Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить інгібітор протонного насоса і засіб нестероїдної протизапальної терапії, спосіб її одержання (варіанти) та спосіб лікування побічних ефектів,

1 Фармацевтична лікарська форма для перорального прийому, яка містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса разом з принаймні одним засобом нестероідної протизапальної терапії (НПЗЗ) і, необов'язково, фармацевтично прийнятні екципієнти, яка відрізняється тим, що лікарська форма є дозованою лікарською формою, що містить принаймні один НПЗЗ і де інгібітор протонного насоса захищений ентеросолюбільним покриттям 2 Лікарська форма за п 1. яка відрізняється тим, що є таблеткою 3 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що є капсулою 4 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса захищений двома шарами ентеросолюбільним покриттям і шаром, що відокремлює ентеросолюбільне покриття від шпбітора протонного насоса 5 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що містить інгібітор протонного насоса й один засіб нестероідної протизапальної терапії (НПЗЗ) 6 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є омепразолом, його сіллю лужного металу, S-омепразолом або його сіллю лужного металу 7 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є ланзопразолом, одним із його окремих енантюмерів або його фармацевтично прийнятною сіллю 8 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса є пантопразолом або одним із його окремих енантюмерів, або його фармацевтично прийнятною сіллю 9 Лікарська форма за будь-яким з пп 6-8, яка відрізняється тим, що засіб нестероідної протизапальної терапії є ібупрофеном, диклофенаком, піроксикамом або напроксеном, або їх фармацевтично прийнятною сіллю 10 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ шпбітора протонного насоса становить 10-80 мг, а КІЛЬКІСТЬ НПЗЗ становить 10-800 мг 11 Лікарська форма за п 1, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ шпбітора протонного насоса становить 10-40 мг і КІЛЬКІСТЬ НПЗЗ становить 10-500 мг 12 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з двох окремих шарів, з яких один шар містить інгібітор протонного насоса, а інший шар містить один або декілька НПЗЗ 13 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що є таблетованою лікарською формою зі складною структурою, яка містить інгібітор протонного насоса у вигляді окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям, спресованих разом із гранулами, що містять НПЗЗ, у таблетку, причому ентеросолюбільне покриття, нанесене на окремі гранули, має такі механічні властивості, що таблетування вказаних гранул разом із гранулами, що містять НПЗЗ, і, необов'язково, фармацевтично прийнятними екципієнтами суттєво не впливає на КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям 14 Лікарська форма за п 13, яка відрізняється тим, що КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбіль ним покриттям відповідає вимогам, запропонованим фармакопеєю США до виробів з ентеросо О О (О 46012 любільним покриттям 15 Лікарська форма за п 13, яка відрізняється тим, що КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним покриттям не знижується більше, ніж на 10% під час пресування вказаних гранул у таблетовану лікарську форму зі складною структурою 16 Лікарська форма за п 13, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільне покриття окремих гранул складається з пластифікованої речовини ентеросолюбільного покриття 17 Лікарська форма за п 13, яка відрізняється тим, що на гранули з ентеросолюбільним покриттям додатково нанесене захисне покриття, що містить фармацевтично прийнятні екципієнти 18 Лікарська форма за п 13, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка диспергується з одержанням водної суспензії, яка містить НПЗЗ і гранули шпбітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям 19 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка складається з двох окремих шарів, із яких один шар містить інгібітор протонного насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, спресованих у шар разом з екципієнтами для таблетки, а інший шар містить один або декілька НПЗЗ із пролонгованою дією 20 Лікарська форма за п 19, яка відрізняється тим, що шар, який містить один або декілька НПЗЗ, є гелеутворюючою матрицею з пролонгованою дією 21 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою з ентеросолюбільним покриттям, яка складається із суміші шпбітора протонного насоса і гранул, що містять НПЗЗ, і яка необов'язково має водорозчинний розділювальний шар, або розділювальний шар, який швидко розпадається у воді, між серцевиною таблетки й ентеросолюбільним покриттям 22 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що є таблеткою, яка містить гранули шпбітора протонного насоса з ентеросолюбільним покриттям, спресовані в таблетку, на яку нанесений розділювальний шар, що містить один або декілька НПЗЗ і, необов'язково, пігментоване плівкове покриття 23 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з двох типів гранул з ентеросолюбільним покриттям гранули одного типу містять інгібітор протонного насоса, а гранули іншого типу містять НПЗЗ, які спресовані в таблетку разом з екципієнтами для таблетки 24 Лікарська форма за п 2, яка відрізняється тим, що таблетка складається з гранул з ентеросолюбільним покриттям, які містять інгібітор протонного насоса, та гранул, які містять НПЗЗ і які покриті плівкою з пролонгованою дією, ці гранули з покриттям спресовані в таблетку разом з екципієнтами для таблетки 25 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у капсулі, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, цими гранулами наповнюють капсулу разом з отриманими гранулами НПЗЗ або гранулами НПЗЗ з ентеросолюбільним покриттям, або гранулами НПЗЗ із плівковим покриттям із пролонгованою дією, необов'язково суміш згаданих гранул змішують із фармацевтично прийнятними екципієнтами і вводять у капсулу 26 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетованій лікарській формі зі складною структурою, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям і змішують з отриманими гранулами НПЗЗ і, необов'язково, з фармацевтично прийнятними екципієнтами для таблетки, після чого суху суміш пресують у таблетку зі складною структурою без суттєвої зміни КИСЛОТОСТІЙКОСТІ ентеросолюбільного покриття 27 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетованій лікарській формі зі складною структурою, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса одержують у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, НПЗЗ одержують у вигляді гранул з покриттям, що є покриттям з пролонгованою дією або ентеросолюбільним покриттям, отримані гранули змішують з екципієнтами і пресують у таблетку 28 Спосіб одержання дозованої лікарської форми, що містить інгібітор протонного насоса й один або декілька НПЗЗ у таблетці з ентеросолюбільним покриттям, який відрізняється тим, що інгібітор протонного насоса змішують із НПЗЗ і фармацевтично прийнятними екципієнтами, після чого суміш пресують у таблетку, на яку наносять ентеросолюбільне покриття і, необов'язково, покривають розділювальним шаром до нанесення ентеросолюбільного покриття 29 Спосіб лікування побічних ефектів, що виникають у шлунково-кишковому тракті внаслідок лікування засобами нестероідної протизапальної терапії у ссавців і людини, зокрема у верхньому ВІДДІЛІ шлунково-кишкового тракту внаслідок лікування НПЗЗ за допомогою введення суб'єкту, який потребує лікарської допомоги, терапевтично ефективної дози таблетованої лікарської форми зі складною структурою згідно з будь-яким з пп 1-28 Даний винахід стосується нових фармацевтичних препаратів для перорального прийому, призначених для профілактики і лікування порушень ДІЯЛЬНОСТІ шлунково-кишкового тракту, пов'язаних з прийомом засобів нестероідної протизапальної терапії - НПЗЗ (NSAID) Препарати згідно з даним винахо дом містять кислоточутливий інпбггор протонного насоса в поєднанні з одним або декількома засобами нестероідної протизапальної терапії у вигляді нової дозованої лікарської форми, зокрема, таблетованої лікарської форми Засоби нестероідної протизапальної терапії 46012 (НПЗЗ), зокрема, ацетилсаліцилова кислота, є ліEpidemiol 1988, 41 35) Важливість подібного режикарськими препаратами, які прописуються і приймаму лікування далі підтверджується відкриттям того, ються у СВІТІ найбільш часто Незважаючи на лікущо у більшості пептичних виразок, які спричинені вальні переваги НПЗЗ, їхнє застосування часто доприйомом НПЗЗ, відсутні будь-які симптоми до саводиться обмежувати через значну ймовірність вимого моменту їхній виникнення никнення побічних ефектів, головним чином, поруВстановлено, що омепразол, який є відомим шшень у верхньому ВІДДІЛІ шлунково-кишкового тракпбггором протонного насоса, здатний запобігти ероту, таких як пептичні виразки і розлад травлення зії шлунка і дванадцятипалої кишки у здорових добровольців під час лікування ацетилсаліциловою киЙмовірність утворення виразки шлунка під час слотою лікування НПЗЗ збільшилась у 40 - 50 разів, а ймовірність утворення виразки дванадцятипалої кишки КЛІНІЧНІ дослідження показали, що омепразол збільшилась у 8 - 10 разів (McCarty DM дає змогу виліковувати виразки шлунка і дванадцяGastroenterology 1989, 96 662) Ймовірність виниктипалої кишки як у суб'єктів, які постійно приймають нення ускладнень, викликаних виразкою, таких як НПЗЗ, так і у суб'єктів, які не приймають цей препакровотеча і перфорація виразки шлунка, збільшират (Walan А N Engi J Med 1989, 320 69) Ці резульлась у 1,5 - 5 разів (Hawkey С BMJ 1990, 300 278) тати стали основою для перегляду рекомендацій Крім того, симптоми розладу травлення спостерігащодо прописуваних доз омепразолу для лікування ються у ЗО - 60% суб'єктів, які проходять курс лікувиразок шлунка і дванадцятипалої кишки під час вання НПЗЗ (Larkai EN AmJGas 1987, 82 1153) прийому НПЗЗ, схвалених службами охорони здоров'я у Великобританії і Швеції За свідченням служби охорони здоров'я, у Великобританії на НПЗЗ припадає 25% випадків шкідНещодавно проведені дослідження підтверджуливих реакцій, викликаних лікарськими засобами, а ють, що омепразол значно знижує ймовірність утвов США цей показник дорівнює 21% Тому існує нерення виразок шлунка, виразок дванадцятипалої обхідність у методах лікування, які дозволяють уникишки, а також розлади травлення у суб'єктів, які кнути побічних ефектів, що виникають у шлунковопостійно приймають НПЗЗ кишковому тракті під дією НПЗЗ У європейському патенті № 0426479 описуються таблетовані композиції, що містять НПЗЗ, такий Спроби змінити структуру НПЗЗ з метою усуяк ібупрофен, і засіб, що інгібує утворення кислоти в нення таких побічних ефектів все ще не мають успішлунку, такий як циметидін і т д У цих композиціях ху Найбільш ефективним вирішенням проблеми ліне передбачений захист активної речовини, якщо кування і профілактики захворювань верхнього відінпбггором кислоти у шлунку є кислоточутлива споділу шлунково-кишкового тракту, що викликаються лука, така як інгібітор протонного насоса НПЗЗ, таких як виразки і розлад травлення у суб'єктів, які потребують постійного лікування НПЗЗ, є У пропонованих схемах лікування з використанприйом НПЗЗ у поєднанні з противиразковими ліням і кислоточутливого інгібітору протонного насоса карськими засобами, рекомендованими для лікурізні активні речовини вводять окремо Добре відовання і/або профілактики побічних ефектів, які вимо, що дотримання хворим режиму і схеми лікуванкликаються НПЗЗ у шлунково-кишковому тракті, таня є головним чинником досягнення хорошого рекими як аналоги простагландину, антагоністи Нг-результату в процесі консервативного лікування Тому цегтгорів або інпбггори протонного насоса прийом двох або більшої КІЛЬКОСТІ різних таблеток створює певні незручності для суб'єкта, який потреФакторами ризику, які сприяють виникненню побує допомоги, і не дає змоги одержати найбільш опбічних ефектів у верхньому ВІДДІЛІ шлунково-кишкотимальні результати Даним винаходом передбачавого тракту під дією НПЗЗ, є, наприклад, похилий ються нові лікарські препарати для перорального вік, пептична виразка і/або кровотеча, які були переприйому, що містять дві або більше різні активні ренесені раніше, високі дози НПЗЗ, одночасне лікучовини у вигляді однієї дозованої лікарської форми, вання стероїдами й антикоагулянтами Це означає, переважно таблетки наприклад, що ослаблені суб'єкти і суб'єкти похилого віку, які страждають від такого серйозного усклаДеякі противиразкові препарати, такі як інпбггоднення, як кровотеча або перфорація, повинні ри протонного насоса, піддаються руйнації і транспройти профілактичний курс лікування у зв'язку з формації в кислих і нейтральних середовищах, як прийомом НПЗЗ вказувалося вище 3 погляду стабільності очевидно, що одна з активних речовин, якою є інпбггор Засоби нестероідної протизапальної терапії випротонного насоса, повинна бути захищена від зггккористовують головним чином для лікування хронічнення з кислим шлунковим соком за допомогою енних захворювань, таких як ревматоїдний артрит і теросолюбільного покриття Описано різні препараостеоартрит, від яких найчастіше страждають старі ти з ентеросолюбільним покриттям, які містять інплюди Подібний режим лікування особливо важлибггори протонного насоса, див, наприклад, заявку вий для суб'єктів похилого віку і ослаблених суб'єкна патент США No 4786505 (АВ Hassle) тів, у яких особливо значна ймовірність виникнення небезпечних для життя ускладнень, пов'язаних із ліСкладно одержати дозовану лікарську форму, куванням НПЗЗ, таких як кровотеча або перфораціщо містить достатньо велику КІЛЬКІСТЬ активної рея Відомо, ЩО 50% усіх смертей від пептичної виразчовини Об'єднання в одному препараті активних ки припадає на суб'єктів, що приймають НПЗЗ, і речовин із різними фізичними властивостями ство68% цих суб'єктів є людьми старшими 75 років рює додаткові проблеми При виготовленні лікарсь(Catford Health Trends 1986, 18 38) Це підтверджеких форм у вигляді таблеток із складною структуно іншим дослідженням, яке дає змогу дійти висноврою особливі проблеми виникають тоді, коли грануку про те, що НПЗЗ спричиняє у першу чергу ли з ентеросолюбільним покриттям, які містять киссмерть людей старших 75 років (Guess J Chn лоточутливий інгібітор протонного насоса, пресують 46012 у таблетки Якщо ентеросолюбільне покриття не витримує тиску, створюваного у процесі пресування гранул у таблетки, чутлива активна речовина руйнується в результаті зггкнення з кислим шлунковим соком, тобто КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ ентеросолюбільного шару гранул виявляється недостатньою після пресування таблетки Даний винахід стосується дозованих лікарських форм для перорального прийому, тобто таблєтованих лікарських форм із складною структурою, таблеток з ектеросолюбільним покриттям, багатошарових таблеток або капсул, заповнених декількома фармацевтичне активними речовинами Активними сполуками переважно є кислоточутливий інгібітор протонного насоса й один або декілька засобів нестероідної протизапальної терапії, при цьому принаймні інгібітор протонного насоса захищений ектеросолюбільним покриттям Ці НОВІ лікарські форми спрощують схему лікарського лікування і полегшують дотримання хворим режиму і схеми лікування Фіг 1 зображує поперечний переріз таблєтованоі лікарської форми зі складною структурою, що містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ектеросолюбільним покриттям у суміші з швидкорозпадною гранульованою речовиною, що містить НПЗЗ (2) На таблетку нанесене плівкове покриття (13) Фіг 2 - поперечний переріз таблєтованої лікарської форми зі складною структурою, що містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ектеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді циклодекстринового комплексу (3) у гранульованій речовині, що швидко розпадається, (4) На таблетку нанесене плівкове покриття (13) Фіг 3 - поперечний переріз таблетки з двома різними шарами, із яких один шар містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з ексципієкгами (5), а інший шар містить НПЗЗ (6) у гелеутворюючій матриці із пролонгованою дією РІЗНІ шари відділені один від одного розділювальним шаром (12) і на таблетку нанесене плівкове покриття (13) Фіг 4 - поперечний переріз таблєтованої лікарської форми зі складною структурою, що містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді гранул (7) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з ексципієнтами (5) На таблетку нанесене плівкове покриття (13) Фіг 5 - поперечний переріз таблетки з ентеросолюбільним покриттям, що містить кислоточутливий інгібітор (8) протонного насоса в суміші з одним або декількома НПЗЗ (9) і ексципієнтами (5) На таблетку нанесене ентеросолюбільне покриття (11), а між серцевиною таблетки і ентеросолюбільним шаром міститься розділювальний шар (10) Фіг 6 - таблетку, серцевина якої складається з кислоточутливого інгібітору протонного насоса у вигляді гранул (1) з ентеросолюбільним покриттям у суміші з гранульованою речовиною, що швидко розпадається, (4) і покрита шаром НПЗЗ і гранульованої речовини (2) На таблетку нанесене пігментоване плівкове покриття (13) Метою даного винаходу є створення таблєтованої лікарської форми зі складною структурою для 8 перорального прийому, що містить противиразковий засіб, переважно кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, спресований в таблетку з одним або декількома НПЗЗ і ексципієнтами Ентеросолюбільне покриття, яке захищає окремі структурні одиниці кислоточутливого інпбггору протонного насоса, має такі властивості, що пресування вказаних структурних одиниць у таблетку не чинить істотного впливу на КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям Крім того, таблєтована лікарська форма зіскладною структурою забезпечує хорошу стабільність активних речовин під час тривалого зберігання Альтернативно, отримана таблетка складається з різних шарів, із яких один шар містить кислоточутливий інгібітор протонного насоса у вигляді спресованих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, а інший шар містить одне або декілька НПЗЗ Нова дозована лікарська форма переважно є таблєтованою лікарською формою зі складною структурою, що містить структурні одиниці кислоточутливої речовини з ентеросолюбільним покриттям і іншу гранульовану активну речовину (або декілька активних речовин), яка утворює іншу частину пресованої таблетки, як показано на фіг 1 Альтернативно, різні активні речовини можуть бути змішані одна з одною і спресовані в звичайну таблетку з ентеросолюбільним покриттям, див фіг 5, або обидві активні речовини мають форму гранул з ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблєтовану форму зі складною структурою переважно разом із гранулами інертних ексципієнтів, які швидко розпадаються, як показано на фіг 4 Іншими можливими варіантами є описані в прикладах лікарські форми зі складною структурою, що містять інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям і НПЗЗ у вигляді а) комплексу з метою досягнення кращої біологічної доступності, див фіг 2, або 5) гелеутворюючої матриці, що дає змогу одержати препарат із пролонгованим вивільненням НПЗЗ, див фіг 3 Іншим варіантом є лікарська форма зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса у вигляді окремих структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, спресованих у таблетку, на якій нанесений розпиленням окремий шар НПЗЗ Цю таблетку покривають пігментованим плівковим покриттям для захисту НПЗЗ, див фіг 6, тому що деякі НПЗЗ є свгглочутливими і потребують нанесення свгглозахисного покриття Згідно З ІНШИМ варіантом різні активні речовини змішують у сухому стані і заповнюють ними капсулу В останньому препараті кислоточутливий інгібітор протонного насоса має форму структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, а НПЗЗ має форму гранул або, альтернативно, форму структурних одиниць із зміненим режимом вивільненням, таких як структурні одиниці з ентеросолюбільним покриттям або структурні одиниці з покриттям, що забезпечує регульоване вивільнення НПЗЗ можна одержати у вигляді препаратів із негайною дією, відстроченою або пролонгованою дією Альтернативно, із складових компонентів мо 46012 же бути отриманий розчинний шипучий препарат Крім того, оскільки деякі НПЗЗ є свгглочутливими речовинами, препарат переважно захищають пігментованим плівковим покриттям, як показано на фіг 6, або за допомогою включення пігменту в одне з покриттів, які наносяться на таблетовану лікарську форму Іншою метою даного винаходу є створення подільної лікарської форми, такої як поділювані таблетки Ще однією ціллю даного винаходу є створення таблєтованої лікарської форми зі складною структурою, яка є подільною і простою у вжитку Деякі таблетовані лікарські форми зі складною структурою можна диспергувати у слабко кислій водяній рідині і давати суб'єктам із порушеннями ковтання та маленьким дггям Таку суспензію диспергованих структурних одиниць/гранул ВІДПОВІДНОГО розміру можна використовувати для перорального введення, а також для годування через назогастральний зонд Нижче описуються ІНШІ активні компоненти, використовувані в лікарських формах згідно з даним винаходом Активні речовини Переважно противиразковим засобом є кислоточутливий інпбггор протонного насоса Такими інпбггорами протонного насоса є, наприклад, сполуки загальної формули 1 10 R4 і Rs мають однакові або різні значення, і їх вибирають із водню, алкілу й аралкілу, 1 R6 є воднем, галогеном, трифторметилом, алкілом і алкокси, R6-R9 мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, алкіл, алкокси, галоген, галогеналкокси, алкіл карбоніл, алкокси карбоніл, оксазоліл, трифторалкіл, або суміжні групи R6-R9 утворюють кільцеві структури, які можуть бути далі заміщені, R-іо є воднем або утворює алкіленовий ланцюг разом з R3, і Rn і R-I2 мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, галоген або алкіл, алкільні групи, алкоксильні групи і їх частини, вони можуть бути розгалуженими або прямими С-i-Cg ланцюгами або можуть позначати ЦИКЛІЧНІ алкільні групи, такі як циклоалкіл -алкіл Прикладами інгібіторів протонного насоса формули 1 є 0 Het 1 -X-S-Het 2 Ланзопразол у якій Het1 позначає .OCHF, Пантопразол або Het2 позначає О а ї з Парипрозол х= Де N в бензімідазольній частині означає, що один з атомів вуглецю, заміщених R6-R9, необов'язково можна замінити атомом азоту без яких-небудь замісників, R-i, R2 і R3 мають однакові або різні значення, і їх вибирають із групи, що включає водень, алкіл, алкокси, необов'язково заміщений фтором, алкілтю, алкоксиалкокси, діалкіламшо, піперидино, морфоліно, галоген, феніл і фенілалкокси, СН,—N. Лемінопразол 11 46012 12 тюмера або солей лужних металів окремих енантіомерів осн. Придатні інгібітори протонного насоса розглядаються, наприклад, у заявках на європейський патент ЕР-А1-0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1166287, у заявці Великобританії № 2163747 і заявках W090/06925, W091/19711, WO91/19712, а ІНШІ особливо придатні сполуки описуються в заявках WO95 /01977 і W094 /27988 У дозованих лікарських формах згідно з даним винаходом можна використовувати цілий ряд НПЗЗ у сполученні з придатним інгібітором протонного насоса і, необов'язково, із фармацевтичне прийнятними ексципієнтами Такі НПЗЗ включають, наприклад, ПОХІДНІ пропюнової кислоти, оксиками, ПОХІДНІ оцтової кислоти й ацетаміду, ПОХІДНІ саліцилової кислоти і ПОХІДНІ піразолідину Крім того, препарат згідно з даним винаходом може містити ІНШІ засоби нестероідної протизапальної терапії, наприклад, НПЗЗ, вибіркові у відношенні циклооксигенази 2, і NO-ВИВІЛЬНЮЮЧІ НПЗЗ (de Soldato P, NO-releasmg NSAD s, A new class of safer antiinflammatory analgesic and anti-pyrretic agents, The IV International meeting on side-effects of antiinflammatory drugs 7 - 9,1995) У наступних прикладах наведені деякі придатні НПЗЗ ацетилсаліцилова кислота, індометацин, диклофенак, піроксикам, теноксикам, ібупрофен, напроксен, кетопрофен, набуметон, кеторолак, азапропазон, мефенамова кислота, толфенамова кислота, суліндак, дифлунізал, тіапрофенова кислота, ПОХІДНІ подофілотоксину, ацеметацин, ацеклофенак, дроксикам, оксапрозин, флоктафенш, фенілбутазон, проглуметацин, флурбіпрофен, толметин і фенбуфен Активні НПЗЗ можна використовувати в стандартній формі або у вигляді солей, гідратів, складних ефірів і т д Можна використовувати комбінацію з двох або більшої КІЛЬКОСТІ вищевказаних лікарських засобів Кращими НПЗЗ для нової дозованої лікарської форми є диклофенак, ібупрофен, напроксен і піроксикам Кращу таблетовану лікарську форму зі складною структурою, що містить інгібітор протонного насоса (у вигляді рацемату, солі лужного металу або одного з його окремих енантіомерів) і один або Омепразол fi 1 декілька НПЗЗ, можна охарактеризувати в такий Щг—S спосіб Окремі структурні одиниці з ентеросолюбільним покриттям (маленькі кульки, гранули або ПІЛЮЛІ), ЩО МІСТЯТЬ інгібітор протонного насоса і, необов'язково, лужний реагент, змішують із НПЗЗ і звичайними ексципієнтами для таблеток НПЗЗ і ексципієнти для таблеток, переважно, мають форму гранульованої речовини Суху суміш, що складається із структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям, гранул НПЗЗ і, необов'язково, ексципієнтів, пресують з одержанням таблетованих лікарських форм із складною структурою Вираз "окремі структурні одиниці" означає малеКислоточутливі інгібітори протонного насоса, нькі кульки, гранули або ПІЛЮЛІ, ЩО далі визначащо входять до складу лікарських форм згідно з ються як гранули кислоточутливого інгібітору проданим винаходом, можна використовувати в нейттонного насоса ральній формі або у формі солі лужного металу, Процес пресування (ущільнення) із метою такої як, наприклад, солі Mg 2+ , Ca2+, Na+, K+ або І_і+, одержання таблетованої лікарської форми із склапереважно солі Мд2+ Крім того, наведені вище дною структурою, не повинен істотно впливати на сполуки можна використовувати, при бажанні, у КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним повигляді рацемічної суміші, у вигляді чистого енан 13 46012 криттям, що містять кислото-чутливий інгібітор протонного насоса Іншими словами, механічні властивості, такі як пластичність і твердість, а також товщина ентеросолюбільного покриття, повинні відповідати вимогам, запропонованим фармакопеєю США до виробів з ентеросолюбільним покриттям, ВІДПОВІДНО ДО ЯКИХ КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ НЄ повинна зменшуватися більше ніж на 10% під час пресування гранул у таблетки КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ визначається КІЛЬКІСТЮ інгібі тору протонного насоса в таблетках або гранулах після впливу на них штучним шлунковим соком за визначенням фармакопеї США, або 0,1 М розчином НСІ (водний розчин) у порівнянні ВІДПОВІДНО з непідданими впливу таблетками і гранулами Випробування проводять таким чином Окремі таблетки або гранули занурюють у штучний шлунковий сік при температурі 37°С Таблетки швидко розпадаються і вивільняють гранули з ентеросолюбільним покриттям у це середовище Через дві години гранули з ентеросолюбільним покриттям видаляють і аналізують на вміст інгібітору протонного насоса за допомогою рідинної хроматографії високої роздільної здатності Далі описуються ІНШІ характерні компоненти, використовувані в дозованих лікарських формах згідно з даним винаходом Речовина серцевини - для гранул і структурних одиниць з ентеросолюбільним покриттям Речовину серцевини для окремих гранул з ентеросолюбільним покриттям можна одержати різними способами Як речовину серцевини, що піддається подальшій обробці, можна використовувати затравні кристали, на які нанесений інгібітор протонного насоса необов'язково в суміші з лужними речовинами Затравні кристали, на які наносять інгібітор протонного насоса, можуть бути нерозчинними у воді кристалами, що представляють різні оксиди, целюлози, органічні полімери й ІНШІ матеріали, використовувані окремо або у вигляді сумішей, або вони можуть бути водорозчинними кристалами, що представляють різні неорганічні солі, цукри, досконалі кристали та ІНШІ матеріали, використовувані окремо або у вигляді сумішей Крім того, затравні кристали можуть містити інгібітор протонного насоса у вигляді кристалів, агломератів, спресованих речовин і т д Розмір вказаних кристалів не має істотного значення для даного винаходу і може змінюватися від приблизно 0,1 до 2мм Кристали, покриті інгібітором протонного насоса, одержують шляхом нанесення покриття з порошку або розчину/суспензії, наприклад, за допомогою устаткування для нанесення покриття розпиленням Перед тим, як нанести інгібітор протонного насоса на кристали, його, при бажанні, змішують з іншими компонентами Такими компонентами можуть бути зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини, наповнювачі, дезінтегратори, лужні добавки або подібне і/або фармацевтичне прийнятні інгредієнти, використовувані окремо або у вигляді сумішей Зв'язувальними речовинами є, наприклад, такі полімери, як пдроксипропілметилцелюлоза, пдроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, полівшілпіролідон, або цукри, 14 крохмалі або ІНШІ фармацевтичне прийнятні речовини, що мають когезійні властивості Придатними поверхнево-активними речовинами є фармацевтичне прийнятні неюнні або ІОННІ поверхнево-активні речовини, такі як, наприклад, лаурилсульфат натрію Альтернативно, речовину серцевини можна одержати з інгібітору протонного насоса, змішаного з лужними речовинами, а потім із прийнятними компонентами Вказану речовину серцевини можна одержати шляхом екструзії і сфероутворення, комкування або пресування за допомогою відомого технологічного устаткування Речовину серцевини одержують у обсягу від близько 0,1 до 4мм, переважно від 0,1 до 2мм На отриману речовину серцевини можна далі нанести додаткові інгредієнти, що містять інгібітор протонного насоса, і/або використовувати для подальші обробки Інгібітор протонного насоса змішують із фармацевтичними компонентами, щоб одержати необхідні для обігу й обробки властивості і необхідну концентрацію речовини в кінцевому препараті Можна використовувати такі фармацевтичні компоненти, як наповнювачі, зв'язувальні речовини, змащувачі, дезінтегратори, поверхнево-активні речовини та ІНШІ фармацевтично прийнятні добавки Крім того, інгібітор протонного насоса може бути змішаний із лужною фармацевтично прийнятною речовиною (або речовинами) Такими речовинами є, але не обмежуються ними, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві й алюмінієві солі фосфорної кислоти, вугільної кислоти, лимонної кислоти або інших прийнятних слабких неорганічних або органічних кислот, копреципітат гідроксиду алюмінію і бікарбонату натрію, речовини, звичайно використовувані в антацидних препаратах, такі як гідроксиди алюмінію, кальцію і магнію, оксид магнію і КОМПОЗИЦІЙНІ речовини, такі як АІ2Оз • 6МдО • СО 2 • 12Н 2 О, (Мд6АІ2(ОН)ібСОз • 4Н 2 О), МдОАІ 2 О 3 • 2SiO 2 пН 2 О, або аналогічні сполуки, органічні рН-буферні речовини, такі як трипдроксиметиламшометан, основні амінокислоти і їхні солі або ІНШІ подібні фармацевтичне прийнятні рН-буферні речовини Альтернативно, вищевказану речовину серцевини можна одержати методом сушіння або заморожування розпиленням Ентеросолюбільне покриття Перед тим, як нанести ентеросолюбільне покриття на речовину серцевини у вигляді окремих гранул, ці гранули можна покрити одним або декількома розділювальними шарами, що складаються з фармацевтичних ексципієнтів, які необов'язково містять лужні сполуки, такі як рН-буферні сполуки Такий розділювальний шар відокремлює речовину серцевини від ЗОВНІШНІХ шарів, які є ентеросолюбільним покриттям Розділювальний шар, що захищає речовину серцевини з інгібітору протонного насоса, повинен бути водорозчинним або швидко розпадатися у воді Один або декілька розділювальних шарів можна нанести на речовину серцевини за допомогою методів нанесення покриттів або плівок із застосуванням ВІДПОВІДНОГО устаткування, такого як пристрій для нанесення покриттів, гранулятор для 15 46012 16 нанесення покриттів або апарат із псевдозріджеРечовина ентеросолюбільного покриття може бути ним шаром, у якому для нанесення покриттів видиспергована або розчинена у воді або в прийняткористовують воду і/або органічні розчинники Як них органічних розчинниках У якості одного або можливий варіант, один або декілька розділювадекількох полімерів для ентеросолюбільного польних шарів можна нанести на речовину серцекриття, застосовуваних окремо або в поєднанні, вини за допомогою методу нанесення покриття з можна використовувати наступні речовини, наприпорошкового матеріалу Для розділювальних шаклад, розчини або дисперсії співполімерів метарів використовують фармацевтичне прийнятні крилових кислот, ацетофталату целюлози, фтасполуки, такі як, наприклад, цукор, поліетиленглілату гід роксипропіл метил целюлози, ацетосукциколь, полівшілпіролідон, ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, полінату пдроксипропілметилцелюлози, фталату полівшілацетат, пдроксипропілцелюлоза, метилцелювшілацетату, ацетотриметилату целюлози, лоза, етилцелюлоза, гід роксипропіл метил целюкарбоксиметилетилцелюлози, шелаку та інших лоза, натрійкарбоксиметил целюлоза, водорозприйнятних полімерів для ентеросолюбільного чинні солі полімерів для ентеросолюбільних покриття покриттів і подібні, застосовувані окремо або у Ентеросолюбільні покриття можуть містити вигляді сумішей У розділювальний шар можуть фармацевтичне прийнятні пластифікатори, викобути включені такі добавки, як пластифікатори, ристовувані для одержання необхідних механічних барвники, пігменти, наповнювачі, речовини, що властивостей, таких як пластичність і твердість перешкоджають злипанню, і антистатики, такі як, ентеросолюбільних покриттів Такими пластифіканаприклад, стеарат магнію, дюксид титану, тальк і торами є, але не обмежуються ними, наприклад, ІНШІ добавки Необов'язковий розділювальний шар, який наноситься на речовину серцевини, може мати різну товщину Максимальна товщина розділювального шару звичайно обмежується лише умовами технологічного процесу Розділювальний шар може служити як бар'єр дифузії і бути рН-буферною зоною рН-буферні властивості розділювального шару можна далі підсилити введенням у нього речовин, що вибираються з групи сполук, звичайно використовуваних в антацидних препаратах, таких як, наприклад, оксид, гідроксид або карбонат магнію, гідроксид, карбонат або силікат алюмінію або кальцію, КОМПОЗИЦІЙНІ сполуки алюмінію і магнію, такі як, наприклад, АІ2О3 • 6МдО • СО2 • 12Н2О, (Мд6АІ2(ОН)ібСОз • 4Н2О), MgO-AI2O3-2SiO2-nH2O копреципітат гідроксиду алюмінію і бікарбонату натрію або подібні сполуки, або ІНШІ фармацевтично прийнятні рН-буферні сполуки, такі як, наприклад, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві й алюмінієві солі фосфорних, вугільних, лимонної кислот або інших прийнятних слабких неорганічних або органічних кислот, або прийнятні органічні основи, утому числі основні амінокислоти і їх солі Можна додати тальк або ІНШІ сполуки, щоб збільшити товщину шару і, таким чином зробити більш тривким бар'єр дифузії Необов'язковий розділювальний шар не має істотного значення для даного винаходу Проте, розділювальний шар може покращити хімічну стабільність активної речовини і/або фізичні властивості нової таблетованої лікарської форми зі складною структурою Альтернативно, розділювальний шар можна одержати на МІСЦІ В результаті взаємодії ентеросолюбільного полімерного покриття, нанесеного на речовину серцевини, із лужним реагентом у речовині серцевини Отриманий у такий спосіб розділювальний шар є водорозчинною сіллю, що утворилася в результаті взаємодії полімеру, що входить до складу ентеросолюбільного покриття, із лужним реагентом, що знаходиться в МІСЦІ утворення СОЛІ На речовину серцевини або на речовину серцевини з розділювальним шаром, наносять одне або декілька ентеросолюбільних покриттів за допомогою придатного методу нанесення покриття триацетин, складні ефіри лимонної кислоти, складні ефіри фталевої кислоти, дибутилсебацат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або ІНШІ пластифікатори КІЛЬКІСТЬ пластифікатора повинна бути оптимальною для кожної структурної формули ентеросолюбільного покриття в залежності від вибраного полімеру для ентеросолюбільного покриття, вибраного пластифікатора і використовуваної КІЛЬКОСТІ вказаного полімеру, для того щоб механічні властивості, тобто пластичність і твердість ентеросолюбільного покриття, наприклад, виражені у вигляді твердості за Віккерсом, можна було відрегулювати з таким розрахунком, щоб КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ гранул з ентеросолюбільним покриттям істотно не погіршувалася під час пресування гранул у таблетки КІЛЬКІСТЬ пластифікатора звичайно становить більше Юваг % від КІЛЬКОСТІ полімеру для ентеросолюбільного покриття, переважно ця КІЛЬКІСТЬ дорівнює 15 - 50% і більш переважно 20 50% Ентеросолюбільне покриття може також містити такі добавки, як диспергатори, барвники, пігменти, полімери, наприклад, полі(етилакрилат, метилметакрилат), речовини, що перешкоджають злипанню, і протиспінювачі Для збільшення товщини плівки і зменшення дифузії кислого шлункового соку в кислоточутливу речовину можуть бути додані ІНШІ сполуки Щоб захистити кислоточутливу речовину, зокрема, інгібітор протонного насоса, і одержати прийнятну КИСЛОТОСТІЙКІСТЬ лікарської форми ВІДПОВІДНО до даного винаходу, товщина ентеросолюбільного покриття повинна дорівнювати, принаймні, близько Юмкм, переважно більше 20мкм Максимальна товщина нанесеного ентеросолюбільного покриття звичайно обмежується лише умовами технологічного процесу і необхідним профілем розчинення Ентеросолюбільне покриття можна також використовувати для нанесення шару НПЗЗ Альтернативно, ентеросолюбільне покриття, описане вище, можна також використовувати як ентеросолюбільне покриття для звичайних таблеток, що містять композицію з інгібітору протонного насоса й одного або декількох НПЗЗ, причому серцевина таблетки може бути також покрита одним із вищеописаних розділювальних шарів, що дозволяє ві 17 46012 18 докремити серцевину таблетки від ентеросолюбіроксипропіл-циклодекстрин, подібним тому, що льного покриття описується в наведеному нижче прикладі 3 Відомо, що циклодекстринові комплекси НПЗЗ збіЗахисне покриття льшують біологічну доступність НПЗЗ, див , наприНа гранули з ентеросолюбільним покриттям клад Drug Dev Ind Pharm 19 (7), 843-852, (1993) можна додатково нанести одне або декілька захисних покриттів Захисне покриття повинно бути Крім того, НПЗЗ може бути змішаний під час водорозчинним або швидко розпадатися у воді грануляції з гелеутворювачем, таким як гідрофільЗахисне покриття може бути нанесене на гранули ний полімер Прийнятними гелеутворюючими гідз ентеросолюбільним покриттям за допомогою рофільними полімерами є, наприклад, пдроксипметодів нанесення покриттів або плівок на відпоропілметилцелюлоза, полюксиетилен (поліетиленвідному устаткуванні, такому як пристрій для нагліколь), пдроксипропілцелюлоза, пдроксиетилценесення покриттів, гранулятор для нанесення полюлоза і ксантан Гранули можуть також містити криттів або апарат із псевдозрідженим шаром, у буферні речовини Див, наприклад, наведений якому для нанесення покриттів або плівок викоринижче приклад 4 Деякі НПЗЗ викликають подразстовують воду і/або органічні розчинники Речонення слизової оболонки шлунка, тому на них вини для захисних покриттів вибирають із фармакраще наносити захисне ентеросолюбільне поцевтично прийнятних сполук, таких як, наприклад, криття й одержувати у вигляді гранул з ентеросоцукор, поліетиленгліколь, полівшілпіролідон, ПОЛІлюбільним покриттям ВІНІЛОВИЙ спирт, полівінілацетат, пдроксипропілТаблетки зі складною структурою целюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, пдроГранули з ентеросолюбільним покриттям, що ксипропіл метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилмістять інгібітор протонного насоса, змішують із целюлоза та ІНШІ, використовувані окремо або у гранулами, що містять НПЗЗ, і ексципієнтами для вигляді сумішей Захисне покриття може також мітаблеток 3 цієї суміші пресують таблетовану лістити такі добавки, як пластифікатори, барвники, карську форму зі складною структурою На пресопігменти, наповнювачі, речовини, що перешковану таблетку можна нанести плівкове покриття, джають злипанню, антистатики, такі як, наприклад, щоб зробити поверхню таблетки гладкою і збільстеарат магнію, дюксид титану, тальк та ІНШІ дошити и стабільність під час упаковування і трансбавки Вказане захисне покриття може далі перепортування Таке плівкове покриття таблетки може шкоджати можливій агломерації гранул з ентеродалі містити такі добавки, як речовини, що пересолюбільним покриттям, воно може захищати еншкоджають злипанню, барвники і пігменти або ІНШІ теросолюбільне покриття від розтріскування під добавки, що надають таблетці привабливого зовчас пресування і покращувати процес таблетунішнього вигляду і які захищають від світла світловання Максимальна товщина нанесеного захисчутливі компоненти ного покриття звичайно обмежується лише умоГранули з ентеросолюбільним покриттям, що вами технологічного процесу і необхідним профімають захисне покриття або без нього, і гранули лем розчинення Захисне покриття можна також НПЗЗ змішують із такими ексципієнтами для табвикористовувати як плівкове покриття таблетки летки, як наповнювачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, змащувачі та ІНШІ фармацевтичне Одержання засобу нестероідної протизапальприйнятні добавки, і пресують у таблетки Прийняної терапії (НПЗЗ) тними змащувачами в процесі таблетування є, Активна речовина, що є одним або декількома наприклад, стеарилфумарат натрію, стеарат магзасобами нестероідної протизапальної терапії нію і тальк (НПЗЗ), змішують у сухому стані з інертними ексципієнтами, при цьому один або декілька наповАльтернативно, НПЗЗ можна змішувати в сунювачів можливо є дезінтегратором Отриману хому стані з гранулами з ентеросолюбільним посуміш змочують гранулюючою рідиною і перемікриттям, що містять інгібітор протонного насоса, шують Мокру масу сушать переважно до втрати можливо разом з інертними ексципієнтами, і препри сушінні менше Зваг % сувати в таблетки (пряме пресування), або з різних активних речовин можна сформувати окремі Після ЦЬОГО суху масу подрібнюють з одершари, причому НПЗЗ може входити до складу жанням гранул необхідного розміру, зокрема, мешару з регульованим вивільненням нше 4мм і переважно менше 1мм Прийнятними інертними ексципієнтами для гранульованого Крім того, як НПЗЗ, так і інгібітор протонного НПЗЗ є, наприклад, гліколят натрієвого крохмалю, насоса у вигляді гранул з ентеросолюбільним покукурудзяний крохмаль, зшитий полівшілпіролідон, криттям можна змішувати з інертними ексципієннизькомолекулярна заміщена гід роксипропіл цетами і пресувати в таблетку На пресовану таблелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, маніт і безтку можна нанести плівкове покриття, щоб надати водний колоїдний дюксид кремнію (Aerosil®) і тому їй привабливого вигляду подібні Суху суміш, що містить НПЗЗ, змішують із Як інший можливий варіант, на таблетовану прийнятною гранулюючою рідиною, що може міслікарську форму зі складною структурою, що містити, наприклад, полівінілпіролідон, пдроксипропітить інгібітор протонного насоса, можна нанести л целюлозу, поліетиленгліколь, гід роксипропіл цепокриття розпиленням із суспензії або розчину, що люлозу і, необов'язково змочуючі речовини, такі як містить НПЗЗ На отриману таблетку потім нанолаурил-сульфат натрію, розчинений у дистильосять пігментоване плівкове покриття ваній воді, прийнятному спирті або їхній суміші Доля гранул з ентеросолюбільним покриттям У деяких випадках можна вдатися до механічстановить менше 75ваг % від загальної маси табної обробки, щоб одержати комплекс між НПЗЗ і летки, переважно менше 60% Збільшуючи в лікомплексним пшоутворювачем, таким як бета-пдкарській формі зі складною структурою КІЛЬКІСТЬ 20 19 46012 гранул, що містять НПЗЗ, у ній можна зменшити криття, яке наноситься на лікарську форму зі долю гранул з ентеросолюбільним покриттям, які складною структурою, що містить інгібітор протонмістять інгібітор протонного насоса Обираючи для ного насоса, або НПЗЗ і інгібітор протонного напрепарату ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу маленькі соса у вигляді гранул з ентеросолюбільним погранули з ентеросолюбільним покриттям, можна криттям змішують з інертними ексципієнтами для збільшити КІЛЬКІСТЬ гранул у кожній таблетці, що, у таблеток і пресують у таблетовану лікарську фосвою чергу, дозволяє ділити таблетку зі збереженрму зі складною структурою ням точності дозування З різних активних речовин можна також сформувати два окремих шари, із яких один шар, що Таким чином, таблетка зі складною структумістить НПЗЗ, може бути препаратом із регульорою, якій надається перевага, складається з граваним вивільненням Як інший, можливий варіант нул з ентеросолюбільним покриттям, що містять кислоточутливий інгібітор протонного насоса у одну активну речовину у вигляді кислоточутливого вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям інгібітору протонного насоса, необов'язково, у суможе бути введений у капсулу разом із НПЗЗ у міші з одним або декількома лужними реагентами, вигляді гранул або гранул з ентеросолюбільним що спресовані в таблетку разом із гранулами, що покриттям, при бажанні, у суміші з фармацевтичмістять НПЗЗ, і необов'язково, ексципієнтами для ними ексципієнтами таблеток До інгібітору протонного насоса необов'язково додавати лужний реагент, але така речоЗастосування препарату вина може ще більше збільшити стабільність інгіЛікарські форми ВІДПОВІДНО до даного винабітору протонного насоса, до того ж деякі лужні ходу особливо ефективні для лікування побічних реагенти можуть взаємодіяти на МІСЦІ З речовиною ефектів, що викликаються НПЗЗ у шлунково-кишентеросолюбільного покриття, створюючи роздіковому тракті, і які звичайно виникають при постійлювальний шар Ентеросолюбільне покриття пеному прийомі засобів нестероідної протизапальної решкоджає розчиненню гранул лікарської форми в терапії Нові лікарські форми приймають один або кислих середовищах, але дозволяє їм розпададекілька разів у день, переважно один або два тися/розчинятися в майже нейтральних і лужних рази на день Звичайна добова доза активних ресередовищах, таких як, наприклад, рідини, що човин може бути різною в залежності від таких присутні у проксимальному відділенні тонкої кифакторів, як індивідуальні потреби суб'єктів, які шки, де бажаним є розчинення інгібітору протонпотребують допомоги, режим прийому і характер ного насоса НПЗЗ може вивільнятися у шлунку захворювання Як правило, кожна лікарська фоНа гранули з ентеросолюбільним покриттям може рма містить 0,1 - 200мг інгібітору протонного набути далі нанесене захисне покриття перед тим, як соса і 0,1 - ЮООмг НПЗЗ Кожна лікарська форма вони будуть спресовані в таблетку, при цьому переважно містить 10 - 80мг інгібітору протонного вони можуть мати один або декілька розділювальнасоса і 10 - 800мг НПЗЗ, більш переважно 10 них шарів між речовиною серцевини й ентеросо40мг інгібітору протонного насоса і 10 - 500мг любільним покриттям НПЗЗ Особливо надається перевага препаратам, які містять, наприклад, Юмг омепразолу і 50мг Спосіб одержання диклофенаку, Юмг омепразолу і 250мг напрокДодатковим об'єктом даного винаходу є спосіб сену, Юмг омепразолу і Юмг піроксикаму або Юмг одержання лікарської форми Після одержання омепразолу і 400мг ібупрофену гранул методом розпилення інгібітору протонного насоса на затравні кристали або шляхом екструзії і Таблетований препарат із складною структусфероутворення або грануляції, наприклад, шлярою можна також диспергувати у воді із слабкохом ротаційної грануляції однорідних гранул, на ці кислим показником рН перед пероральним прийогранули спочатку, необов'язково, наносять роздімом або вводити через назогастральний зонд лювальний шар, а потім ентеросолюбільне поДаний винахід більш докладно ілюструється криття, або розділювальний шар формують на наступними прикладами МІСЦІ в результаті взаємодії між лужною речовиПриклади ною серцевини і речовиною ентеросолюбільного Приклад 1 покриття Покриття наносять так, як описано вище, Таблетована лікарська форма із складною і в прикладах, що наводяться далі Спосіб одерструктурою, яка швидко розпадається і містить жання гранул, що містять НПЗЗ, і гранул НПЗЗ з магній-омепразол і ібупрофен ентеросолюбільним покриттям також описаний Речовина серцевини вище і у прикладах Методи одержання фармацеМагній-омепразол 12,00кг втичних препаратів переважно мають повністю Досконалі кристали 12,00кг здійснюватися на водяній основі Гідроксипропілметилцелюлоза 1,8кг Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що Дистильована вода 35,4кг мають захисне покриття або без нього, змішують із Розділювальний шар попередньо отриманими гранулами НПЗЗ, ексциРечовина серцевини (ВІДПОВІДНО ДО пієнтами та іншими фармацевтичне прийнятними вищевказаного) 23,50кг добавками і пресують у таблетки Альтернативно, Гід роксипропіл целюлоза 2,35кг різні активні речовини у вигляді порошків можна Тальк 4,03кг змішувати в сухому стані до однорідного стану з Стеарат магнію 0,34кг ексципієнтами для таблеток, змочувати і пресуДистильована вода 48,00кг вати в звичайні таблетки до нанесення необов'язЕнтеросолюбільне покриття кового розділювального шару й ентеросолюбільГранули з розділ ювальним шаром ного покриття НПЗЗ можна також ввести в по(ВІДПОВІДНО ДО вищевказаного) 29,00кг 22 21 46012 Співполімер метакрилових кислот рівнює 49 - 52 сек (п = 2) (30% суспензія) 38,70кг Приклад 2 Триетил цитрат 3,48кг Таблетована лікарська форма зі складною Моно-1 дигліцериди (NF) 0,58кг структурою, яка швидко розпадається і містить магнієву сіль S-омепразолу і напроксен Полісорбат80 0,06кг Речовина серцевини Дистильована вода 22,68кг Захисне покриття Магнієва сіль S-омепразолу 120г Гранули з ентеросолюбільним поДосконалі кристали 150г криттям (ВІДПОВІДНО ДО вищевказаПолісорбат80 2,4г ного) 44,7кг Гідроксипропілметилцелюлоза 18г Гід роксипропіл метил целюлоза 0,58кг Дистильована вода 562г Стеарат магнію 0,017кг Розділювальний шар Дистильована вода 11,6кг Речовина серцевини (ВІДПОВІДНО ДО Таблетки вищевказаного) 200г мг Таблетка Гід роксипропіл целюлоза 30г Гранули з захисним покриттям, Тальк 51,4г що містять омепразол 47,85 Стеарат магнію 4,3г Ібупрофен 400 Дистильована вода 600г Мікрокристалічна целюлоза 273,6 Ентеросолюбільне покриття Зшитий полівшілпіролідон 100,4 Гранули з розділювальним шаром (ВІДПОВІДНО до вищевказаного) 250г Полівшілпіролідон К-25 33,3 Співполімер метакрилових кислот, 30% Лаурилсульфат натрію 26,7 суспензія 333,7г Дистильована вода 297 Триетилцитрат 30г Стеарилфумарат натрію 4,0 Моно-1 дигліцериди (NF) 5,0г Суспензійне покриття одержують в апараті з Полісорбат 80 (= Твін 80) 0,5г псевдозрідженим шаром Магній-омепразол наноДистильована вода 195,8г сять розпиленням на інертні досконалі кристали з Захисне покриття водяної суспензії, що містить розчинену зв'язувальну речовину Гранули з ентеросолюбільним покриттям 371г На отриману речовину серцевини в апараті з Натрійкарбоксил метил целюлоза 5,0г псевдозрідженим шаром наносять розділювальний Дистильована вода 191г шар із розчину гід роксипропіл целюлози, що місТаблетки тить тальк і стеарат магнію Ентеросолюбільне покриття, що складається із співполімеру метамг Таблетка крилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилциГранули з захисним покриттям, трату і полісорбату, наносять розпиленням на гращо містять магнієву сіль Sнули (із нанесеним розділювальним шаром) в апаомепразолу 55 раті з псевдозрідженим шаром В апараті такого ж Напроксен 250 типу на гранули з ентеросолюбільним покриттям Мікрокристалічна целюлоза 150 наносять покриття із суспензії пдроксипропілметиГід роксипропіл целюлоза, низьлцелюлози і стеарату магнію Отримані гранули комолекулярна заміщена 40 сортують просіюванням Полівшілпіролідон К-90 5,0 Дистильована вода 250 Гранулюючу рідину для таблеток одержують, Суспензійне покриття одержують в апараті з розчиняючи 26,7 частин лаурилсульфату натрію і псевдозрідженим шаром Магнієву сіль S-омепра33,3 частини полівінілпіролідону К-25 у 267 частизолу наносять розпиленням на інертні кристали нах дистильованої води 400 частин ібупрофену, цукру (досконалі кристали) з водяної суспензії, що 226 частин мікрокристалічної целюлози і 10,4 часмістить розчинену зв'язувальну речовину і полісотини зшитого полівінілпіролідону змішують у сурбат 80 хому стані До порошкоподібної суміші добавляють гранулюючу рідину і отриману масу змішують у На отриману речовину серцевини в апараті з мокрому стані Додають ЗО частин води до необпсевдозрідженим шаром наносять розділювальний хідної КІЛЬКОСТІ шар із розчину гід роксипропіл целюлози, що містить тальк і стеарат магнію Ентеросолюбільне Мокру масу сушать у печі при температурі покриття, що складається із співполімеру мета60°С протягом приблизно 6 годин Сухі гранули крилових кислот, моно- і дигліцеридів, триетилциподрібнюють так, щоб вони проходили через сито трату і полісорбату, наносять розпиленням на граз комірками розміром 0,8мм нули (із розділювальним шаром) в апараті з псевГранули омепразолу з ентеросолюбільним подозрідженим шаром У апараті подібного типу на криттям, подрібнені гранули ібупрофену, 47,6 часгранули з ентеросолюбільним покриттям наносять тин мікрокристалічної целюлози, 4,0 частини стеарозчин натрійкарбоксиметилцелюлози Гранули з рилфумарату натрію і 90 частин зшитого полівінілзахисним покриттям сортують просіюванням піролідону змішують і пресують у таблетки за допомогою таблеткової машини з 15 мм пуансонами 5 частин полівінілпіролідону К-90 розчиняють у Твердість таблеток масою 886мг, виміряна в апа150 частинах дистильованої води з одержанням раті Шленігера, становить від 5,3 до 5,9кП Час гранулюючої рідини Напроксен, мікрокристалічну розпаду, який визначається в штучному шлункоцелюлозу і низькомолекулярну заміщену пдроксивому соку (фармакопея США, без ферментів), допропілцелюлозу змішують у сухому стані До по 24 23 46012 рошкоподібної суміші добавляють гранулюючу юванням рідину й отриману масу перемішують у мокрому Піроксикам додають до р-пд роксипропіл цикстані Додають 100 частин води до необхідної КІЛЬлодекстрину під час механічної обробки і змочуКОСТІ вання водою Отриману масу сушать у сушильній печі при температурі 50°С, а потім подрібнюють Мокру масу сушать у печі при температурі так, щоб вона проходила через сито з комірками 60°С протягом приблизно 5 - 6 годин Сухі гранули розміром 0,8мм подрібнюють так, щоб вони проходили через сито з комірками розміром 1,0мм Піроксикам-р-пдроксипропілциклодекстрин, міГранули з ентеросолюбільним покриттям змікрокристалічну целюлозу, зшитий полівшілпіролішують із подрібненими гранулами і пресують у дон і стеарилфумарат натрію змішують у сухому таблетки за допомогою таблеткової машини з 18 х стані, після чого цю суміш змішують із гранулами 8,5мм пуансонами Середня твердість таблеток пантопразолу масою 500мг, виміряна (уздовж найбільшої осі) в Таблетки пресують у таблетковій машині з 18 апараті Шленігера, дорівнює 9,4кП Час розпаду, х 8,5мм пуансонами Середня твердість таблеток який визначається в дистильованій воді при теммасою 577мг, виміряна в апараті Шленігера узпературі 37°С, дорівнює 15 - ЗО секунд (п = 2) довж найбільшої осі, дорівнює 16,7кП, причому Приклад З вона може змінюватися від 14,8 до 18,7кП Час Швидкорозпадна таблетована лікарська форозпаду, який визначається у воді, дорівнює прирма зі складною структурою, що містить пантопраблизно 4 хвилини зол і піроксикам-р-пдроксипропілциклодекстрин Таблетки покривають пігментованою дисперРечовина серцевини сією так само, як у прикладі 7 Пантопразол 100г Приклад 4 Досконалі кристали 200г Двошарова таблетована лікарська форма, у Гід роксипропіл метил целюлоза (LF) 25г якої один шар є частиною, що швидко розпадаДистильована вода 607г ється, і містить 20мг ланзопразолу у вигляді гранул з ентеросолюбільним покриттям, а інший шар Розділювальний шар має пролонговану дію і виконаний у вигляді матРечовина серцевини (у ВІДПОВІДНОСТІ ДО риці гідрофільного гелю, що містить 250мг напроквищевказаного) 200г сену Гідроксипропілцелюлоза (LF) 20г Тальк 34,3г Гранули ланзопразолу з ентеросолюбільним Стеарат магнію 2,9г покриттям Дистильована вода 400г Речовина серцевини Ентеросолюбільне покриття Ланзопразол 400г Гранули з розділ ювальним шаром Досконалі кристали 400г (ВІДПОВІДНО ДО вищевказаного) 200г Гід роксипропіл метил целюлоза (LF) 80г Співполімер метакрилових кислот, Лаурилсульфат натрію Зг 30% суспензія 333г Дистильована вода 1360г Триетилцитрат 30г Проміжне покриття Моно-1 дигліцериди (NF) 5,0г Речовина серцевини (ВІДПОВІДНО ДО Полісорбат 80 0,5г вищевказаного) 100г Дистильована вода 281,5г Гід роксипропіл метил целюлоза 9г Таблетки Поліетиленгліколь 6000 1г мг Таблетка Тальк 18г Гранули, що містять пантопраЕтанол, 95% 250г зол 133 Дистильована вода 250г Піроксикам 20 Ентеросолюбільне покриття Р- Пдроксипропілциклодекстрин, Гранули з проміжним покриттям (ВІД(90%) 72 ПОВІДНО до вищевказаного) 100г Мікрокристалічна целюлоза 276 Фталат гід роксипропіл метил целюлози 39,9г Зшитий полівшілпіролідон 36,8 Ацетилтрибутил цитрат 8г Дистильована вода