не містить полідекстрозу, була вибрана тільки 5% членів списку, що вона є більш глянцевою таблеткою з покриттям. (ii) - Блиск таблеток з покриттям ЕС4, ЕС5 і ET4, виражали через рівень їх вибору членами списку з 10 належним чином підготовлених осіб, оцінювали згідно з принципом описаним в параграфі 2. Одержані результати приведені в таблиці 3 нижче: Таблиця 3 Таблетка з покриттям % вибору таблеток з покриттям, що вважаються більш глянцевими 35 40 45 ЕС4 ЕС5 ET4 43,75% 31,25% 25,0% Таблетки ЕС4 і ЕС5 покриті, відповідно, використовуючи композиції C4 і C5, кожна з яких характеризується ідентичним співвідношенням маси привитого співполімеру (ПВА/ПЕГ) до полідекстрози 0,6, вважались більш глянцевими таблетками 43,75% і 31,25%, відповідно, членами списку, або, загалом, вважались більш глянцевими сполуками 75% членів списку, в той час як таблетка ET4 покрита використовуючи композицію T 4, що містить інший полісахарид, мальтодекстрин і етер целюлози, вважались більш глянцевими тільки 25% списку. Спосіб вимірювання густини глянцевості, що використовується для всіх вимірювань: Для того щоб продемонструвати густину глянцевості зразка, останній опромінюють направленим джерелом з заданим кутом. За допомогою камери одержували зображення. Таким чином визначали площі, які показують високий ступінь глянцевості. Цей спосіб відображення робить можливим представлення розподілення в просторі блиску. 2 Потім можна виділити з нього густину глянцевості = кількість пікселів/мм . Інші порівняльні тести: В таблиці нижче відображені результати чотирьох порівняльних досліджень. 9 UA 101627 C2 5 Дослідження 1 використовує композицію, що містить Kollicoat (P1) і декстрин (P2) у співвідношенні P1/P2 = 0,86 (відповідно менше ніж 3). Дослідження 2 використовує композицію, що містить Kollicoat (P1) і ізомальтит (P2) у співвідношенні P1/P2 = 0,86 (відповідно менше ніж 3). Дослідження 3 використовує композицію згідно з представленим винаходом, що містить Kollicoat (P1) і полідекстрозу (P2) у співвідношенні P1/P2 = 0,86 (відповідно менше ніж 3). Дослідження 4 використовує композицію, що містить Kollicoat (P1) і декстрин (P2) у співвідношенні P1/P2 = 4 (відповідно більше ніж 3). Глянцевість Дослідження 1 Kollicoat IR = 30% Декстрин = 35% Каолін = 18% ПЕГ 400 = 2% Пігменти = 15% Дослідження 2 Kollicoat IR = 30% Декстрин = 35% Каолін = 18% ПЕГ 400 = 2% Пігменти = 15% Дослідження 3 Kollicoat IR = 30% Полідекстроза = 35% Каолін = 18% ПЕГ 400 = 2% Пігменти = 15% Дослідження 4 Kollicoat IR = 60% Декстрин = 15% ГПМЦ = 10% Гліцерин = 5% Пігменти = 10% Густина глянцевості: 267 Густина глянцевості: 822 Густина глянцевості: 1521 Густина глянцевості: 799 10 Густину глянцевості вимірювали згідно із способом описаним вище. Зокрема, ці результати показують неочікувану перевагу, що забезпечується вибором полідекстрози, як допоміжного агенту, а також важливість значення співвідношення P1/P2, що повинно бути менше ніж 3. 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 1. Покривна композиція (С), що містить, на 100 % її маси: - від 10 % до 90 мас. % привитого співполімеру полівінілового спирту і поліетерів (Р1), і - від 90 % до 10 мас. % допоміжного покривного агенту, яка відрізняється тим, що ненульову масову частку згаданого допоміжного агента складає полідекстроза, і масове співвідношення привитого співполімеру (Р1) і полідекстрози є менше ніж або еквівалентне 3. 2. Покривна композиція (С) за пунктом 1, яка відрізняється тим, що також містить від 2 % до 30 мас. % пластифікатора або суміші пластифікаторів. 3. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1 або 2, яка відрізняється тим, що також містить від 2 % до 30 мас. % одного або більше барвників. 4. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1-3, яка відрізняється тим, що також містить від 2 % до 30 мас. % одного або більше інертних наповнювачів. 5. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1-4, яка відрізняється тим, що також містить від 1 % до 20 мас. % глідантів. 6. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1-5, яка відрізняється тим, що масове співвідношення привитого співполімеру (Р1) до полідекстрози є менше ніж або еквівалентне 3/2. 10 UA 101627 C2 5 10 15 20 25 30 7. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1-6, яка відрізняється тим, що масове співвідношення привитого співполімеру (Р1) до полідекстрози є більше ніж або еквівалентне 1/3 і, більш особливо, більше ніж або еквівалентне 2/3. 8. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1-7, яка відрізняється тим, що масове співвідношення привитого співполімеру (Р1) до полідекстрози становить від 2/3 до 3/2. 9. Покривна композиція (С) за будь-яким з пунктів 1-8, яка відрізняється тим, що знаходиться у формі водної дисперсії, порошку або готових до використання гранул. 10. Спосіб одержання покривної композиції (С) за будь-яким з пунктів 1-9, яка знаходиться у формі сухого порошку, що включає наступні стадії: стадію (а), змішування привитого полімеру (Р1) і полідекстрози, стадію (b), розмелювання суміші, одержаної на стадії (а), так що утворюється згадана композиція (С). 11. Спосіб одержання покривної композиція (С) за пунктом 10, де на стадії (а) в суміш додатково вводять один або більше інших допоміжних покривних агентів, один або більше пластифікаторів, один або більше барвників, один або більше інертних наповнювачів і/або один або більше глідантів. 12. Спосіб одержання покривної композиції (С) за будь-яким з пунктів 1-9, яка знаходиться у формі готових до використання гранул, що включає наступні стадії: стадію (а1), зволоження привитого співполімеру (Р1) і полідекстрози, використовуючи зв'язувальний розчин, з одержанням вологої маси, що містить від 30 % до 60 % води, стадію (b1), висушування вологої маси, одержаної на стадії (а1), з одержанням згаданої композиції (С). 13. Спосіб одержання покривної композиції (С) за пунктом 12, де на стадії (а1) в суміш додатково вводять один або більше інших допоміжних покривних агентів, один або більше пластифікаторів, один або більше барвників, один або більше інертних наповнювачів і/або один або більше глідантів. 14. Спосіб одержання покривної композиції (С) за пунктом 12, де спосіб додатково містить стадію (с1), калібрування висушеної маси, одержаної на стадії (b1). 15. Застосування покривної композиції (С) за пунктами 1-9 для нанесення покриття на тверді форми для перорального прийому. Комп‟ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 11