Лікарський засіб у формі сиропу, що містить фенспіриду гідрохлорид

Реферат: Лікарський засіб у формі сиропу, що проявляє антибронхоконстрикторні та протизапальні властивості, містить фенспіриду гідрохлорид та допоміжні речовини. Вміст фенспіриду гідрохлориду в сиропі складає 2,5-5,0 мг/мл при наступному співвідношенні допоміжних речовин, мг/мл: метилпарагідроксибензоат 0,7-0,9 пропілпарагідроксибензоат 0,2-0,35 калію сорбат 1,5-2,0 ароматизатор 2,5-7,5 кореня солодки екстракт 1-5 ванілін 0,5-1,5 гліцерин 200-250 натрію сахарин 0,4-0,5 цукор 250-1000 вода очищена до 1 мл. UA 97716 U (12) UA 97716 U UA 97716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини та фармацевтичної промисловості, зокрема до лікарських препаратів із антибронхоконстрикторними та протизапальними властивостями, які можуть бути використані для лікування гострих та хронічних запальних процесів ЛОР-органів та дихальних шляхів (отиту, синуситу, риніту, ринофарингіту, трахеїту, ринотрахеобронхіту, бронхіту), бронхіальної астми (у складі комплексної терапії), сезонного та цілорічного алергічного риніту та інших проявів алергії з боку респіраторної системи та ЛОР-органів, респіраторних проявів кору та грипу, коклюшу (як симптоматичне лікування) у дітей. Захворювання органів дихання переважають у структурі первинної захворюваності дитячого населення України (63,8 %) та загальної захворюваності серед дітей 0-17 років (48,6 %) [1]. За поширеністю перше місце серед патології верхніх дихальних шляхів у дітей займають гострі респіраторні захворювання [2], серед бронхолегеневої патології - бронхіти та їх рецидивуючі форми [3]. Захворювання дихальної системи залишаються провідною причиною смерті дітей першого року життя (21,8 на 10000 народжених) і дітей від 1 до 4 років (55,6 на 1000 тисяч дітей цього віку у порівнянні із 2,6 на 100 тисяч дітей віком від 5 до 9 років). За даними ВООЗ, у світі щороку від респіраторної патології помирає 2,2 млн. дітей [4, 5]. Незалежно від етіології (вірусної, бактеріальної, алергічної тощо) захворювання органів дихання супроводжуються запаленням слизової оболонки тих чи інших відділів респіраторного тракту. У вогнищі запалення розвивається комплекс складних процесів взаємодії клітин запалення та біологічно активних речовин (медіаторів запалення) [2, 6]. У тканинах відбувається збільшення концентрації вільного гістаміну, цитокінів та ейкозаноїдів. Гістамін спричиняє розширення дрібних судин, місцеве підвищення судинної проникності за рахунок скорочення ендотеліальних клітин. Цитокіни (серед яких інтерлейкін-1 та фактор некрозу пухлин) підвищують судинну проникність, адгезію, міграцію лейкоцитів та фагоцитоз. Ейкозаноїди є сильними вазодилататорами, вони підсилюють гіперемію та ексудацію. Розвиток запальної реакції відіграє ключову роль в формуванні набряку, гіперреактивності з розвитком бронхообструктивного синдрому, гіперсекреції слизу зі зміненими реологічними властивостями. Хоч запалення є захисним процесом, направленим на елімінацію збудника, воно не завжди закінчується видужанням, можливі й інші наслідки: розвиток ускладнень та хронізація процесу. У зв'язку з цим у клініці при лікуванні захворювань дихальних шляхів використовують різні засоби протизапальної терапії з метою пригнічення надмірної активації запальних клітин і продукції медіаторів запалення [3]. Найбільш відомими протизапальними препаратами, що використовуються в медицині, є кортикостероїди та нестероїдні протизапальні препарати. Кортикостероїди є найбільш ефективними при будь-якому типі запалення, проте в дитячій практиці їх не використовують через їх системну дію. У нестероїдних протизапальних препаратів також часто зустрічаються побічні ефекти. Використання найбільш поширених препаратів даного класу, ацетилсаліцилової кислоти (аспірину) та метамізолу (анальгіну), супроводжується високим ризиком розвитку значних ускладнень у дітей, а тому ці препарати не рекомендуються до використання у педіатричній практиці [2, 3]. Особливе місце серед протизапальних засобів займає фенспіриду гідрохлорид, адже він не відноситься ні до стероїдних, ні до класичних нестероїдних протизапальних препаратів. Фенспірид викликає стероїдоподібний ефект за рахунок гальмування фосфоліпази А 2 шляхом блокади транспорту кальцію всередину клітини. Нестача іонів кальцію призводить до зниження активності фосфоліпази А2, а це викликає уповільнення каскаду трансформації арахідонової кислоти, що веде до зниження утворення простагландинів, лейкотриєнів та тромбоксанів. Сповільнюється міграція та мобілізація клітин запалення, синтез та вивільнення запальних медіаторів (найбільш виражений ефект препарат здійснює на цитокіни) [2, 3]. Окрім того, фенспірид блокує Н1-гістамінові рецептори та знижує рівень синтезу гістаміну. Також препарат знижує рівень експресії 1-адренорецепторів, що попереджує скорочення гладкої мускулатури бронхів під дією контрактильних агентів. Прямий вплив фенспіриду на рецептори нервових закінчень сприяє зменшенню набряку слизової оболонки і надлишкової секреції в'язкого слизу [7]. Таким чином, механізм дії фенспіриду полягає у: - знятті бронхоспазму, індукованого гістаміном, ацетилхоліном, серотоніном та брадикініном; - скороченні ексудативної фази за гострого та хронічного запалення; - зменшенні опору дихальних шляхів та збільшенні легеневого комплайнсу [2, 3]. Лікарські засоби, що містять фенспіриду гідрохлорид як активного фармацевтичного інгредієнта, випускаються у формі таблеток та у формі сиропу. Відомими лікарськими засобами, що містять фенспіриду гідрохлорид у формі таблеток, є ЛЗ Ереспал®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80 мг, виробництва Les Laboratoires 1 UA 97716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Sender Industrie, Франція (склад затверджений наказом МОЗ № 615 від 18.07.2013, реєстраційне посвідчення UA/3703/02/01), ЛЗ Інспірон®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80 мг, виробництва ПАТ «Київмедпрепарат», Україна (склад затверджений наказом МОЗ № 483 від 10.07.2014, реєстраційне посвідчення UA71143 5/01/01) та ЛЗ Бронхомакс, таблетки, вкриті оболонкою, з модифікованим вивільненням по 80 мг, виробництва ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», Україна (склад затверджений наказом МОЗ № 128 від 15.02.2013, реєстраційне посвідчення UA/11271/02/01). Проте така лікарська форма не використовується в педіатричній практиці [8-10]. Відомими антибронхоконстрикторними та протизапальними лікарськими засобами, що містять фенспіриду гідрохлорид у формі сиропу, є лікарський засіб Ереспал®, сироп, 2 мг/мл, виробництва Les Laboratoires Sender, Франція (склад затверджений наказом МОЗ № 615 від 18.07.2013, реєстраційне посвідчення UA/3703/01/01), лікарський засіб Фосідал, сироп, 2 мг/мл, виробництва AT «Медана Фарма» / «Польфарма», Польща (склад затверджений наказом МОЗ № 568 від 26.07.2012, реєстраційне посвідчення UА/123 96/01/01), лікарський засіб Інспірон, сироп, 2 мг/мл, виробництва ПАТ «Галичфарм» (склад затверджений наказом МОЗ № 483 від 10.07.2014, реєстраційне посвідчення UA/9922/01/01) та лікарський засіб Бронхомакс, сироп, 10 мг/ 5 мл, виробництва ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», Україна (склад затверджений наказом МОЗ № 371 від 30.05.2014, реєстраційне посвідчення UA/11271/01/01). Недоліком цих препаратів є незручне дозування та висока концентрація цукру. Згідно з інструкціями для медичного застосування разова доза складає 1-2 чайні ложки сиропу для дітей масою до 10 кг та 1-3 столові ложки для дітей масою більше 10 кг [11-14]. Кількість цукру, спожитого у складі добової дози препарату, становить 6-12 г сахарози для дітей з масою тіла до 10 кг та 18-54 г сахарози для дітей з масою тіла 10-45 кг. За найближчий аналог запропонованої корисної моделі прийнятий лікарський засіб Інспірон, сироп, 2 мг/мл, виробництва ПАТ «Галичфарм», що має антибронхоконстрикторні та протизапальні властивості. В 1 мл розчину Інспірону, сиропу, 2 мг/мл, міститься: фенспіриду гідрохлориду - 2 мг, метилпарагідроксибензоату - 0,9 мг, пропілпарагідроксибензоату - 0,35 мг, калію сорбату - 1,9 мг, аромату мед-липа - 5 мг, кореня солодки екстракту - 2 мг, ваніліну - 1 мг, гліцерину - 225 мг, натрію сахарину - 0,45 мг, цукру - 600 мг, води очищеної - до 1 мл [13]. Зазначений аналог випускається у формі сиропу та орієнтований переважно на використання у педіатричній практиці для лікування дітей до 14 років. Проте при концентрації фенспіриду гідрохлориду 2 мг/мл не забезпечується зручність та комфорт при прийомі препарату, адже добова доза для дітей з масою тіла до 10 кг складає 10-20 мл сиропу (2-4 чайні ложки), а для дітей з масою тіла 10-45 кг - 30-90 мл сиропу (2-6 столових ложок) [13]. Тобто, при рекомендованому розподілі добової дози на 2-3 прийоми дитина з масою тіла до 10 кг мусить прийняти за раз до 2 чайних ложок сиропу, дитина з масою тіла 10-45 кг - до 3 столових ложок сиропу при дворазовому прийомі та до 2 столових ложок при триразовому прийомі. Таке дозування утруднює використання препарату в педіатричній практиці. Окрім того, для забезпечення приємних смакових властивостей до складу сиропу введено цукор-рафінад у концентрації 600 мг/мл (300 мг цукру / 1 мг фенспіриду гідрохлориду). Таким чином, добова доза сиропу Інспірон, 2 мг/мл містить 6-12 г цукру для дітей з масою тіла до 10 кг та 18-54 г цукру для дітей з масою тіла 10-45 кг, що перевищує добову норму споживання цукру, яка складає 12 г цукру при добовому споживанні 1600 ккал для дітей віком від 4 до 8 років [15]. Вживання високих доз цукру у складі пероральних лікарських засобів часто пов'язують зі збільшеним ризиком розвитку синдрому гіперактивності та розвитком карієсу у дітей. Тому в основу корисної моделі поставлено задачу створення зручного для застосування в педіатричній практиці лікарського засобу для лікування захворювань дихальних шляхів у формі сиропу, що містить фенспіриду гідрохлорид, зі зменшеним об'ємом разової дози препарату та зниженою кількістю цукру, що споживається з добовою дозою лікарського засобу. Поставлену задачу вирішують за рахунок збільшення концентрації активного фармацевтичного інгредієнта (фенспіриду гідрохлориду) до 2,5 мг/мл - 5 мг/мл, зменшення вмісту цукру у перерахунку на 1 мг фенспіриду гідрохлориду до 100-200 мг та підбору складу ароматизаторів для забезпечення оптимальних органолептичних характеристик сиропу. У зв'язку з тим, що активний фармацевтичний інгредієнт має яскраво виражений гіркий присмак, для збереження органолептичних характеристик сиропу при збільшенні концентрації фенспіриду гідрохлориду необхідно пропорційно збільшувати вміст цукру. Проте, використання концентрацій цукру, притаманних аналогічним засобам (300 мг цукру / 1 мг фенспіриду гідрохлориду), є недоцільним при створенні препаратів для дітей. Тому було підібрано склад ароматизаторів, який дозволить знизити мінімально можливу концентрацію цукру, яка б забезпечувала прийнятні смакові властивості продукту, до рівня 100-200 мг цукру / 1 мг 2 UA 97716 U 5 10 15 20 25 30 35 фенспіриду гідрохлориду. Для збереження органолептичних характеристик сиропу до складу допоміжних речовин введено новий ароматизатор чорниця 22096. Це дозволить зменшити кількість цукру, спожитого у складі добової дози препарату. У складі заявленого лікарського засобу як допоміжні речовини використовуються метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, калію сорбат, ароматизатор чорниця 22096, кореня солодки екстракт, ванілін, гліцерин, натрію сахарин, цукор та вода очищена, при наступному співвідношенні компонентів, мг/мл: фенспіриду гідрохлорид 2,5-5 метилпарагідроксибензоат 0,7-0,9 пропілпарагідроксибензоат 0,2-0,35 калію сорбат 1,5-2 ароматизатор чорниця 22096 2,5-7,5 кореня солодки екстракт 1-5 ванілін 0,5-1,5 гліцерин 200-250 натрію сахарин 0,4-0,5 цукор 250-1000 вода очищена до 1 мл. Оптимальний варіант заявленого засобу містить вищезазначені компоненти при наступному співвідношенні, мг/мл: фенспіриду гідрохлорид 4 метилпарагідроксибензоат 0,9 пропілпарагідроксибензоат 0,35 калію сорбат 1,9 ароматизатор чорниця 22096 5 кореня солодки екстракт 2 ванілін 1 гліцерин 225 натрію сахарин 0,45 цукор 600 вода очищена решта. Компоненти сиропу виконують наступні функції. Фенспіриду гідрохлорид блокує H1гістамінові рецептори, чинить антигістамінну, спазмолітичну дію на гладку мускулатуру бронхів та запобігає розвитку набряку, зменшує виділення слизу з носа та кількість бронхіального секрету. Чинить протизапальну дію, що обумовлено гальмуванням утворення та секреції факторів запалення (цитокінів, TNF-, похідних арахідонової кислоти, простагландинів, лейкотрієнів, тромбоксану, вільних радикалів). Інгібує 1-адренорецептори, які стимулюють секрецію в'язкого слизу [13]. Метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат та калію сорбат використовуються як консерванти, які забезпечують стабільність препарату після того, як флакон буде відкрито. Цукор-рафінад, натрію сахарин та екстракт кореня солодки використовуються як підсолоджувачі для надання сиропу приємних смакових властивостей. Екстракт кореня солодки голої містить гліциризин, калієву та кальцієву солі гліциризинової кислоти, флавонові глікозиди (ліквіритин, ліквіритигенін, ліквіритозид). Гліциризин стимулює активність війчастого епітелію трахеї та бронхів, посилює секреторну функцію слизових оболонок верхніх дихальних шляхів. Флавонові сполуки, серед яких найактивнішою є ліквіритозид, чинять спазмолітину дію на гладкі м'язи дихальних шляхів; гліциризинова кислота, яка вивільняється при гідролізі гліциризину, має протизапальний (кортикостероїдоподібний) ефект. Як ароматизатори використовуються ванілін та ароматизатор чорниця 22096. Гліцерин виконує роль розчинника, має структуроформуючі властивості. Технічний результат, який досягається при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні лікарського засобу з антибронхоконстрикторними та протизапальними властивостями у формі сиропу, що містить фенспіриду гідрохлорид та забезпечує підвищення зручності застосування у педіатричній практиці за рахунок зменшення об'єму разової дози та зниження кількості цукру, що споживається з добовою дозою препарату. Так, добова доза оптимального варіанта заявленого лікарського засобу складатиме 5-10 мл сиропу (1-2 чайні ложки) для дітей з масою тіла до 10 кг та 15-45 мл сиропу (1-3 столових ложок) для дітей з масою тіла 10-45 кг. Разова доза для дітей з масою тіла менше 10 кг становитиме 0,5-1 чайної ложки сиропу при дворазовому прийомі та менше 1 чайної ложки при триразовому прийомі. Для дітей з масою тіла 10-45 кг разова доза складатиме 0,5-1,5 столових ложок сиропу при дворазовому прийомі 3 UA 97716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 та до 1 столової ложки при триразовому прийомі. Добова доза цукру, спожитого в складі оптимального варіанту заявленого лікарського засобу, буде зменшена в 2 рази у порівнянні з аналогами та складатиме 3-6 г цукру для дітей з масою тіла до 10 кг та 9-27 г цукру для дітей з масою тіла 10-45 кг. Цей технічний результат забезпечується підвищенням концентрації активного фармацевтичного інгредієнта фенспіриду гідрохлориду до 2,5-5 мг/мл та підбором оптимального складу допоміжних речовин, який дозволить знизити вміст цукру в перерахунку на 1 мг активного фармацевтичного інгредієнта до 100-200 мг цукру / 1 мг фенспіриду гідрохлориду без погіршення органолептичних характеристик сиропу. Корисна модель здійснюється наступним чином. При виготовленні сиропу, що містить 4 мг/мл фенспіріду гідрохлориду, дотримуються наступних стадій: 1. Зважування компонентів. 2. Приготування водно-гліцеринової основи. 3. Додавання компонентів лікарського засобу у водно-гліцеринову основу. 4. Приготування розчину екстракту кореня солодки. 5. Змішування компонентів препарату (водно-гліцеринової основи з доданими компонентами лікарського засобу та розчину екстракту кореня солодки). 6. Фільтрація сиропу. 7. Фасування. Стадія 1. Зважування компонентів Зважують воду очищену та гліцерин для приготування водно-гліцеринової основи, метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, натрію сахарин, калію сорбат та фенспіриду гідрохлорид для додавання в водно-гліцеринову основу, цукор-рафінад для приготування цукрового сиропу, воду очищену, екстракт кореня солодки, ванілін та ароматизатор для приготування кінцевого лікарського засобу. Стадія 2. Приготування водно-гліцеринової основи В реактор завантажують необхідну кількість води очищеної, зваженої для приготування водно-гліцеринової основи, включають мішалку та додають необхідну кількість гліцерину. При перемішуванні масу нагрівають до температури 45-50 °С. Стадія 3. Додавання компонентів лікарського засобу у водно-гліцеринову основу До нагрітої водно-гліцеринової основи почергово додають необхідні кількості метилпарагідроксибензоату, пропілпарагідроксибензоату, натрію сахарину, калію сорбату та фенспіриду гідрохлориду. Після додавання кожного компонента масу перемішують протягом не менше ніж 15 хвилин. До отриманої суміші додають необхідну кількість цукру. Масу перемішують протягом 30-35 хвилин, нагрівають до температури кипіння та кип'ятять протягом 30-35 хвилин, постійно помішуючи, до утворення сиропоподібної маси. Отриманий сироп охолоджують до температури 20-30 °С. Стадія 4. Приготування розчину екстракту кореня солодки В реактор завантажують необхідну кількість води очищеної, включають мішалку та додають відповідну кількість екстракту кореня солодки. Суміш нагрівають до температури 90-100 °С і витримують, перемішуючи, 30 хвилин. Отриманий розчин охолоджують, фільтрують та подають на операцію змішування з сиропом, отриманим на стадії 3. Стадія 5. Змішування компонентів препарату (водно-гліцеринової основи з доданими компонентами лікарського засобу та розчину екстракту кореня солодки) Розчин екстракту кореня солодки фільтрують в реактор з отриманим раніше сиропом та перемішують. При перемішуванні додають необхідні кількості ароматизатора та ваніліну. Перемішують протягом 60 хвилин. Стадія 6. Фільтрація сиропу Отриманий на стадії 5 сироп фільтрують через фільтр з рейтингом фільтрації частинок 10 мкм. Стадія 7. Фасування Сироп розфасовують у скляні флакони. Отже, корисна модель, що заявляється, виконує поставлену задачу щодо створення зручного для застосування в педіатричній практиці лікарського засобу для лікування запальних захворювань дихальних шляхів у формі сиропу з підвищеним вмістом фенспіриду гідрохлориду, зменшеним об'ємом разової дози препарату та зменшеною кількістю цукру, що споживається разом з добовою дозою препарату. 60 4 UA 97716 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Перелік використаних джерел: 1. Панчишин Н.Я., Смірнова В.Л., Галицька-Хархаліс О.Я. Захворюваність дитячого населення України та чинники, які впливають на здоров'я дітей. // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. - 2011. - № 2. - С. 131-132. 2. Костроміна В.П., Речкіна О.О. Раціональне лікування респіраторних інфекцій у дітей (методичний посібник для лікарів) // Здоров'я України. - 2008. - № 18/1 (6). - С. 45-48. 3. Костроміна В.П., Речкіна О.О., Усанова В.О. Сучасні підходи до лікування захворювань органів дихання у дітей (Методичні рекомендації) // АМНУ МОЗУ Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України. - Київ. - 2005. - 17 с. 4. Сміян О.І., Слива В.В., Мощич О.П. та ін. Стан мікробіоценозу кишечнику та оцінка ефективності застосування Лактовіту Форте при гострих обструктивних бронхітах у дітей раннього віку. // Здоровье ребенка. - 2011. - № 8 (35). - С. 37-43. 5. Гунченко О.О. Захворюваність та смертність населення України: динаміка та регіональний аспект. // Геополітика і екогеодинаміка регіонів. - 2014. - № 2 (10). - С. 500-505. 6. Костроміна В.Л., Деркач О.В., Ярощук Л.Б., Усанова В.О. Протизапальна терапія захворювань верхніх та нижніх дихальних шляхів у дітей. Інформаційний лист // Український пульмонологічний журнал. - 2004. - № 3. - С. 51. 7. Деклараційний патент України на корисну модель 22739; МПК (2006) А61K 39/00; Спосіб лікування хронічного обструктивного захворювання легень / Дудка П.Ф., Ільницький Р.І., Добрянський Д.В., Бичкова Н.Г.; заявник і патентовласник: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця. - № u200613484; заявл. 19.12.2006; опубл. 25.04.2007, Бюл. № 5. 8. Інструкція для медичного застосування препарату Ереспал®, таблетки, покриті плівковою оболонкою, по 80 мг № 30, Les Laboratoires Servier Industrie, Франція. (Затверджена наказом МОЗ № 615 від 18.07.2013, реєстраційне посвідчення UA/3703/02/01). 9. Інструкція для медичного застосування препарату Інспірон®, таблетки, покриті плівковою оболонкою, по 80 мг № 30, ПАТ «Київмедпрепарат», Україна (Затверджена наказом МОЗ № 483 від 10.07.2014, реєстраційне посвідчення UA/11435/01/01). 10. Інструкція для медичного застосування препарату Бронхомакс, таблетки, вкриті оболонкою, з модифікованим вивільненням по 80 мг, ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», Україна (Затверджена наказом МОЗ № 128 від 15.02.2013, реєстраційне посвідчення UA/11271/02/01). 11. Інструкція для медичного застосування препарату Ереспал®, сироп, 2 мг/мл, Les Laboratoires Servier, Франція (Затверджена наказом МОЗ № 615 від 18.07.2013, реєстраційне посвідчення UA/3703/01/01). 12. Інструкція для медичного застосування препарату Фосідал, сироп, 2 мг/мл, AT «Медана Фарма» / «Польфарма», Польща (Затверджена наказом МОЗ № 568 від 26.07.2012, реєстраційне посвідчення UA/12396/01/01). 13. Інструкція для медичного застосування препарату Інспірон, сироп, 2 мг/мл, ПАТ «Галичфарм», Україна (Затверджена наказом МОЗ № 483 від 10.07.2014, реєстраційне посвідчення UA/9922/01/01). 14. Інструкція для медичного застосування препарату Бронхомакс, сироп, 10 мг / 5 мл, ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я», Україна (Затверджена наказом МОЗ № 371 від 30.05.2014, реєстраційне посвідчення UA/11271/01/01). 15. Johnson R.K. et al. Dietary Sugars Intake and Cardiovascular Health: A Scientific Statement From the American Heart Association // Circulation. - 2009. - Vol. 120. - P. 1011-1020. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 50 Лікарський засіб у формі сиропу, який проявляє антибронхоконстрикторні та протизапальні властивості, що містить фенспіриду гідрохлорид та допоміжні речовини, який відрізняється тим, що вміст фенспіриду гідрохлориду в сиропі складає 2,5-5,0 мг/мл при наступному співвідношенні допоміжних речовин, мг/мл: метилпарагідроксибензоат 0,7-0,9 пропілпарагідроксибензоат 0,2-0,35 калію сорбат 1,5-2,0 ароматизатор 2,5-7,5 кореня солодки екстракт 1-5 ванілін 0,5-1,5 гліцерин 200-250 натрію сахарин 0,4-0,5 5 UA 97716 U цукор вода очищена 250-1000 до 1 мл. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6