Спосіб одержання кетонів та їх солей

Способ получения кетонов и их солей общей формулы 1 (І) где R и R2 имеют значения, указанные выше, с фенилацетилхлорила формулы IV R1 .СІ (IV) О где R3 и имеют значения, указанные выше, и безводным хлоридом алюминия в инертном растворителе, разложения реакционной смеси водным раствором соляной кислоты и разделения полученной таким образом смеси на две фазы, водную и органическую, и выделения целевого продукта из органической фазы, о т л ича ю щ и й с я тем, что производное фенола общей формулы (II) вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством б е з в о д н о г о хлорида алюминия в дихлорэтане, при температуре 0~45°С с получением комплекса формулы 1 1 1 (.и KJ -тЭ AIC1: где R представляет собой галоген или гидроксил, R2 представляет собой атом водорода или гидроксил, R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода, С 1 -С д -алкоксигруппу, путем взаимодействия производного фенола общей формулы II R, он С > (III) где R и R2 имеют значения, указанные выше, полученный комплекс формулы (III) ацилируют соединением формулы (IV) при температуре 10-60°С в дихлорэтане, конечный продукт выделяют обычным способом, или если использовали производное фенола формулы (И), где R - гидроксил, a R2 - водород или гидроксил, то полученный после разделения органический слой обрабатывают карбонатом калия -, о 26911 где В2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, которую отделяют фильтрованием, растворяют в водном спиртовом растворе и осаждают целевой продукт подкислением раствора до рН 3,5 - 4,5. с получением нерастворимой соли формулы VI КО . о,, кнсо. (VI) Изобретение касается усовершенствованного, широкомасштабного способа получения кетонов формулы I 10 где R - атом водорода или гидроксил; R2 - атом водорода или гидроксил, R3 и R4 - атом водорода или алкокси с 1-6 атомами углерода. Известно, что кетоны формулы I могут использоваться как промежуточный продукт при получении изофлавона и его производных (патент Венгрии 163515), а также анаболитиков, воздействующих на обмен веществ. Наиболее предпочтительными являются способы, в которых в качестве исходного материала используют резорцинол, т.е. требуемый продукт может получаться согласно реакции Houben-Hoesch, по которой резорцинол реагирует в безводной среде с бензил-цианидом в присутствии сухого газа HCI и безводного хлорида олова (см J Chem Soc (1923), 404 и J Am Chem Soc 48 (1926), 791) При этом выход составляет 50%, и недостатком способа является то, что гидролиз промежуточного продукта - производного "кетимина" - это сильно коррозирующая процедура. Аналогично, 2-гидрокси-4-н-бутоксифенил-бензил-кетон или 4-гидрокси-2-нбутокси-фенил-бензил-кетон могут быть получены реакцией моно-н-бутилового эфира резорцинола с фенилацетилхлоридом в присутствии пиридина, а затем удалением пиридина дистилляцией, растворением остатка в эфире, экстракцией раствора несколько раз HCI, удалением эфи 15 20 25 30 35 40 ра дистилляцией, а затем обработкой полученного таким образом 1-фенил-ацетилокси-4-н-бутилокси-фенола а нитробензоле хлоридом алюминия, и паровой дистилляцией полученной смеси {см. Пример 7 патента Венгрии 168744). Исходный продукт первой стадии, -моно-н-бутиловый эфир резорцинола, - может быть получен, например, реакцией резорцинола с н-бутилбромидом в присутствии диметилформамида. В процессе могут образоваться производные диэфира резорцинола, и чтобы получить продукт высокого качества, моноэфиры следует очищать перед второй стадией реакции. Аналогичное фенольное соединение может быть получено также известной реакцией Бувола (Bouveautt), а именно 2 моля безводного хлорида алюминия реагирует с фенолом. На первой стадии этой реакции образуется дихлорид феноксиалюминия, в то время как выделяется газ HCI. На второй стадии реакции указанный дихлорид фенокси-алюминия затем реагирует с кислыми хлорид производными в присутствии еще одного моля хлорида алюминия (Olah, Gy, Fnedet Crafts and related reactions, Vol. I, page 97, 1963). Недостатками этих известных способов являются самая процедура реакции и также технология являются довольно сложными, требуется большое количество (2 моля) хлорида алюминия, выделяющийся хлористый водород является едким. Изобретение касается усовершенствованного способа получения кетонов формулы I и их солей (I) 26911 2 3 e где R, R , R , R\ R указаны выше, путем взаимодействия фенолов формулы I! (II) с хлорангидридом формулы IV СН 2 СОС1 5 10 (IV) 15 в присутствии инертного, безводного органического растворителя и безводного хлорида алюминия с последующим разложением полученной таким образом смеси водным раствором кислоты, разреше- 20 нием полученных фаз, причем реакцию указанного производного фенола проводят с 1 молем хлорида алюминия - в расчете на производное фенола - при температуре 0 - 40°С в присутствии гало- 25 генированного углеводорода, предпочтительно дихлорэтана, а затем реакцию полученного таким образом комплекса формулы Ш: 30 0 m о НА1С1 (ИІ) (V) 35 с хлорангидридом формулы IV: з сн 2 сос\ Заявленный способ основан на вышеуказанном открытии, а также на том, что в качестве исходного материала используют производные фенола формулы II. В способе по изобретению галогенированные углеводороды, предпочтительно, дихлорэтан, используют в растворителе в 3-10-кратном избытке. Температура реакции зависит от используемого исходного материала, и в случае резорцинола и дихлорэтана, реакцию предпочтительно проводят при температуре от 10 до 25°С. Взаимодействие комплекса с кислым хлоридом проводят посредством добавления хлорида ароматической кислоты или его раствора к раствору или суспензии комплекса, или, альтернативно, раствор или суспензию комплекса добавляют к хлорангидридам или к его раствору. Предпочтительно получение комплекса и последующие стадии реакции осуществляют в том же самом апротонном растворителе, предпочтительно, в галогенированных углеводородах. Способ согласно настоящему изобретению обеспечивает выделение чистого целевого продукта. Установлено, что кетоны формулы I, полученные из производных резорцинола формулы V (IV) где R6 - атом водорода или гидроксил, могут взаимодействовать с карбонатом ка40 лия с образованием двойных солей формулы VI предпочтительно в присутствии используемого ранее растворителя при температуре от 10 до 60°С, с последующим добавлением водного раствора кислоты к полу- 45 ченной таким образом смеси, разделением фаз и выделением требуемого кетонового соединения из органического слоя. киса (VI) Установлено, что при взаимодействии, 50 например, резорцинола с 1 молем безгде R3, R4 и R6 - такие же, как упомянуто водного хлорида алюминия без хлористовыше, го водорода, получают образование водокоторые нерастворимы в апротонных растрод-алюминий-трихлор-3-гидрокси-феноворителях. Так, согласно предпочтитель лята (далее "комплекс"), который раство- 55 ному выполнению способа по изобретеряется в используемой реакционной срению, продукт выделяется (т е. отделяется де. Этот комплекс является очень активпосредством фильтрования) в виде о і ой ным и способен взаимодействовать с хлосоли, и, таким образом, он может бьмь рангидридом без добавления дополнительселективно отделен от побочных продукных количеств алюминий-хлорида. тов или других сопутствующих ма горил 26911 лов, присутствующих или образующихся в реакционной смеси. Кетон формулы I может быть- получен из двойной соли формулы VI после ее растворения в воде и подкисления раствора, полученного таким образом, до рН 3,5-4,5. Вышеупомянутая стадия является особенно предпочтительной, если исходные вещества - резорцинол или хлорангидрид - недостаточно чистые. Когда используют чистый исходный материал, то кетоны подходящего качества могут получаться посредством необязательного удаления растворителя из органического слоя и посредством перекристаллизации, - предпочтительно, из толуола, полученного остатка. Способ согласно изобретению обладает следующими преимуществами: синтез может проводиться без разделения промежуточных продуктов: особенно без получения моно-н-бутилового эфира резорцинола и без использования нитрометана, нитробензола или эфирного растворителей; количество хлорида алюминия уменьшается наполовину от количества, используемого по известному способу; может быть устранено значительное коррозирование по методу Houben-Hoesch; выход составляет 82-85%, что существенно выше, чем выход по любому известному способу; качество продукта очень высокое. П р и м е р ! . 55 г (0,5 моль) резорцинола суспендируют в 250 мл дихлорэтана и при 20°С добавляют 67 г {0,502 моль) безводного хлорида алюминия. К полученному гомогенному темному раствору, содержащему водород-алюминий-трихлор-3-гидрокси-фенолят, в течение часа, пока температура поднимается до 35-40°С, добавляют 77,2 г (0,5 моль) фенилацетилхлорида в 100 мл дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, и полученный таким образом раствор добавляют к водному раствору хлористоводородной кислоты, два слоя разделяют, органический слой промывают водой до нейтрального рН, раствор удаляют дистилляцией и остаток, при необходимости, кристаллизуют из толуола Получают 96,9 г 2,4-дигидроксифенилбензилкетона с температурой плавления 112114°С и выходом 85%. После необязательной перекристаллизации из толуола температура плавления составляет 113114°С. Элементный анализ для С 14 Н 12 О 3 (мол.вес. 228): Рассчитано, %: С 73,68; Н 5,26. Найдено, %: С 73,6; Н 5,3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8 ЯМР-спектр (спектрометр Брукер ВП 80, в растворителе ДМСО-Дб, международный стандарт TMS): 13 -Н С 3 6 С-Н 7.90 ррм/d/ j'-ЭГц 4-С 165.1 ррм 5 С-Н 6 37 ррм/dd 3 С-Н 6.25 ррм/d/4 ]-2Гц П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1. После разделения двухфазной смеси, органический слой промывают до нейтрального рН водой, отделяют дихлорэтановый слой и добавляют 69 г (0,5 моль) безводного карбоната калия. Из реакционной смеси отделяют фильтрованием осажденную 2,4-дигидрокси -фен ил -бензил -кетон -кал H£J- калий -гидрокарбоната двойную соль (С14НПО3К.КНСО3) {166 г), растворяют в смеси метанол : вода= = 1:3, и полученный таким образом раствор подкисляют (рН = 4) 33%-ной уксусной кислотой. Осажденный продукт фильтруют и после высушивания получают 96,2 г 2,4-дигидрокси-фенилбензилкетона с температурой плавления 113-114°С. Качество полученного таким образом продукта было идентичным качеству продукта по примеру 1, полученного после кристаллизации. Температура плавления смеси {! : 1) не снижается. Элементный анализ для СМН1)О3К.КНСО3 (мол.вес. 366): Рассчитано, %: С 49,18; Н 3,27. Найдено, %: С 49,6; Н 3,32. ЯМР-спектр: 13 'Н С 3 6 С-Н 7.63 ррм/d/ J - 9 Гц 4-С 174.2 ррм 5 С-Н 6.00 ррм/dd/ 3 С-Н 5 78 ррм/d/4 І = 2 Гц (Соль калия в двойной соли 2,4-дигидрокси-фенил-бензил-кетоне находится в 4-позиции). П р и м е р 3. 64,25 г {0,5 моль) 2-хлорфенола растворяют в 200 мл дихлорэтана и к этому раствору прибавляют 67 г (0,5 моль) безводного алюминия хлорида. Затем в течение часа при перемешивании пока температура реакции повышается от 15-20°С до 35-40°С, добавляют 77,2 г (0,5 моль) фенилацетилхлорида в 100 мл дихлорэтана. После перемешивания в течение часа, к реакционной смеси примешивают водный раствор НСІ, двухфазную смесь разделяют, органический слой промывают водой до нейтрального рН, и удаляют растворитель. Получают 106,1 г 2-гидрокси-З-хлор-фенил-бензил-кетонз с температурой плавления 62~64°С. После перекристаллизации из водного изопропанола ( 1 : 2 ) температура плавления 63-67°С. 10 26911 248,5 кг. Физические данные идентичны Элементный анализ для С и Н м С Ю г данным примера 1. (мол.вес. 246,5): П р и м е р 7. 27,5 г (0,25 моль) Рассчитано, %: 68,15; Н 4,46; CI 14,40. резорцинола суспендируют в 150 мл Найдено, %: 68,55; Н 4,70; CI 14,0. П р и м е р 4. 22 г (0,2 моль) 5 дихлорэтана и добавляют 33,5 г (0,25 моль) безводного хлоридаалюминия. К раствогидрохинона растворяют в 60 мл ру, содержащему образовавшийся компдихлорэтана и к раствору добавляют 26,8 лекс, добавляют 42,9 г (0,2 моль) сырого г (0,2 моль) безводного хлорида алюми3,4-диметил-фенил-ацетил-хлорида в 50 ния. К полученному комплексу добавляют 30,8 г (0,2 моль) фенилацетилхлорида в 10 мл дихлорэтана и перемешивают 4 часа. Затем комплекс разлагают посредством 30 мл дихлорэтана. Далее следуют продобавления 1 : 1 водного хлористого воцедуре примера 1. Получают 10,1 г 2,5дорода, дихлорэтановый раствор, содердигидрокси-фенил-бензил-кетона с темжащий требуемый продукт промывают вопературой плавления 118~120°С. 15 дой, растворитель удаляют и остаток пеЭлементный анализ для C U H I 2 O 3 {мол. рекристаллизуют из толуола. Получают вес. 228): 45,9 г продукта с температурой плавлеРассчитано, %: 73,68; Н 5,26. ния 171~173°С и выходом 79,8%. РасчетНайдено, %: С 73,62, Н 5,58 ное количество 57,6 г. П р и м е р 5. 24,7 г (0,196 моль) 20 Элементный анализ для С16Н16О5 (мол. растворяют в 70 мл дихлорэтана и к раствес. 288): вору добавляют 26,6 г (0,2 моль) безводРассчитано, %: С 66,66; Н 4,17. ного хлорида алюминия, К полученному Найдено, %: С 66,45; Н 4,10. комплексу добавляют 30,1 г (0,196 моль) ЯМР-спектр доказал, что получено трефенилацетилхлорида в 30 мл дихлорэта- 25 буемое соединение. на. Далее следуют процедуре примера 1. ТЛС Получают 15 г 2,4,6-тригидрокси-фенилПроявляющая система, толуол/н-бутилбензил-кетона с температурой плавления ацетат/уксусная к-та = 8/2/1. Адсорбент: 117-120аС. кизельгель 60 F2SA (Мерцк). Применение: Элементный анализ для C U H 12 O 4 (мол. 30 0,2 г/10 мл диметилформамида - 100 ш\ Фронт 16 см. Проявление в УФ-лучах, 254 вес. 244): им Rt - 0,6. Рассчитано, %: С 68,85; Н 4,92. Найдено, %: С 69,05; Н 4,67 П р и м е р 8. 27,5 г (0,25 моль) резорцинола суспендируют в 150 мл П р и м е р 6. 120 кг (1,09 Кмоль) резорцинола ресуспендируют в 660 л 35 дихлорэтана и к нему добавляют 33,5 г (0,25 моль) безводного хлорида алюмидихлорэтана и к суспензии добавляют 150 ния. К раствору, содержащему полученкг (1,12 Кмоль) безводного хлорида алюный "комплекс", добавляют 48,5 г (0,2 миния, пока температура повышается от моль) 3,4-диэтокси-фенил-бензил-ацетилх15 до 25°С. Полученный комплекс растворяют в реакционной среде. В течение од- 40 лорида в 50 мл дихлорэтана. После этой процедуры следуют примеру 7. Получают ного часа пока температура поднимается 53,7 г 2,4-дигидрокси-З', 4' -диэтокси-федо 35~40°С добавляют 171 кг (1,10 Кмоль) нил-бензил-кетона после перекристаллифенилацетилхлорида Смесь перемешизации из толуола, с температурой плаввают в течение часа, а затем к ней примешивают разбавленный хлористый водо- 45 леиия 141-143°С Расчетное количество 63,2 г Выход 85%. род в 600 л воды, и обрабатывают как описано в предшествующих примерах. Элементный анализ для С18Н.,0Оь: Растворитель удаляют дистилляцией, осРассчитано, %• С 68,55; Н 6,23. таток перекристаллизуют из толуола, поНайдено, %- С 68,35; Н 6,29. лученный продукт центрифугируют и су- 50 Данные ЯМР соответствуют требуемошат при 45-50°С Получают 205-210 кг му продукту 2,4-дигидрокси-фенил-бензмл-кетона с выТЛС проведен как описано в примеходом 82 84,5%. Расчетное количество: ре 7, R, - 0,7. Упорядник Техред М Келемеш Коректор М Самборська Замовлення 539 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Киів-53, Львівська пл , 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м Ужгород, вул. Гагаріна, 101