Лікарський бронхолітичний засіб у формі сиропу, що містить екстракт алтейного кореня

Реферат: Лікарський бронхолітичний засіб у формі сиропу містить екстракт алтейного кореня, консервант, цукор-рафінад та воду очищену. Як консервант містить метилпарагідроксибензоат. UA 102120 U (12) UA 102120 U UA 102120 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини та фармацевтичної промисловості, зокрема до лікарських препаратів на основі рослинної сировини, які застосовують для лікування захворювань дихальної системи як відхаркувальних засобів. Переважне застосування запропонований препарат має у педіатричній практиці. Захворювання органів дихання переважають у структурі первинної захворюваності дитячого населення України (63,8 %) та загальної захворюваності серед дітей 0-17 років (48,6 %) [1]. За поширеністю перше місце серед патології верхніх дихальних шляхів у дітей займають гострі респіраторні захворювання [2], серед бронхолегеневої патології бронхіти та їх рецидивуючі форми [3]. Захворювання дихальної системи залишаються провідною причиною смерті дітей першого року життя (21,8 на 10 000 народжених) і дітей від 1 до 4 років (55,6 на 1000 тисяч дітей цього віку у порівнянні із 2,6 на 100 тисяч дітей віком від 5 до 9 років). За даними ВООЗ, у світі щороку від респіраторної патології помирає 2,2 млн. дітей [4, 5]. Незалежно від етіології (вірусної, бактеріальної, алергічної тощо) захворювання органів дихання супроводжуються запаленням слизової оболонки тих чи інших відділів респіраторного тракту та накопиченням секрету в просвітах бронхів. Для відновлення дренажної функції трахеобронхіального дерева використовують секретомоторні (відхаркувальні) засоби. Особливе місце серед відхаркувальних засобів займає група фітопрепаратів, представлених на ринку препаратами на основі екстрактів кореня алтею, трави термопсиса, кореня солодки, кореня істода, кореня девясила, трави чебрецю, кореня синюхи та ін. Одним із найбільш популярних та ефективних представників вищенаведеного ряду рослин є корінь алтею. У медицині використовуються препарати кореня алтею у вигляді сиропів, бальзамів, таблеток для розжовування, лікувальних чаїв та зборів, у педіатричній практиці перевага надається сиропам. З рівня техніки відомо кілька композицій сиропів, що містять екстракт кореня алтею. На практиці виявилося важко виготовити сироп на основі екстракту алтейного кореню для лікування захворювань органів дихання у дітей, а особливо у немовлят до двох років, оскільки ця сировина є мікробіологічно нестабільною і потребує введення консервантів до складу лікарського засобу для забезпечення його якості протягом зберігання та використання. Використання великої кількості консервантів у педіатричних продуктах не є доцільним. Це пов'язано з тим, що антимікробні властивості консервантів обумовлені наявністю в їх складі агресивних хімічних груп, які є токсичними для живих організмів, а їх застосування людиною може бути пов'язане з певними ризиками. Тому за можливості рекомендується уникати використання цих субстанцій, особливо при розробці формуляцій лікарських засобів для дітей [6]. Окрім того, різні групи консервантів характеризуються різним рівнем безпечності для дітей. Згідно з рекомендаціями Європейської Медичної Агенції до використання у педіатричній практиці схвалені сорбінова кислота та її солі, а також метил- та етилпарабени із обмеженням дози до 10 мг/кг/день. Пропілпарабен не рекомендується до застосування у педіатричній практиці через недостатність інформації щодо його токсичності [6]. Бензойна кислота також має кілька застережень щодо негативного впливу на дітей різного віку, вона не повинна призначатися новонародженим у зв'язку з їх незрілим метаболізмом [7]. Етанол не може використовуватися у лікарських засобах для дітей до двох років, для старших дітей є обмеження по концентраціям для певних вікових груп (не більше 0,5 % для дітей 2-6 років, не більше 5 % для дітей 6-12 років, не більше 10 % для дітей старших 10 років) [8]. З огляду на ці обмеження, зазвичай композиції сиропів на основі екстракту алтейного кореня є або мікробіологічно стабільними протягом тривалого періоду часу, або прийнятними для застосування у дітей, а особливо у немовлят віком до двох років, з огляду на вміст консервантів та спирту. Одним із препаратів на основі алтейного кореня є "Сироп алтейний", що складається з двох вагових частин екстракту алтейного кореня та 98-ми вагових частин цукрового сиропу [9]. До недоліків цього сиропу слід віднести низьку мікробіологічну стійкість, через що термін його використання є досить обмеженим. Крім того, діюча речовина - екстракт алтейного кореня присутня у кількостях, що можуть викликати алергічні реакції у дітей. Більш стабільним є "Сироп Алтемікс", що містить екстракт алтейного кореня та допоміжні речовини ніпагін (метилпарагідроксибензоат), ніпазол (пропілпарагідроксибензоат), спирт етиловий та воду очищену [10]. Завдяки наявності у складі консервантів препарат не втрачає своїх властивостей протягом тривалого часу до двох років. Проте сироп містить ніпазол, або пропілпарагідроксибензоат, який не рекомендується до застосування в педіатричній практиці через недостатність інформації щодо його токсичності, та спирт етиловий, заборонений до використання у дітей до двох років. Додатковою перевагою цього сиропу є те, що він показаний людям, хворим на діабет (адже до складу сиропу входить не цукор, а сорбіт). Але, не дивлячись на те, що цей препарат має приємний смак і є ефективним засобом для лікування гострих і 1 UA 102120 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 хронічних захворювань дихальних шляхів, якісний і кількісний склад його інгредієнтів мало прийнятний для лікування дітей, особливо ослаблених та тих, що мають схильність до алергічних проявів. Окрім перерахованих компонентів, до складу сиропу "Алтемікс" входять такі допоміжні речовини, як гліцинам, натрію гідрокарбонат, натрію бензоат, амонію хлорид та анісова олія, які мають певні протипоказання та здатні викликати негативний вплив на організм навіть дорослої людини, не кажучи вже про дитячий. Так, гліцинам, який виступає в композиції як протизапальний засіб, протипоказаний при органічних ураженнях серця і порушенні діяльності печінки та нирок, адже він зменшує судинну проникність. Такі компоненти, як натрію гідрокарбонат (регулятор метаболічних процесів) та натрію бензоат (секретомоторний засіб) здатні викликати нудоту, болі в животі, втрату апетиту. Амонію хлорид (секретомоторний засіб) виявляє діуретичну дію на організм, а тому протипоказаний пацієнтам із захворюваннями нирок. Анісове масло (збуджувальний та секретомоторний засіб) має виражений послаблювальний вплив на кишечник. Таким чином, аналізуючи склад сиропу "Алтемікс", можна дійти висновку, що в ньому зосереджений цілий комплекс компонентів, які мають секретомоторну (відхаркувальну) дію, що надає йому властивостей ефективного лікарського засобу. Але в той же час велика кількість відхаркувальних компонентів та використання консервантів, не рекомендованих до застосування в педіатричній практиці, обмежує коло споживачів, виключаючи з нього дітей та людей з послабленим фізичним станом. Іншим прикладом є сироп на основі екстракту алтейного кореня, описаний в патенті UA 83307, до складу якого входять екстракт алтейного кореня, натрію метилпарабен, натрію пропілпарабен, кислоти лимонної моногідрат, цукор та вода очищена [11]. Цей сироп не містить етилового спирту, що робить можливим його використання для лікування дітей, в тому числі немовлят віком до двох років. Проте у складі препарату присутній консервант натрію пропілпарабен, який не рекомендується до включення до складу дитячих лікарських засобів через недостатність інформації щодо його токсичності, що суттєво обмежує використання цього сиропу в педіатричній практиці. До того ж, приймаючи до уваги присутність пропілпарабену у складі та відсутність будь-якого органічного розчинника, зокрема спирту етилового, можуть виникати технологічні проблеми у процесі промислового виготовлення препарату, оскільки пропілпарабен погано розчиняється у водних розчинах, що потребує використання органічного розчиннику при введені його у сироп. За найближчий аналог запропонованої корисної моделі прийнятий лікувальний бронхолітичний засіб "Сироп Алтейка", що містить екстракт алтейного кореня та допоміжні речовини - ніпагін (метилпарагідроксибензоат) і ніпазол (пропілпарагідроксибензоат) як консервант, а також спирт етиловий, цукор-рафінад та воду очищену [12]. Через вміст консервантів препарат має достатній термін зберігання (до трьох років), а вміст екстракту підібраний таким чином, щоб забезпечити оптимальне співвідношення дієвості та безпечності для дітей. Проте цей препарат містить ніпазол, або пропілпарагідроксибензоат, який не рекомендується до застосування в педіатричній практиці через недостатність інформації щодо його токсичності, та спирт етиловий, заборонений до використання у дітей до двох років. Таким чином, лікарський засіб "Сироп Алтейка" не є прийнятним для використання у педіатричній практиці для лікування дітей до двох років. В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективного, прийнятного для застосування в педіатричній практиці лікарського засобу для лікування захворювань дихальних шляхів у формі сиропу на основі екстракту алтейного кореня, що характеризується високою мікробіологічною стійкістю та відсутністю у складі етилового спирту та консервантів, не рекомендованих до використання у складі лікарських засобів для дітей. Поставлена задача вирішується за рахунок підбору оптимального співвідношення компонентів, яке дозволяє досягти тривалої мікробіологічної стійкості без введення до складу препарату етилового спирту та консерванту ніпазолу (пропілпарагідроксибензоату), а саме, г/л: 50 екстракт алтейного кореня (у перерахунку на 20 % вміст полісахаридів) метилпарагідроксибензоат цукор-рафінад вода очищена 55 1,35-1,65 1,08-1,32 666,0-814,0 решта. Компоненти сиропу виконують наступні функції. Екстракт алтейного кореня має муколітичну та відхаркувальну активність, має бронхосекреторний та протизапальний впливи. Завдяки наявності слизу здатен обволікати слизову оболонку верхніх дихальних шляхів та пом'якшувати кашель. Полегшує виведення мокроти і нормалізує дренажну функцію трахеобронхіального дерева, активізує утворення мокроти, нормалізуючи її реологічні властивості (в'язкість, 2 UA 102120 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 еластичність, адгезивність), посилює моторну функцію епітелію бронхів, полегшуючи таким чином процес виведення мокроти. Також екстракт алтейного кореня ефективний при катаральних станах стравоходу, гастритах, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, ентероколіті, особливо якщо останній супроводжується діареєю. Метилпарагідроксибензоат використовується як консервант, який забезпечує мікробіологічну стійкість препарату в процесі зберігання та після того, як флакон буде відкрито. цукор-рафінад використовується як підсолоджувач для надання сиропу приємних смакових властивостей. Якісний та кількісний склад препарату підбирають, виходячи з нижчевикладених міркувань. Концентрація екстракту алтейного кореня підбирається таким чином, щоб забезпечити оптимальне співвідношення ефективності та безпечності для дитячого організму. При зниженні вмісту екстракту алтейного кореня до величин, менших обумовлених даним технічним рішенням (менше 1,35 г/л) секретомоторні властивості препарату різко знижуються. При перевищенні цього вмісту за межі, передбачені технічним рішенням, препарат стає неприйнятним для лікування дітей через можливі негативні реакції, в тому числі алергічні реакції. Окрім того, при підвищенні концентрації екстракту алтейного кореня вище 1,65 г/л різко погіршуються органолептичні характеристики сиропу, зокрема з'являється виражений гіркий смак, який погано маскується збільшенням вмісту цукру. Концентрація метилпарагідроксибензоату підбирається як мінімально можлива для забезпечення якості лікарського засобу впродовж терміну зберігання та впродовж вживання після відкриття флакона та як така, що не перевищує добову дозу 10 мг/кг/день, що є дозволеною для використання у дітей, Концентрація цукру-рафінаду підбирається як мінімально можлива, що забезпечує маскування гіркого смаку активної речовини, оскільки цукор у високих дозах також справляє негативний вплив на дитячий організм. Окрім того, співвідношення вмісту екстракту алтейного кореня та цукру підбирається таким чином, щоб виникав ефект посилення антимікробної дії консерванту. До складу препарату не вводиться спирт етиловий, включення якого до складу лікарських засобів для дітей, що не досягли дворічного віку, є забороненим. Також не вводиться пропілпарабен, не рекомендований для використання в дитячих лікарських засобах через неоднозначність інформації щодо його токсичності для дітей. Окрім того, неможливим є включення до складу консервантів, що не розчиняються в формуляції відповідно до даної корисної моделі без присутності спирту етилового (наприклад, сорбінової кислоти, її солей та ін.). Оптимальний варіант заявленого засобу містить вищезазначені компоненти при наступному співвідношенні, г/л: екстракт алтейного кореня (у перерахунку на 20 % вміст 1,5 полісахаридів) метилпарагідроксибензоат 1,2 цукор-рафінад 740,0 вода очищена решта. Технічний результат, який досягається при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні придатного для використання у дітей лікарського засобу з бронхолітичними властивостями на основі екстракту алтейного кореня, що характеризується високою мікробіологічною стійкістю та відсутністю у складі етилового спирту та консервантів, не рекомендованих до використання у педіатричній практиці, зокрема, пропілпарабену. Цей технічний результат забезпечується підбором оптимального співвідношення екстракту алтейного кореня, консерванту метилпарагідроксибензоату та цукру, яке дозволяє досягти антимікробної ефективності консерванту, використаного у відносно низьких концентраціях, достатньої для забезпечення стабільності сиропу протягом терміну його зберігання та використання після відкриття флакона протягом курсу лікування. Корисна модель проілюстрована прикладами, наведеними нижче. Приклад 1: Спосіб отримання сиропу на основі екстракту алтейного кореня відповідно до даної корисної моделі. При виготовленні сиропу, що містить екстракт алтейного кореня, метилпарагідроксибензоат, цукор-рафінад та воду очищену, дотримуються наступних стадій: 1. Зважування компонентів. 2. Приготування розчину екстракту алтейного кореня. 3. Фільтрація розчину екстракту алтейного кореня. 3 UA 102120 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4. Приготування цукрового сиропу. 5. Змішування компонентів сиропу алтейного кореня. 6. Фільтрація сиропу алтейного кореня. 7. Фасування. Стадія 1. Зважування компонентів Зважують сухий екстракт алтейного кореня, метилпарагідроксибензоат та цукор-рафінад. Стадія 2. Приготування розчину екстракту алтейного кореня В реактор завантажують регламентовану кількість води очищеної. Подають технічну пару в оболонку реактора, підігрівають воду, включають мішалку і завантажують регламентовану кількість сухого екстракту алтейного кореня. Суміш в реакторі перемішують до повного розчинення екстракту. Стадія 3. Фільтрація розчину екстракту алтейного кореня Вміст реактора, отриманий на стадії 2, перемішують і проводять процес фільтрації розчину екстракту алтейного кореня через мішечний фільтр. Стадія 4. Приготування цукрового сиропу В реактор приготування цукрового сиропу завантажують відповідну кількість води очищеної. Подають пару в оболонку реактора, підігрівають воду, включають мішалку і завантажують регламентовану кількість цукру-рафінаду. Суміш перемішують і кип'ятять в реакторі протягом визначеного часу. Стадія 5. Змішування компонентів сиропу алтейного кореня Консервант подають в реактор до приготованого цукрового сиропу, отриманого на стадії 4, отриману суміш змішують з розчином екстракту алтейного кореня, отриманим на стадії 3. Стадія 6. Фільтрація сиропу алтейного кореня Вміст реактора, отриманий на стадії 5, перемішують і проводять процес фільтрації сиропу через мішечний фільтр у вільний реактор. Стадія 7. Фасування Сироп розфасовують у скляні флакони. Приклад 2: Випробування ефективності антимікробних консервантів у складі цукрового сиропу, що містить в якості АФІ екстракт алтейного кореня Для проведення досліджень ефективності антимікробного консерванту лікарський засіб інокулюють тест-мікрорганізмами, кожний контейнер окремим видом, забезпечуючи мікробне 5 6 навантаження 10 -10 КУО (колонієутворюючих одиниць) в 1 мл лікарського засобу, та інкубують за температури 23 °C в захищеному від світла місці. Безпосередньо після інокуляції та через 14 і 28 діб визначають число життєздатних мікроорганізмів в 1 мл лікарського засобу. Була протестована антимікробна ефективність формуляцій сиропів на основі екстракту алтейного кореня та цукру-рафінаду, що містять як консерванти: 1) спирт етиловий 96 % (2 об. %); 2) метилпарагідроксибензоат (1,2 мг/мл), пропілпарагідроксибензоат (0,5 мг/мл) та спирт етиловий 96 % (2 об. %); 3) метилпарагідроксибензоат (1,2 мг/мл). Показники антимікробної ефективності вищеперерахованих формуляцій представлені у Таблиці 1. Антимікробні консерванти в лікарських засобах для орального застосування вважаються ефективними, якщо виконуються наступні умови: - логарифм зниження числа життєздатних клітин на 14 добу після посіву складає не менше 3 для бактерій та 1 для грибів; - на 28 добу після первинного посіву не спостерігається збільшення числа мікроорганізмів. Як видно з таблиці 1, достатню антимікробну ефективність для забезпечення стабільності сиропу на основі екстракту алтейного кореня протягом зберігання та використання проявляють консервант метилпарагідроксибензоат (1,2 мг/мл), запропонований відповідно до даної корисної моделі, та комбінація консервантів, використана в складі найближчого аналога (метилпарагідроксибензоат (1,2 мг/мл), пропілпарагідроксибензоат (0,5 мг/мл) та спирт етиловий 96 % (2 об. %). 4 UA 102120 U Таблиця 1 Показники антимікробної ефективності консервантів у складі сиропу на основі екстракту алтейного кореня Консервант Доба інкубації Логарифм зниження числа життєздатних клітин, КУО/мл Р, Е. соlі С.albicans Z.rouxii А. niger аеruginosa 6,78 7,41 7,0 5,53 5,23 5,45 5,95 (0,83) нв 2,47 (4,53) нв 6,10 (>0,87) 5,0 (0,45) 4,49 (2,29) нв нв нв 5,94 (>0,71) 4,74 (0,71) 7,88 7,41 7,0 6,78 5,95 6,15 нв нв нв нв нв нв S. aureus Первинний посів 14 діб 28 діб Метилпарагідроксиб ензоат Первинний посів (1,2 мг/мл), 14 діб пропілпарагідроксибензоат (0,5 мг/мл) та спирт 28 діб нв етиловий 96 % (2 об. %) Первинний посів 7,86 Метилпарагідроксиб ензоат 14 діб 6,86 (