Застосування композиції циклоспорину для прискорення росту нігтів

Реферат: Винахід належить до застосування композиції циклоспорину для прискорення росту нігтів або лікування ламких нігтів у людини або тварини. Композицію можна вводити місцево на нігтьове ложе, нігтьовий матрикс і кутикулу в кількості, ефективній для збільшення росту нігтя. UA 105653 C2 (12) UA 105653 C2 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Споріднена заявка Ця заявка претендує на пріоритет відносно попередньої заявки на патент США серійний № 61/143317, подана 8 січня 2009; попередньої заявки на патент США серійний № 61/181353, подана 27 травня 2009; попередньої заявки на патент США серійний № 61/160946, подана 17 березня 2009; і попередньої заявки на патент США серійний № 61/181165, подана 26 травня 2009, кожна з яких повністю включена в цю заявку за допомогою посилання. Область винаходу Дана заявка відноситься до композицій циклоспорину для посилення росту нігтя і кутикули. Попередній рівень техніки Нігті, включаючи нігті на нозі і нігті на руці, в основному складаються з білку кератину. Нігті на руці і нігті на нозі є живою тканиною. Ніготь формується в кишені шкіри, яка виросте всередину і називається нігтьовим матриксом. Ця область утворює ніготь і називається також коренем нігтя. Зовнішній шар матриксу містить спеціалізовані клітини, які створюють кератин, який зростає у вигляді нігтьової пластинки. Нігтьову пластинку зазвичай називають нігтем на руці або нігтем на нозі. Нігтьове ложе є тканиною пальця руки або тканиною пальця ноги, яка підтримує ніготь. Нігті ростуть упродовж усього життя людини, зростаючи з середньою швидкістю приблизно 3 міліметри в місяць. Для повного повторного росту нігтів на руці потрібно від 3 до 6 місяців, а нігтям на нозі потрібно приблизно від 12 до 18 місяців. Дійсна швидкість зростання залежить від віку, статі, сезону, рівня тренованості, режиму харчування і спадкових чинників. Лікування проблем нігтів на руці і нігтів на нозі внаслідок різних станів, таких як анемія, нестача вітамінів або мінералів, оніхорексис, розлади нирок і печінки, псоріаз, судинне захворювання (наприклад, хвороба Рейно) і захворювання серця, що часто призводять в результаті до слабкого росту нігтів, утворення вертикальних борозен, рубцювання, розтріскування, горизонтальних ліній, недоліку щільності і міцності, нерівності і схильності до ламкості, залишається значною проблемою. Незважаючи на розробку різних терапій, таких як застосування лаків для посилення і зміцнення нігтів, білкових еліксирів, таких як емульсії бичачого колагену, різних типів, що мають захисне покриття для нігтів і інших подібних продуктів, залишається значна потреба в терапії, що дійсно прискорюють ріст нігтів і кутикул і відновлюють здоров'я нігтів і кутикул. Проблема сучасних терапій для поліпшення здоров'я нігтів полягає в тому, що вони являються, в основному, косметичними за природою, переважно неефективними і вимагаючими витрат часу. Існує потреба в композиціях, які дійсно посилюють або прискорюють ріст нігтів і кутикул і відновлюють нігті і кутикули до їх природного здорового стану, щоб зробити ніготь щільним, міцним і рівним. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід відноситься до композицій циклоспорину і до способів стимуляції росту нігтів і кутикул (наднігтьових пластинок) у ссавців, включаючи людей, і включає як нігті на руці, так і нігті на нозі. Композиції можна вводити місцево на нігтьове ложе, нігтьовий матрикс, кінчик або верхівку нігтя і кутикули в кількості, ефективній для посилення росту нігтя і для ущільнення, зміцнення і вирівнювання нігтя і кутикули, а також для лікування розладу нігтів. Композиція може бути фармацевтичною композицією або композицією для косметичного застосування. Композиції згідно даного винаходу складають композиції циклоспорину для місцевого застосування, які можуть знаходитися у формі розчинів, емульсій, емульсій з оберненою фазою або мікроемульсій, колоїдних розчинів, суспензій, дисперсій, гелів, паст і лаків, що містять циклоспорин, зокрема, циклоспорин A, похідні і інгредієнти циклоспорину A, і можуть також включати циклоспорин B-Z, структури яких добре відомі в цій області техніки. Композицію згідно даного винаходу можна вводити одночасно з іншими терапевтичними композиціями, такими як протигрибкові агенти, перорально, що вводяться. Композиції згідно даного винаходу також корисні для лікування станів і захворювань нігтя, таких як нігтьовий псоріаз, псоріатична дистрофія нігтя, оніхія, оніхогрифоз, трофічна оніхія, врослий ніготь, дистрофічна оніхія, оніхоліз, оніхомадезис, гіпероніхія, оніхомікоз, оніхорексис, дерматофитний оніхомікоз, оніхофоз, випадання нігтя, параніхія, псевдомонада, птеригий і вентральний птеригій, увігнутий ніготь, піднігтьова гематома або інша травма нігтя, дефіцит фолієвой кислоти, лейконихія, синдром нігтів - надколінка, меланонихія, дефіцит білку, ламкі нігті, що шаруються, нігті, пошкоджені метилметакрилатом, дефіцит вітаміну C, дефіцит вітамінів, нігтьовий лишай, стоншені нігті, обумовлені червоним плоским лишаєм, хвороба Рейно, потовщення, обумовлене ревматоїдним артритом, лінії Бо і лінії Мі, обумовлені деякими видами отруєння. Втілення винаходу включають, але не обмежені ними, приведені нижче: 1 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Композиція для застосування для прискоренні росту нігтів на нозі або нігтів на руці, лікуванні ламких нігтів на нозі або на руці і зміцненні нігтів на нозі або на руці у людини або тварини, що містить: композицію, вибрану з групи, що складається з емульсії, розчину, гелю, пасти, дисперсії або суспензії, яка містить циклоспорин. 2. Композиція за п. 1, де циклоспорин є циклоспорином A. 3. Композиція за пп. 1-2, де циклоспорин є похідним циклоспорину A або сегмент циклоспорину A. 4. Композиція за пп. 1-3, де композиція є емульсією. 5. Композиція за пп. 1-4, де циклоспорин є циклоспорином A і є присутнім в емульсії у кількості 0,05 мас./об. %. 6. Композиція за пп. 4 і 5, де емульсія також містить гліцерин, касторову олію, полісорбат 80 і карбомер 1342. 7. Композиція за пп. 2 і 4-5, де циклоспорин є циклоспорином A і є присутнім в розчині у кількості 0,01-0,0125 мас./об. %. 8. Композиція за п. 1, де циклоспорин є присутнім у кількості 0,001-50 мас./об. % композиції. 9. Спосіб прискорення росту нігтів, лікування ламких нігтів або посилення росту нігтів у людини або тварини, що містить: застосування композиції, вибраної з групи, що складається з емульсії, розчину, гелю, пасти, дисперсії або суспензії, що містить циклоспорин де емульсію, розчин, гель, пасту, дисперсію або суспензію, що містить циклоспорин, наносять місцево на нігті, кутикули або нігтьовий матрикс людини або тварини щонайменше один раз на добу. 10. Спосіб за п. 9, де циклоспорин є циклоспорином A. 11. Спосіб за п. 9, де циклоспорин є похідною циклоспорину A або сегмент циклоспорину A. 12. Спосіб за п. 10, де композиція є емульсією. 13. Спосіб за п. 12, де циклоспорин є циклоспорином A і є присутнім в емульсії у кількості 0,05 мас./об. %. 14. Спосіб за пп. 9-13, де емульсія також містить гліцерин, касторову олію, полісорбат 80 і карбомер 1342. 15. Спосіб за пп. 9-13, де циклоспорин є циклоспорином A і є присутнім в розчині у кількості 0,01-0,0125 мас./об. %. 16. Спосіб за п. 9, де циклоспорин є присутнім у кількості 0,001-50 мас./об. % композиції. 17. Композиція для застосування при лікуванні розладу, вибраного з групи, що складається з нігтьового псоріазу, псоріатичної дистрофії нігтя, оніхії, оніхогрифозу, трофічної оніхії, врослого нігтя, дистрофічної оніхії, оніхолізу, оніхомадезису, гіпероніхії, оніхомікозу, оніхорексису, дерматофітного оніхомікозу, оніхофозу, випадання нігтя, параніхії, псевдомонадоза, птеригію і вентрального птеригію, увігнутого нігтя, піднігтьової гематоми або іншої травми нігтя, дефіциту фолієвой кислоти, лейконіхіїї, синдрому нігтів - надколінка, меланонихії, дефіциту білку, ламких нігтів, що шаруються, нігтів, пошкоджених метилметакрилатом, дефіциту вітаміну C, дефіциту вітамінів, нігтьового лишаю, стоншених нігтів, обумовлених червоним плоским лишаєм, хвороби Рейно, потовщення, обумовленого ревматоїдним артритом, ліній Бо і ліній Мі, де композиція вибрана з групи, що складається з емульсії, розчину, гелю, пасти, дисперсії або суспензії, що містить циклоспорин. 18. Композиція за п. 17, яку застосовують одним з приведених нижче способів, вибраних з групи, що складається з одного разу в добу, двох раз на добу, трьох раз на добу, чотирьох раз на добу, одного разу в тиждень, двох раз на тиждень, трьох раз на тиждень, чотирьох раз на тиждень, п'яти раз на тиждень або шести раз на тиждень. 19. Композиція за пп. 17-18, яку наносять апплікатором. 20. Композиція за пп. 17 і 18, де композиція міститься в наборі, що включає флакон або дозуючий пристрій, що містить композицію, і пензлик-апплікатор. 21. Композиція за пп. 17-20, де циклоспорин міститься в концентрації, вибраній з групи, що складається з 0,1-20 мас./об. %, 0,1-10 мас./об. %, 0,1-5 мас./об. %, 0,1-1,0 мас./об. %, 0,09-0,1 мас./об. %, 0,08-0,1 мас./об. %, 0,07-0,1 мас./об. %, 0,06-0,1 мас./об. %, 0,05-0,1 мас./об. %, 0,040,1 мас./об. %, 0,03-0,1 мас./об. %, 0,02-0,1 мас./об. %, 0,01-0,1 мас./об. %, 0,01-0,09 мас./об. %, 0,01-0,08 мас./об. %, 0,01-0,07 мас./об. %, 0,01-0,06 мас./об. %, 0,01-0,05 мас./об. %, 0,01-0,04 мас./об. %, 0,01-0,03 мас./об. %, 0,01-0,02 мас./об. %, 0,01-0,0125 мас./об. % і переважно 0,010,05 мас./об. % або 0,01 мас./об. %, 0,0125 мас./об. %, 0,02 мас./об. %, 0,03 мас./об. %, 0,04 мас./об. %, 0,05 мас./об. %, 0,06 мас./об. %, 0,07 мас./об. %, 0,08 мас./об. %, 0,09 мас./об. %, 0,1 мас./об. %, 0,005 мас./об. % і 0,0015 мас./об. %. 2 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22. Композиція за пп. 17-21, де циклоспорин вибраний з групи, що складається з циклоспорину A, похідних циклоспорину A і циклоспорину A-Z, а також його солей. 23. Композиція за пп. 17-22 для застосування при нанесенні на кутикули. 24. Композиція за п. 23, де нанесення на кутикули викликає збільшений ріст кутикули. 25. Застосування фармацевтичної або косметичної композиції, що містить циклоспорин, для виготовлення лікарського засобу для лікування приведених нижче захворювань, вибраних з групи, що складається з нігтьового псоріазу, псоріатичної дистрофії нігтя, оніхії, оніхогрифозу, трофічної оніхії, врослого нігтя, дистрофічної оніхії, оніхолізу, оніхомадезису, гіпероніхії, оніхомікозу, оніхорексису, дерматофітного оніхомікозу, оніхофозу, випадання нігтя, пароніхії, псевдомонадозу, птеригію і вентральну птеригію, увігнутого нігтя, піднігтьової гематоми або іншої травми нігтя, дефіциту фолієвой кислоти, лейконихії, синдрому нігтів - надколінка, меланонихії, дефіциту білку, ламких нігтів, що шаруються, нігтів, пошкоджених метилметакрилатом, дефіциту вітаміну C, дефіциту вітамінів, нігтьового лишаю, стоншених нігтів, обумовлених червоним плоским лишаєм, хвороби Рейно, потовщення, обумовленого ревматоїдним артритом, ліній Бо і ліній Мі, де композиція вибрана з групи, що складається з емульсії, розчину, гелю, пасти, дисперсії або суспензії, що містить циклоспорин. 26. Застосування за п. 25, де циклоспорин міститься в концентрації, вибраній з групи, що складається з 0,1-20 мас./об. %, 0,1-10 мас./об. %, 0,1-5 мас./об. %, 0,1-1,0 мас./об. %, 0,09-0,1 мас./об. %, 0,08-0,1 мас./об. %, 0,07-0,1 мас./об. %, 0,06-0,1 мас./об. %, 0,05-0,1 мас./об. %, 0,040,1 мас./об. %, 0,03-0,1 мас./об. %, 0,02-0,1 мас./об. %, 0,01-0,1 мас./об. %, 0,01-0,09 мас./об. %, 0,01-0,08 мас./об. %, 0,01-0,07 мас./об. %, 0,01-0,06 мас./об. %, 0,01-0,05 мас./об. %, 0,01-0,04 мас./об. %, 0,01-0,03 мас./об. %, 0,01-0,02 мас./об. %, 0,01-0,0125 мас./об. % і переважніше 0,01-0,05 мас./об. % або 0,01 мас./об. %, 0,0125 мас./об. %, 0,02 мас./об. %, 0,03 мас./об. %, 0,04 мас./об. %, 0,05 мас./об. %, 0,06 мас./об. %, 0,07 мас./об. %, 0,08 мас./об. %, 0,09 мас./об. %, 0,1 мас./об. %, 0,005 мас./об. % і 0,0015 мас./об. %. Детальний опис винаходу Композиції циклоспорину згідно даного винаходу наносять місцево на ніготь за допомогою апплікатора, і їх можна застосовувати багато разів на добу. У даний заявці розглянуті концентрації від 0,01 до 50 мас./об. % циклоспорину і, зокрема, циклоспорину A, що включають від 0,1 до 20 мас./об. %, 0,1-10 мас./об. %, 0,1-5 мас./об. %, 0,1-1,0 мас./об. %, 0,09-0,1 мас./об. %, 0,08-0,1 мас./об. %, 0,07-0,1 мас./об. %, 0,06-0,1 мас./об. %, 0,05-0,1 мас./об. %, 0,040,1 мас./об. %, 0,03-0,1 мас./об. %, 0,02-0,1 мас./об. %, 0,01-0,1 мас./об. %, 0,01-0,09 мас./об. %, 0,01-0,08 мас./об. %, 0,01-0,07 мас./об. %, 0,01-0,06 мас./об. %, 0,01-0,05 мас./об. %, 0,01-0,04 мас./об. %, 0,01-0,03 мас./об. %, 0,01-0,02 мас./об. %, 0,01-0,0125 мас./об. %, 0,001-0,009 мас./об. %, 0,001-0,008 мас./об. %, 0,001-0,007 мас./об. %, 0,001-0,006 мас./об. %, 0,001-0,005 мас./об. %, 0,001-0,004 мас./об. %, 0,001-0,003 мас./об. %, 0,001-0,002 мас./об. % і 0,0001-0,001 мас./об. % і переважно від 0,01 до 0,05 мас./об. % або 0,01 мас./об. %, 0,0125 мас./об. %, 0,02 мас./об. %, 0,03 мас./об. %, 0,04 мас./об. %, 0,05 мас./об. %, 0,06 мас./об. %, 0,07 мас./об. %, 0,08 мас./об. %, 0,09 мас./об. %, 0,1 мас./об. %, 0,005 мас./об. %, 0,0015 мас./об. % нативного циклоспорину A, циклоспорину A і похідних, включаючи циклоспорин B-Z. Відповідно до даного винаходу циклоспорин A або похідні циклоспорину A можна застосовувати у будь-якій ефективній концентрації, наприклад, від 0,01 до насичення (наприклад, більше 20 мас. %) у фармацевтично прийнятному ексципієнті. Конкретними прикладами фармацевтично прийнятних ексципієнтів можуть бути оливкова олія, арахісове масло, касторова олія, мінеральне масло, вазелінове масло, диметилсульфоксид, chremophor, Мигліол 182 (наявний в продажі від Dynamit Nobel Kay-Fries Chemical Company, Mont Vale, N.J.), спирт (наприклад, етанол, н-пропіловий спирт або ізопропіловий спирт), ліпосоми або ліпосомоподібні продукти, або силіконова рідина. Переважними ексципієнтами є диметилсульфоксид і оливкова олія. Можна використовувати суміші щонайменше двох відповідних ексципієнтів. Похідні циклоспорину A переважно вводять місцево в краплинній формі (розчину, емульсії або суспензії) або у вигляді мазі, що містить ефективну кількість похідної. Концентрації від 0,01 до 50 мас. %, переважно від 0,1 до 20 мас. % похідних циклоспорину A використовують в практиці даного винаходу. Циклоспорин є групою неполярних циклічних олігопептидів з відомою імуносупресивною активністю. Циклоспорин A ідентифікований паралельно з декількома іншими мінорними метаболітами, а також циклоспорином B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W, X, Y і Z. Крім того, одержані похідні, солі і тому подібне такого циклоспорину і ряд синтетичних аналогів, причому усі вони можуть бути корисні в даному винаході. Застосування циклоспорину A і похідних циклоспорину A для лікування очних станів є об'єктом різних 3 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 патентів, наприклад, Ding et al, патент США 5474979; Garst патенти США №№ 6254860; 6350442 і 7368436; опис кожного з яких повністю включений в цю заявку за допомогою посилання. В цілому наявний в продажі циклоспорин може містити суміш декількох індивідуального циклоспорину, де усі вони мають загальну циклічну пептидну структуру, що складається з одинадцяти амінокислотних залишків, з сумарною молекулярною масою приблизно 1200, але з різними заміниками або конфігураціями деяких з амінокислот. Таким чином, в даному винаході розглянуті суміші різних типів циклоспорину або циклоспоринових інгредієнтів. Термін "циклоспориновий інгредієнт", як використовують в цій заявці, має на увазі включення будь-якого індивідуального члена групи циклоспорину, його солі, його похідної, його аналогів і їх сумішей, а також сумішей двох або більш ніж двох індивідуальних солей циклоспорину, їх похідних, їх аналогів і їх сумішей. Особливо переважні циклоспоринові інгредієнти включають без обмеження циклоспорин A, похідні циклоспорину A, солі циклоспорину A і тому подібне і їх суміші. Циклоспорин A є особливо корисним циклоспориновим інгредієнтом. Хімічна структура циклоспорину A представлена формулою I: Формула I Як використовують тут, термін "похідні" циклоспорину відноситься до сполук, що мають структуру, досить подібну до циклоспорину, так що вони функціонують по суті подібно або по суті ідентично циклоспорину, наприклад, циклоспорину A, в даному винаході. До корисних 3 похідних циклоспорину A включають без обмеження похідні, вибрані ((R)-метилтіо-Sar) -(4'3 4 гідрокси-MeLeu)-циклоспорину A, ((R)-(цикло)алкілтіо-Sar) -(4'-гідрокси-MeLeu) -циклоспорину A 3 і ((R)-(цикло)алкілтіо-Sar) -циклоспорину A, описаних нижче. Дані похідні циклоспорину представлені приведеними нижче формулами (II), (III) і (IV) відповідно. Формула II Формула III 4 UA 105653 C2 Формула IV 5 10 15 20 25 30 де Me є метилом; Alk є 2-6C алкілен або 3-6C циклоалкилен; R є OH, COOH, алкоксикарбоніл, - NR1R2 або N(R3) -(CH2) - NR1R2; де R1R2 є H, алкіл, 3-6C циклоалкил, феніл (можливо заміщений галогено-, алкокси-, алкоксикарбоніл-, аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупами), бензилом, або насиченим або ненасиченим гетероциклом, що має 5 або 6 членів і 1-3 гетероатоми; або NR1R2 є 5 - або 6-членний гетероцикл, який може містити додатковий гетероатом N, O або S, і може бути алкілованим; R3 є H або алкіл, і n дорівнює 2-4; і алкільні угрупування містять 1-4C. Дані композиції і способи можна практикувати, використовуючи будь-які відповідні композиції або комбінації композицій, що включають терапевтично прийнятні кількості циклоспоринового інгредієнта, корисного для застосування на нігтях, включаючи верхівки або кінчики нігтів, кутикули і нігтьовий матрикс. Циклоспориновий інгредієнт міститься в кількості, ефективній для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, коли композицію, що містить циклоспорин, вводять людині або тварині відповідно до даного винаходу. Розглянуті суміші циклоспоринових інгредієнтів. У одному втіленні винаходу циклоспориновий інгредієнт переважно є присутнім в композиціях в кількостях, що знаходяться в інтервалі від приблизно 0,01 мас. % до приблизно 0,05 мас. % або приблизно 15 мас. %, або приблизно 20 мас. % або більше від маси композиції. У іншому втіленні циклоспориновий інгредієнт міститься в кількості від 0,01 мас. % до приблизно 5 мас. %, або приблизно 10 мас. %, або приблизно 15 мас. % від маси композиції. Іншими даними концентраціями циклоспоринового інгредієнта є концентрації від 0,1 до 20 мас./об. %, 0,1-10 мас./об. %, 0,1-5 мас./об. %, 0,1-1.0 мас./об. %, 0,09-0,1 мас./об. %, 0,08-0,1 мас./об. %, 0,07-0,1 мас./об. %, 0,06-0,1 мас./об. %, 0,05-0,1 мас./об. %, 0,040,1 мас./об. %, 0,03-0,1 мас./об. %, 0,02-0,1 мас./об. %, 0,01-0,1 мас./об. %, 0,01-0,09 мас./об. %, 0,01-0,08 мас./об. %, 0,01-0,07 мас./об. %, 0,01-0,06 мас./об. %, 0,01-0,05 мас./об. %, 0,01-0,04 мас./об. %, 0,01-0,03 мас./об. %, 0,01-0,02 мас./об. %, 0,01-0,0125 мас./об. % і переважно від 0,01 до 0,05 мас./об. % або 0,01 мас./об. %, 0,0125 мас./об. %, 0,02 мас./об. %, 0,03 мас./об. %, 0,04 мас./об. %, 0,05 мас./об. %, 0,06 мас./об. %, 0,07 мас./об. %, 0,08 мас./об. %, 0,09 мас./об. % або 0,1 мас./об. % циклоспорину A і його похідних. Проте мають на увазі, що вибір конкретної кількості циклоспоринового інгредієнта слід робити відповідно до чинників, добре відомих в областях медицини, включаючи режим введення, розмір і стан людини або тварини і тип і тяжкість стану об'єкта лікування. 5 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисні композиції для практики винаходу можуть бути рідинами, суспензіями, емульсіями, емульсіями з оберненою фазою, мікроемульсіями, напівтвердими речовинами, розчинами, дисперсіями, капсулами, гелями, лосьйонами, кремами, пастами, лаки і тому подібне. Фахівці в області фармацевтичних композицій можуть приготувати відповідні композиції, включаючі циклоспоринові інгредієнти, у відповідній формі, такі як форми, відмічені в цій заявці, наприклад, включають один або більш ніж один фармацевтично прийнятний ексципієнт, такий як загальноприйнято використовують в подібних композиціях. Звичайно, слід приділяти увагу використанню інгредієнтів композиції, які сумісні з використовуваним циклоспориновим інгредієнтом, і які не роблять небажаного або значного втручання на стадії введення, на якій застосовують композицію, або на людину або тварину, що потребує лікування. Одна конкретна корисна композиція згідно даного винаходу є емульсією, що містить 0,05 мас./об. % циклоспорину, 1,0 мас./об. % полісорбату 80, 2,2 мас./об. % гліцерину, 1,25 мас./об. % касторової олії, 0,05 мас./об. % Pemulin®, дистильовану воду, і pH 7,4, що має. Наприклад, циклоспориновие інгредієнти можна об'єднувати з носіями, які утворюють емульсії при змішуванні з водою. Такі емульсії описані, для прикладу і без обмеження, в Cavanak, патент США № 4388307, опис якого повністю включений в цю заявку за допомогою посилання. Носії, наприклад, і без обмеження, гліцеридние носії, можуть сприяти пом'якшенню проблем фізичної нестабільності, таких як осадження циклоспоринового інгредієнта з розчину, і можуть також за бажання забезпечувати вищі концентрації в плазмі. У корисному втіленні композиції, корисні в даному винаході, включають гідрофобні інгредієнти. Будь-який відповідний гідрофобний інгредієнт можна використовувати в даному винаході. Переважно циклоспориновий інгредієнт солюбилизируют в гідрофобному інгредієнті. У одному втіленні гідрофобний інгредієнт можна розглядати як що містить безперервну фазу в композиціях, що містять циклоспориновий інгредієнт, корисних в даному винаході, наприклад, емульсії масло-в-воде. Гідрофобний інгредієнт може бути присутнім в ефективній кількості, наприклад, в кількості аж до приблизно 1,0 мас. % або приблизно 1,5 мас. % або більше від маси композиції. Переважно гідрофобний інгредієнт включає одну або більш ніж одну масляну речовину. Приклади корисних масляних речовин включають без обмеження рослинні олії, тваринні масла, мінеральні масла, синтетичні масла і тому подібне і їх суміші. У дуже корисному втіленні гідрофобний інгредієнт включає один або більш ніж один гліцерид вищої жирної кислоти. Відмінні результати отримують, коли гідрофобний інгредієнт включає касторову олію. Інші корисні композиції, що містять циклоспориновий інгредієнт, включають циклоспориновий інгредієнт в суміші з кількістю гліцериду жирної кислоти, що емульгує, такого як касторова олія і тому подібне, і сурфактантом, таким як полісорбат 80. Такі композиції описані в Ding et al, патент США № 5474979, опис якого повністю включений в цю заявку за допомогою посилання. Також см Kaswan патент США № 4649047 і Kaswan патент США 5411952, опис кожного з яких повністю включений в цю заявку за допомогою посилання. У одному втіленні композиції, корисні в даному винаході, є такими, що самоемульгуються які при дії на них водним середовищем утворюють тонкі емульсії масло-в-воді при невеликому струшуванні або без струшування. Властивість самоемульгування дає можливість вводити такі композиції в концентрованій формі, як, наприклад, у формі м'якої желатинової або в'язкої пасти. Крім того, емульсії можна готувати шляхом об'єднання первинного концентрату, що самоемульгується, з водним середовищем. Розкриті вище системи, що самоемульгуються, включають системи, в яких циклоспориновий інгредієнт об'єднаний з сумішами (i) середньоланцюгових тригліцеридів і неіонних сурфактантів, (ii) рослинних олій і часткових гліцеридів, таких як поліглікозування гліцериди або середньоланцюгові моно- або дигліцериди, або (iii) рослинних олій і неіонних сурфактантів, таких як полісорбат 80 або ПЕГ-25 глицерилтриолеат. У деяких композиціях, що самоемульгуються, "мікроемульсивний первинний концентрат" циклоспоринового інгредієнту утворюють шляхом об'єднання циклоспоринового інгредієнту з (I) гідрофільною фазою, (II) ліпофільною фазою і (III) сурфактантом, а також можливими загусниками, антиоксидантами або іншими ексципієнтами. Приклади таких композицій розкриті в Hauer et al, патент США № 5342625, опис якого повністю включений в цю заявку за допомогою посилання. Крім того, відповідні композиції можуть включати циклоспориновие інгредієнти в комбінації з фазою гідрофільного розчинника і одним або більш ніж одним сурфактантом, але не містити липофильних розчинників. Такі композиції, циклоспориновы інгредієнти, що містять, можуть бути стабільними, простими для отримання і мати хороші фармакокинетическими властивості. 6 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовують в цій заявці, терміни "бінарна система", "бінарна композиція" і "бінарна система ексципієнтів" означають композиції, що містять циклоспорин, які містять, на додаток до циклоспориновому інгредієнта, комбінацію щонайменше одного гідрофільного розчинника і щонайменше одного сурфактанту, але де відсутній липофильний розчинник. У такі композиції можуть бути додані додаткові адъюванти, і їх все ж розглядають як "бінарні", якщо вони не включають фазу липофильного розчинника. Для отримання таких фармацевтичних композицій бінарну систему об'єднують з циклоспориновим інгредієнтом. Гідрофільна фаза може містити один або більш ніж один з відомих фармацевтично прийнятних гідрофільних розчинників або ексципієнтів, які здатні до солюбілізації циклоспоринового інгредієнта. Відповідні класи гідрофільних сполук включають, наприклад і без обмеження, фармацевтично прийнятні спирти, включаючи поліетиленгліколі. Приклади інгредієнтів гідрофільної фази, корисні в композиціях, в даному винаході, включають, але не обмежені ними, воду, етанол, бензиловий спирт, пропіленгліколь, низькомолекулярні поліетиленгліколі, що мають молекулярну масу аж до приблизно 1000, гліколь, диметилизосорбид і тому подібне і їх суміші. Гідрофільна фаза, що містить один або більш ніж один гідрофільний розчинник, зазвичай складає від приблизно 10 мас. % до приблизно 90 мас. % від маси фармацевтичної композиції. Точна використовувана кількість варіюватиме залежно від природи використовуваного гідрофільного з'єднання або сполук, кількості присутнього циклоспоринового інгредієнта, лікарської форми, стану, підмета лікуванню, і інших чинників, відомих в цій області техніки. Переважно гідрофільна фаза складає від приблизно 20 мас. % до приблизно 80 мас. %, і прийнятніше від приблизно 30 мас. % до приблизно 60 мас. % від маси композиції. У тих випадках, коли використовують неводні гідрофільні інгредієнти, вода може бути включена в композицію в концентраціях, що варіюють від приблизно 0,5 % до приблизно 10 %, або переважно від приблизно 1 % до приблизно 5 % від сумарної маси композиції. Можна використовувати будь-який з відомих фармацевтично прийнятних сурфактантів, і можна використовувати суміші сурфактантів, включаючі неіонні, аніонні, катіонні, а також їх комбінації. Переважні неіонні сурфактанти, і особливо сурфактанти, що мають гидрофильнолипофильний баланс (ГЛБ) 10 або більше. Альтернативно можна використовувати певні комбінації сурфактантів з високим і низьким ГЛБ; переважно такі змішані сурфактанти використовують в такому співвідношенні, що загальний ГЛБ сурфактанту (зважений відповідно до використовуваних доль) залишається таким, що перевищує 10. Приклади відповідних сурфактантів включають, але не обмежені ними, поліоксиетиленовие похідні натуральних або гідрогенізованих рослинних олій, таких як касторова олія; складні ефіри поліоксиетиленсорбитана і жирних кислот, такі як моно-, ди- і три-лаурилові, пальмитиловие, стеарилові і олеиловие складні ефіри; соли алкіл/диалкилсульфат, сульфонат або сульфосукцинат, такі як лаурилсульфат натрію і диоктилнатрия сульфосукцинат; складні ефіри поліоксиетилену і жирних кислот; фосфоліпіди, такі як лецитини; продукти переетерифікації натуральних тригліцеридів рослинних олій і поліалкилполіолов; складні ефіри сорбітану і жирних кислот; складні ефіри пентаеритриту і жирних кислот; прості і складні алкиловие ефіри поліоксиетиленгликоля і тому подібне. сурфактанти можна використовувати окремо або в комбінації. Інші приклади сурфактантів, які можна використовувати, включають без обмеження поліоксиетиленовие похідні касторової олії, поліоксиетиленглицеринтририцинолеат поліоксил 35 касторова олія (CREMOPHOR® EL, доступне від BASF Corporation), і поліоксил 40 гідрогенізована касторова олія (CREMOPHOR® RH40, доступне від BASF Corporation); складні ефіри поліоксиетилен (20) сорбітану і моно-жирних кислот, такі як поліоксиетилен (20) сорбітану моноолеат (TWEEN® 80), поліоксиетилен (20) сорбітану моностеарат (TWEEN® 60), поліоксиетилен (20) сорбітану монопальмітат (TWEEN® 40) і поліоксиетилен (20) сорбітану монолаурат(усі доступні від ICI Surfactants, Wilmington, Del.); поліоксиетилен 200 моностеарат (MYRJ® 52, доступний від Calgene Chemicals, Skokie 111); поліглицериновие ефіри з ГЛБ 10 або більше, такі як декаблицерилмоно- і диолеат і тому подібне; і їх суміші. В деяких випадках (якщо композиції готують у вигляді напівтвердих речовин) може бути переважним використовувати щонайменше один сурфактант з низьким ГЛБ паралельно з одним або більш ніж одним з вищезгаданих сурфактантів з високим ГЛБ. Приклади допоміжних сурфактантів з низьким ГЛБ, які можна використовувати, включають, але не обмежені ними, поліглицеринолеати (такі як CAPROL® 10G40); лецитини; суміші глицерилмоноолеата або монолінолеату (такі як MYVEROL® 18-99 або 18-92); пропіленгліколю лаурат і сорбитанолеати, такі як сорбитанмоноолеат (SPAN® 80), сорбитантриолеат (SPAN® 85) і сорбітану сесквіолеат(усі доступні від ICI Surfactants, Wilmington, Del.). Фаза сурфактанту може складати 7 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від приблизно 10 мас. % до 90 мас. % від маси композиції. Переважно сурфактант складає від приблизно 20 мас. % до приблизно 70 мас. % від маси композиції, і прийнятніше від приблизно 40 мас. % до приблизно 60 мас. %. Якщо бажано, композиції, корисні в даному винаході, можуть додатково містити інші фармацевтично прийнятні ексципієнти, такі як тонічні інгредієнти, буферні інгредієнти, поліэлектролитние інгредієнти, загусники, наповнювачі, розчинники, корригенти, барвники, антиоксиданти, консерванти, такі як антибактеріальні і протигрибкові агенти, кислоти і підстави для регуляції pH і тому подібне і їх суміші. Такі добавки, якщо вони є присутніми, можуть зазвичай складати від приблизно 0,01 мас. % до приблизно 10 мас. % від маси композиції. Такі добавки включають ті, які є загальноприйнятими і добре відомими для застосування в подібних фармацевтичних композиціях. Наприклад, відповідні загусники включають будь-які з відомих в цій області техніки, як, наприклад, фармацевтично прийнятні полімери і неорганічні загусники. Такі агенти включають, але не обмежені ними, гомо- і сополімери поліакрилату; целюлоза і похідна целюлоза; полівінілпіролідони; полівиниловие смоли; силікати і тому подібне і їх суміші. За бажання, композиції, що містять циклоспорин, можна готувати швидше у вигляді напівтвердих, чим у вигляді рідких композицій, шляхом додавання більшої долі відповідного загусника або отверджувача. Як зазначено вище, такі композиції можуть бути особливо корисні в якості заповнювачів для твердих желатинових капсул (в протилежність м'яким желатиновим капсулам). Отверджувачі, відповідні для отримання напівтвердих композицій, включають, але не обмежені ними, поліетиленгліколі, що мають молекулярну масу більш ніж приблизно 1000, такі як ПЕГ 1450 і ПЕГ 3350; Стеариловий спирт і колоїдний діоксид кремнію (CAB-O - SIL® M-5, доступний від Cabot, Tuscola, 111). Напівтверде багатство може бути часто отримане в результаті додавання від приблизно 8 мас. % або приблизно 10 мас. % до приблизно 15 мас. % або приблизно 25 мас. % отверджувача. Дійсна потрібна кількість отверджувача залежатиме від фізичних характеристик інших присутніх ексципієнтів. За винятком відміченого іншого де-небудь в цій заявці, композиції, що містять циклоспориновий інгредієнт, вводять місцево. Проте можливі інші режими введення, такі як системне введення, наприклад, пероральне введення капсули або суспензії, внутрішньом'язова, внутрішньоочеревинна, підшкірна і внутрішньосуглобова ін'єкція або інфузія композиції, що містить циклоспориновий інгредієнт. Місцеве введення включає мазі, краплі, розчини, лаки (пігментований лак для нігтів або лак, окремий протигрибковий агент, що містить), суспензії або емульсії, що включають циклоспориновий інгредієнт, які можна вводити, використовуючи систему аппликаторов, яка добре відома в цій області техніки. Композиції, призначені для місцевого введення на уражену область або області тканини, можна готувати безпосередньо або шляхом комбінування концентрату, що містить циклоспориновий інгредієнт, з розчинником, наприклад, водним розчинником. Такі композиції для місцевого введення з потреби можуть включати додаткові ексципієнти, наприклад, для модифікації стабільності швидкості всмоктування циклоспоринового інгредієнта. При отриманні композицій, корисних в даному винаході, інгредієнти можна комбінувати у будь-якому порядку при змішуванні або легкому струшуванні для забезпечення повного перемішування. Циклоспориновий інгредієнт можна вводити в достатній кількості і впродовж достатнього часу, як необхідно для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту. Конкретний рівень терапевтично ефективного дозування може залежати від ряду чинників, що включають конкретний стан, підмет лікуванню, тяжкість стану, активність конкретного вживаного циклоспоринового інгредієнта, конкретну вживану композицію, що містить циклоспориновий інгредієнт, час і спосіб введення, тривалість лікування і інші чинники, які добре відомі в області медицини. Наведені нижче необмежуючі приклади ілюструють певні аспекти справжнього винаходу. Приклад 1 Пацієнтка, 51 рік, з нігтями на руках з глибокими горизонтальними борознами на нігтях ("лініями Бо") і слабким ростом нігтів, наносить місцево чотири рази в добу пензликомаплікаторомемульсію 0,05 % циклоспорину A, що продається під торговою назвою RESTASIS® фірмою Allergan, Inc. of Irvine, California. Після 7 діб застосування нігті жінки зазнають прискорений ріст за відсутності горизонтальних борозен. Приклад 2 Пацієнт, 44 роки, з нігтями на руках, що зазнають вертикальне розщеплювання і рубцювання, можливо, внаслідок дефіциту вітамінів або мінералів, наносить місцево десять раз на добу пензликом-аплікатором емульсію 0,05 % циклоспорину A, що продається під торговою назвою RESTASIS® фірмою Allergan, Inc. of Irvine, California. Після десяти діб застосування нігті 8 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чоловіка швидше ростуть і підвищується щільність, а також зникнекають рубці на ділянці нігтя, що росте з області наднігтьової пластинки і нігтьової ямочки пальця за відсутності рубців. Приклад 3 Пацієнтка 45 років, з ламкими (оніхорексис) і стоншеними нігтями на руках із слабким ростом, наносить місцево дванадцять раз на добу за допомогою еластичного аппликатора водний розчин 0,01 % циклоспорину A. Після десяти діб застосування нігті жінки зазнають значно прискорений ріст щільних і менш ламких нігтів, що виростають з нігтьового матриксу. Приклад 4 Пацієнтка 55 років з нігтями на руках з яскраво вираженими горизонтальними борознами ("лініями Бо") і рубцями на нігтях при слабкому рості нігтів наносить місцево на нігті і кутикули двічі в добу пензликом-аплікаторомемульсію 0,05 % циклоспорину A, що продається під торговою назвою RESTASIS® фірмою Allergan, Inc. of Irvine, California. Емульсію 0,05 % циклоспорину A комбінують з лаком для нанесення на нігті і кутикули. Після 7 діб застосування нігті жінки зазнають прискорений ріст за відсутності горизонтальних борозен. Приклад 5 Пацієнт 55 років з ламкими нігтями на руках, оніхорексисом, що страждає, при слабкому рості нігтів наносить місцево на нігті і кутикули дванадцять раз на добу пензликомаплікаторомемульсію 0,05 % циклоспорину A, що продається під торговою назвою RESTASIS® фірмою Allergan, Inc. of Irvine, California. Після 5 діб застосування нігті на руках чоловіка зазнають прискорений ріст у відсутність горизонтальних борозен. Приклад 6 Пацієнт 65 років, що страждає нігтьовим псоріазом, наносить місцево на нігті на руці, нігті на нозі, кутикули, а також між нігтьовими ложами пальців на руці і пальців на нозі емульсію за прикладом 3 двічі в добу. Після 7 діб застосування нігті на руках і нігті на ногах чоловіка стають тоншими, і починають рости нормально. Приклад 7 Емульсії циклоспорину 0,05 мас./об. % в порівнянні з носієм в дослідженні безлічі пацієнтів: Мета цього дослідження полягала в тому, щоб оцінити безпеку і ефективність емульсії циклоспорину в порівнянні з однією емульсією, як для лікування ламких нігтів, так і для посилення нормального росту і текстури нігтів. Це дослідження було одинцентровим, в сліпому для дослідника режимі (замаскованому для дослідника режимі), пряме порівняльне дослідження емульсії 0,05 % циклоспорину Restasis® і його носія, Refresh® Dry Eye Therapy (який не містить циклоспорин) у 24 пацієнтів для лікування ламких нігтів і для посилення нормального росту і текстури нігтів. У кожного суб'єкта ідентифікували три цільові нігті на руці. Два з цих цільових нігтів були двома нігтем, які мали найважчі ознаки синдрому ламких нігтів. Третій цільовий ніготь був нормальним нігтем або за відсутності нормального нігтя другий ніготь пацієнта, що виглядає найздоровішим. Ніготь пацієнта самого нормального виду не обробляли, так що ріст оброблених нігтів можна було порівняти з ростом необробленого нормального нігтя, і це був четвертий цільовий ніготь. Досліджуваний лікарський засіб наносили на цільові нігті (суб'єкт може також за бажанням наносити його на усі нігті за винятком одного нігтя, який не обробляли з метою визначення базового рівня росту нігтя на руці суб'єкта) впродовж 24 тижнів. Цільові нігті оцінювали при кожному відвідуванні. Пацієнтів оцінювалипри відвідуванні установи кожні чотири тижні. Був проведений 12-тижневий період спостереження після припинення лікування. Гіпотеза полягає в тому, що щодобове нанесення Restasis® і одній емульсії на нігті і нігтьові ложа у пацієнтів з ламкими нігтями поліпшить текстуру нігтя і посилить ріст нігтя як уражених, так і не уражених нігтів. Це 36-тижневе дослідження проводили в одному центрі. Дорослих пацієнтів, чоловіків і жінок, що відповідають критеріям включення і виключення, піддавали скринінгу на придатність. Провідний дослідник або його/її уповноважений представник отримував інформовану згоду від усіх пацієнтів перед проведенням яких-небудь процедур, вказаних в протоколі. Основним кінцевим результатом була доля пацієнтів, що досягають поліпшення за загальною оцінкою лікаря (Physician's Global Assessment, PGA), яка є мірою тяжкості ознак і симптомів в двох цільових нігтях. Цільові нігті були вибрані як два нігті на руці, які мають найважчу трахионихию (горбистість), шаруватий оніхошизис (розшарування) або подовжнє розтріскування/розщеплювання (шорсткість). Крім того, один нормальний ніготь був вибраний як третій цільовий ніготь для оцінки ефекту лікування на нормальний ріст і текстуру нігтів. Якщо у пацієнта не було нормального нігтя, третій ніготь був другим нігтем пацієнта, що виглядає найздоровішим. Оскільки ріст нігтів значно варіює серед індивідуумів, ріст і текстуру нігтя цільового нормального нігтя порівнювали з одним необробленим нігтем на тій же руці в якості 9 UA 105653 C2 5 10 15 20 25 цільового нормального нігтя. Необроблений ніготь був самим нормально виглядаючим нігтем на тій же руці в якості цільового нормального нігтя і був четвертим цільовим нігтем. Вторинні результати включали поліпшення якості життя, яку вимірювали на підставі опитувача для оцінки задоволеності пацієнта, відмінність швидкості зростання цільового нормального нігтя в порівнянні з нормальним необробленим нігтем і шкали оцінки загального враження лікаря про поліпшення (Physician's Global Improvement Assessment, PGIA) чотирьох цільових нігтів, яке відбите порівнянням фотографій, знятих на базовому рівні, зі знятими під час дослідження. Аналіз даних від 22 грудня 2009 фірмою Allergan показав наступні результати. Ріст нігтів групи циклоспорину складав 7,2 мм в порівнянні з 6,6 мм для необробленого нігтя зі збільшенням 0,64 мм. Ріст нігтя в групі емульсії складав 5,8 мм в порівнянні з 5,7 мм для необробленого нігтя зі збільшенням 0,17 мм. Циклоспорин збільшував ріст нігтя на 0,5 мм більший, ніж емульсія. Усі інші виміри покращували нігті в порівнянні з базовим рівнем в обох групах, циклоспорину і емульсії. Що стосується перелому нігтя, для основного цільового нігтя порівнювали за чотирибальною шкалою 0=немає, 1=слабкий, 2=помірний і 3=важкий. Перелом нігтя в групі циклоспорину складав 1,55 на базовому рівні в порівнянні з 0,91 в період спостереження з поліпшенням на 0,64. Перелом нігтя в групі емульсії складав 1,08 на базовому рівні в порівнянні з 0,67 в період спостереження нігтя з емульсією з поліпшенням на 0,42. Циклоспорин покращував перелом нігтя на 0,22 балу більше, ніж емульсія. Для оцінки загального враження лікаря про поліпшення для нормального нігтя на підставі текстури, блиску, зміни загального зовнішнього вигляду в порівнянні з базовим рівнем використовували пятибалльную шкалу 1=значно краще, 2=трохи краще, 3=без зміни, 4=трохи гірше і 5=значно гірше. Оцінка загального враження лікаря про поліпшення в групі циклоспорину складала 2,36, а в групі емульсії складала 2,92 в період спостереження. Циклоспорин покращував нормальні нігті на 0,55 балу більше, ніж емульсія. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 50 55 1. Терапевтичне застосування фармацевтичної композиції для прискорення росту нігтів або лікування ламких нігтів у людини або тварини, що містить: композицію, вибрану з групи, що складається з емульсії, розчину, гелю, пасти, дисперсії або суспензії, що містить циклоспорин. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що циклоспорин є циклоспорином А. 3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що циклоспорин є похідним циклоспорину А або сегментом циклоспорину А. 4. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що композицією є емульсія. 5. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що циклоспорин є циклоспорином А і є присутнім в емульсії у кількості 0,05 мас./об. %. 6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що емульсія також містить гліцерин, касторову олію, полісорбат 80 і карбомер 1342. 7. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що циклоспорин є циклоспорином А і є присутнім в розчині у кількості 0,01-0,0125мас./об. %. 8. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що циклоспорин міститься у кількості 0,001-50 мас./об. % композиції. 9. Спосіб прискорення росту нігтів у людини або тварини, що включає в себе: застосування композиції, вибраної з групи, що складається з емульсії, розчину, гелю, пасти, дисперсії або суспензії, що містить циклоспорин, де емульсію, розчин, гель, пасту, дисперсію або суспензію, що містить циклоспорин, наносять місцево на нігті, кутикули або нігтьовий матрикс людини або тварини щонайменше один раз на добу, за умови, що заявлений спосіб не є терапевтичним. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що циклоспорин є циклоспорином А. 11. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що циклоспорин є похідним циклоспорину А або сегментом циклоспорину А. 12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що композиція є емульсією. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що циклоспорин є циклоспорином А і є присутнім в емульсії у кількості 0,05 мас./об. %. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що емульсія також містить гліцерин, касторову олію, полісорбат 80 і карбомер 1342. 10 UA 105653 C2 15. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що циклоспорин є циклоспорином А і є присутнім в розчині у кількості 0,01-0,0125 мас./об. %. 16. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що циклоспорин міститься у кількості 0,001-50 мас./об. % композиції. 5 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 11