Засіб для пригнічення дефектного відновлення тканини

1. Применение соединения формулы (I) R2 выбран из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или его фармацевти чески приемлемой соли, или сольвата в качестве средства для подавления дефектного восстановления ткани. 2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой его хло ристоводородную соль. 3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что оно является профилактическим. 4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой OCH 2CH2– N OCH2CH 2–R 2 R 1O 7 1 HO S 6 7 OH 1 S (І) 1 3 где R и R независимо представляют собой водоO O || || род, –СН3, –C-(C1-C6-алкил) или –С-Ar, где Ar – необязательно замещенный фенил; или его хло ристоводородную соль. 5. Применение по любому из пп. 1–4, отличающееся тем, что дефектной тканью является ткань почек, ткань печени, ткань легких или сосудистая ткань. ______________________________ Давно известно, что в течение жизни отдельного че ловека его ткани и органы подвергаются многочисленным воздействиям, которые могут нарушить их нормальную функцию. Одним из наиболее важных свойств тканей и органов является их способность восстанавливать ущерб, причиненный им, для поддержания нормального гомеостаза. Во многих случаях эта восста новительная функция совершенна, и нормальная функция восстанавливается без каких-либо последствий. Часто это имеет место, когда повреждение острое и в некото рой степени мягкое по своей природе. Однако в других случаях, попытка специфи ческой Ю ткани восста новить причиненный ущерб приводит в результа те либо к снижению функции пораженной ткани либо к индук ции вредного воздействия на другую ткань. При остром повреждении неполное восстановление, приводящее к небольшому снижению функции ткани, может пройти незамеченным или иметь небольшое значение благо даря резервной способности этой ткани поддерживать ее надлежащую функцию. В случае повторного острого повреждения, часто наблюдаемого, когда повреждение вызывается внешними окружающими факто рами, небольшое постепенное снижение функции ткани может быть аддитивным. Так, пов (13) 6 3 37212 2 4 2 OR3 (11) 5 3 UA 4 (19) 5 C2 O O 37212 торное острое повреждение может вызвать в результате хроническое состояние и привести к полному прекраще нию функции затронутой ткани или органа. Такое повторное острое повреждение различных органов наблюдается при алкогольном поражении печени, инфекциях легочного тракта, действии токсинов из окружающей среды на печень, почки и легочный тракт и при токсическом действии некоторых ле карств, например онколитических средств, ан тибиотиков, противоартритных средств и др. Помимо острого и повторно-острого повреждения, существует большое количество состояний, которые могут быть названы истинно хроническими. Эти состояния могут быть выявлены в тех случаях, когда повреждение, причиненное какой-либо ткани или органу, продолжается в течение длительного периода времени. Часто источник хронического повреждения обусловлен состоянием внутри организма, действующим на те или иные конкретные органы и ткани, которые, возможно, вовлечены или не вовлечены в начинающий ся пато логический процесс. Эта индукция патологии одной ткани в функцию другой ткани является причиной образования полных синдромов различных патологий, которые часто наблюдаются при хронических болезнях. Попытки дефектного или несоответствующе го восстановления со стороны поврежденных тканей или органов могут быть подобны тому, что наблюдается при попытках острого восстановления, или быть отличными от них; однако, результа ты сходятся в том, что имеет место постепенная утрата функции, кото рая приводит к возможному полному или частичному расстройству. Двумя примерами хро нических бо лезней, кото рые могут приводить к многоорганным патологиям, при кото рых дефектное или несоответствующее восстановление ткани способствуе т возможному расстройству ор гана, являются сахарный диабет и автоиммунные болезни, например системная красная волчанка (SLE), ревматоидный артрит и т.д. Хро нические патологии часто могут протекать без явных симптомов и быть менее контролируе мыми по своей природе, чем некото рые из пато логий, связанных с острым повреждением, так что они часто не распознаются ранее, чем наступит отказ органа, и часто происхо дят от вы зывающи х и х травм, природа кото рых не ясна или кото рые могут быть резуль татом, по меньшей мере отчасти, ге нетического предрасположения. Как упомянуто вы ше, многие пато логии, происхо дящие ли бо из острого, ли бо хронического повреждения и последующе го дефектного, неэффективного или несоответствующе го восстановления со стороны тканей или орга нов, связаны с синдромами, т.е. пато логиями многих различных орга нов с множествен ными последствиями. Итак, одно единственное причинное событие может вызвать каскад событий в различных системах организма. Например, пациенты, страдающие системной красной волчанкой (SLE), могут обнаружить пато логии в почке, сосудистой сети, легких и пече ни, главным образом благо даря одной общей причи не (депонирование иммун ного комплекса). Природа дефектного восстановления различна в различных тканях и ор ганах и не всегда хо рошо распознается. Несовершенное, неэффективное или несоответствующее восстановление поврежденных тканей или органов определяется как такое восстановление, которое приводит к утрате нормальной функции этой ткани или органа. Иногда, несовершенное восста новление приводит к небольшим (очаговым) повреждениям, которые могут компенсироваться окружающей здоровой тканью, так что ткань может в целом функционировать нормально. Однако, если повреждения повторяются или являются хроническими, эти нарастающие снижения функции неизбежно приводят к полному расстройству и катастрофическим результатам. Некоторые из наиболее общи х примеров дефектного восста новления, наблюдаемые во многих различных тканях и органах, включают возрастающее отложение фибриноида и разрастание вспомогательных клеток на месте повреждения. Вначале повреждение может вы зывать разрыв сплошной системы переноса жидкости (и газа), такой как крове носные сосуды, артерии, нефроновые тр убочки или воздушные прото ки. Причи на этого разрыва может быть меха нической или потеря нормальных смежных клеток, или разруше ние матрицы, образующей систему. Какой бы ни была причина, попытка организма восста новить этот разрыв часто принимает форму сте ны из клеток или матричных компонентов, быстро закрывающи х разрыв фи зически. Это физическое перекрытие разрыва, вре менно устраняя утечку, не восстанавливает нормальной функции системы в такой поврежденной области. Восста новление на месте повреждения обычно не возвращает био логических свойств перво начальной ткани, например утрачивается свойства избирательной фильтрации в почке, утрачи вается структур ная целостность в арте риях и сосудах, утрачивается проницаемость дыха тельных путей в ле гком и т.д. Микроскопические исследова ния эти х мест не полного восста новления часто обнаруживают о тложение фибрина, коллаге на и други х моле кул, но имеющи х био ло гических и/или фи зических свойств ориги нальной матрицы, кото рую они заменили. Ана логично, часто наблюдается разраста ние вспомога тельных кле ток (иногда и х на зывают клетками соединитель ной ткани), кото рые производят бо льше не функцио нир ующи х кле ток фиброидной матрицы. На конец, часто наблюдается разраста ние нормальных и функ циональных кле ток отдельной ткани; о днако, это раз раста ние, хо тя численно и бла готвор но, может быть неэффективно с точки зрения общей функции, вследствие наруше ния крити ческой архи тектуры. Таким образом, общая утрата хи мически или биоло гически важной матрицы, утрата функ циональных клеток путем замены их на клетки восстановления или утрата крити ческой архи тек туры функционирующи х кле ток ведет к неспособности ткани или орга на выполнять ее (его) гомеостатическую функцию. Кроме того, часто имеют место несоответствующие реакции на повреждение и восстановление. Важнейшими примерами являются иммуно 2 37212 воспалительные и воспалительные реакции в месте повреждения. Хотя эти реакции полезны и имеют решающее значение для защи ты организма от многих вредных воздействий, например бактерий, вирусов или внешних патогенов, или полезны в удалении мертвых или плохо функционирующи х клеток или матрицы в нормальных условиях, эти реакции могут как начинаться, так и выхо дить из-под контроля в места х восстановления. В некоторых случаях, неподходящая реакция определенных клеток может быть причиной дальнейшего ущерба, а также вредить восстановлению. Например, при аутоиммунных болезнях отложение иммунного комплекса в различных тканях и органах может вызвать местное воспаление и ущерб, запуская реакцию восстановления и одновременно делая это восстановление дефектным и неэффективным. Учитывая вышеизложенное, способ подавления дефектного восста новления ткани и фи зиологических или патологических состояний, обусловленных, по меньшей мере, частично, этим, был бы полезен. Настоящее изобретение предлагает способы подавления дефектного восстановления ткани, включающие введение человеку, нуждающе муся в этом, эффективного количества соединения формулы I соли или сольвата, которая эффективна для ингибирования несовершенного восстановления ткани. Определение термина "ингибировать" включает его общепринятое значение, которое включает предуп реждение, запреще ние, удерживание и замедление, остановку или поворот вспять процесса или интенсивности и удержива ние под контролем и/или обработку существующих характеристик. Как таковой, настоящий способ включает введение лекарственного средства как в терапевтических, так и в профилактических целях, смотря по необхо димости. Термин "дефектное восстановление ткани" включает неэффективное, несоответствующее или неадекватное восстановление ткани вследствие, по меньшей мере частичного, поражения ткани. Поражение может быть острым, повторно-острым или хроническим и включает неподхо дящую иммуно-воспалительную реакцию и приво дит в результате к утрате нормальной функции ткани или органа. Физиологические состояния, вызванные дефектным восстановлением ткани или связанные с ним, включают такие состояния, которые, по меньшей мере частично, обусловлены дефектным восстановлением и поэтому могут рассматриваться как симптом несовершенного восстановления ткани. В общем, соединение смеши вают с обычными наполнителями, разбавите лями и носителями и прессуют в таблетки или готовят в ви де эликсиров или растворов для обычного перорального введения или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения могут вво диться трансдермально или готовиться в ви де лекарственных форм с замедленным высво бождением. Соединения, используемые в способе согласно настояще му изобретению, могут быть получены согласно отработанным способам, таким как описанные подробно в патентах США №№ 4133814, 4418068 и 4380635, включенных в настоящее описание в виде ссылок на них. В общем способ начинается с бензо[b]тиофе на, имеющего 6-гидроксильную груп пу и 2-(4-гидроксифе нильную) гр уппу. Исходное соединение защищают, алкилируют или ацилируют и уда ляют защиту для образования соединений формулы I. Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, упо мянутых выше. Фенил, необязательно защищен ный, включает фенил и фенил, одно- или двукратно замещенный С1–С4-алкилом, С1–С4-алкокси, гидрокси, нитро, хлор, фтор или три(хлор- или фтор)метилом. Соединения, используемые в способах согласно настояще му изобретению, образуют фармацевтически приемлемые кислотно- и основноаддитивные соли с разнообразными органическими и неорганическими кислотами и основаниями и включают фи зиологически приемлемые соли, которые часто используют в фар мацевти ческой химии. Такие соли также составляют часть настоящего изобретения. Типичные неорганические соли, используе мые для образования таких солей, включают хло ристоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, ги пофосфор ную и т.п. Соли, производные ор OCH 2CH 2–R2 O 5 6 R 1O 4 3 OR 3 2 7 1 S (І) в которой R1 и R3 независимо представляют собой O O || || водород, –СН3, –C-(C1-C6-алкил) или –С-Ar, где Ar является фенилом необязательно замещенным; R2 выбран из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Предметом настояще го изобретения являются ралоксифен (хло ристоводородная соль соединения формулы I, в которой R1 и R3 – во дород, а R2 – 1-пиперидинил) и избранные аналоги, полезные в лечении синдромов, связанных с дефектным и неэффективным или несоответствующим восстановлением тканей или органов тела и вызванных острым или повторным острым или хроническим повреждением. Настоящее изобретение касается открытия, что избранная группа 2-фенил-3-ароилбензотиофе нов (бензотиофе нов) формулы I полезна для ингибирования дефектного восстановления ткани. Способы лечения, предлагаемые настоящим изобретением, осуществляются путем введения человеку, нуждающемуся в этом, дозы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой 3 37212 ганических кислот, та ких как алифа тические монои дикарбоновые кислоты, фе нилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые моно- и дикислоты, ароматические кислоты, алифа тические и ароматические сульфокислоты, также могут быть использова ны. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, та ким образом, ацетат, фе нилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фе нилбути рат, b-гидроксибутират, бутин-1,4диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хло рид, циннамат, цитрат, фор миат, фумарат, гли колят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фта лат, терефталат, фосфат, вто ричный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пронионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфо нат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфо нат, нафталин-1сульфонат, нафталин-2-сульфо нат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфо нат, тартрат и т.п. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль. Фармацевти чески приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно образуются взаимодействием соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты в общем смешивают во взаимном растворите ле, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно осаждается из раствора в течение приблизительно от одного часа до 10 дней и может быть выделена фильтрацией или растворитель может быть отогнан обычными средствами. Основания, обычно используемые для образования солей, включают гидроксид аммония и гидроксид щелочных и ще лочно-земельных металлов, карбонаты, а также алифати ческие и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно полезные в приготовлении солей присоединения, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этиленамин и циклогексиламин. Фармацевти чески приемлемые соли, как правило, имеют повышенные характеристи ки раство римости, в сравнении с соединением, из которого они получены, и таким образом более пригодны для приготовления лекарств в виде жидкостей или эмульсий. Фармацевти ческие рецептуры могут быть разработаны по мето дам, известным в технике. Например, соединения могут быть смешаны с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и сформованы в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и т.п. Примеры наполнителей, разбавите лей и носителей, пригодных для таких композиций, включают следующие: наполнители и инертные добавки, такие как крахмал, саха ра, маннит и производные кремневой кислоты; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, алгинаты, желатин и поливинилпирролидон; смачиватели, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, та кие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители резорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностноактивные вещества, та кие как цети ловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, та кие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтилгликоли. Соединения могут быть также включены в рецептуры эликсиров или растворов для обычного перорального вве дения или растворов, пригодных для паренте рального, например, внутримышечного, подкожного или внутривенного введения. Кроме того, соединения хорошо подходят для рецептур лекарственных форм с замедленным высвобождением и т.п. Рецептуры могут быть составлены так, чтобы они выделяли активный ингредиент только или предпочти тельно в каком-либо определенном участке кишечного тракта, по возможности в течение некоторого периода времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков. Конкретная доза соединения формулы I, требуемая для подавления дефектного восстановления ткани или физиологических состояний, по меньшей мере частично обусловленных этим, согласно настоящему изобрете нию, будет зависеть от серьезности состояния, пути вве дения лекарства и связанных с этим факторов, которые определит лечащий врач. В общем, принятые и эффективные ежедневные дозы будут от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/день, и предпочти тельнее от приблизительно 50 до приблизительно 600 мг/день. Такие дозы будут вводиться субъекту, нуждающе муся в лечении, от одного до приблизительно трех раз каждый день или чаще, если требуется. Обычно предпочтительно вводить соединение формулы I в виде кислотно-аддитивной соли, как это принято в практике введения фармацевтических препаратов, содержащи х основную груп пу, такую как пиперидиновое кольцо. Также полезно вводить такое соединение перорально. Для таких целей в распоряжении имеются следующие пероральные лекарственные формы. Рецептуры В нижеследующи х рецептурах "активный ингредиент" обозначает соединения формулы I. Рецептура 1: Же лати новые капсулы Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующее: Ингредиент Количество (мг/капсула) Активный ингредиент 0,1–1000 Крахмал, NF 0–650 Порошок крахмала, те кучий 0–650 Силиконовая жидкость, 350 сантисток 0–15 Ингредиенты смешивают, пропускают через сито № 45 меш США и наполняют ими твердые желати новые капсулы. Примеры конкретных капсуль ных рецептур ралоксифе на, которые были приготовлены, включают рецептуры, показанные ниже: 4 37212 Рецептура 2: Капсула ралоксифе на Ингредиент Количество (мг/капсула) Ралоксифен 1 Крахмал, NF 112 Порошок крахмала, те кучий 225,3 Силиконовая жидкость, 350 сантисток 1,7 Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито № 14 меш США. Полученные гранулы сушат при 50–60оС и пропускают чеpез сито № 14 меш США. По лученные гранулы сушат пpи 50-60оС и пpопускают чеpез сито № 18 меш США. Каpбоксиметилкpахмал натpия, стеаpат магния и тальк, пpедваpительно пpопущенные чеpез сито № 60 меш США, затем пpибавляют к гpанулам, котоpые, после пеpемешивания, пpессуют на таблеточной маши не, получая таблетки. Cуспензии, каждая содеpжащая 0,1-1000 мг лекаpства на 5 мл дозы, готовят сле дующим обpазом: Рецептура 3: Капсула ралоксифе на Ингредиент Количество (мг/капсула) Ралоксифен 5 Крахмал, NF 108 Порошок крахмала, те кучий 225,3 Силиконовая жидкость, 350 сантисток 1,7 Рецептура 8: С успензии Ингредиент Рецептура 4: Капсула ралоксифе на Ингредиент Количество (мг/капсула) Ралоксифен 10 Крахмал, NF 103 Порошок крахмала, те кучий 225,3 Силиконовая жидкость, 350 сантисток 1,7 Активный ингредиент Карбоксиметилцеллюлоза натрия Сироп Раствор бензойной кислоты Корригент Количество (мг/5 мл) 0,1–1000 мг 50 мг 1,25 мг 0,10 мл на усмотрение пользователя Краситель на усмотрение пользователя Очищенная вода до 5 мл Лекарство затем пропускают через сито № 45 меш США и смешивают с карбоксиметилцеллюлозой натрия и сиропом для образования однородной пасты. Бензойную кислоту, ароматическую добавку и краситель разбавляют в небольшом количестве воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду в достаточном количестве для получения требуемого объема. Для местного нанесения лекарства рецептуры, включающие соединения согласно настоящему изобрете нию, готовятся по правилам, известным в фармацевтике для непосредственного нанесения на соответствующее место. Обычные формы для этой цели включают мази, лосьоны, пасты, желе, распыляемые растворы и аэрозоли. Весовой процент соединения согласно настоящему изобретению в рецептурах для местного вве дения лекарства будет зависеть от различных факторов, но в общем он будет составлять от 0,5% до 95% от общего веса лекарства, и обычно составляет от 1% до 25% по весу. Композиции могут принимать форму водного или безводного раствора или дисперсии и альтернативно форму эмульсии или суспензии. Эти композиции могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители и вспомогательные средства, хо рошо известные из уровня техники. Возможно, например, готовить растворы с использованием одного или более чем одного органического раствора, который (е) приемлем(ы) с фи зиологической точки зрения, выбран(ы), помимо воды, из раство рителей, таких как ацетон, этанол, изопропиловый спирт, гликолевых эфиров, таких как продукты, подаваемые под названием "Dowanol", полигликолей и полиэтиленгликолей, С1–С4-алкилэфиров короткоцепочечных кислот, предпочтительно этил- или изопропиллактата, Рецептура 5: Ра локсофе новая капсула Ингредиент Количество (мг/капсула) Ралоксифен 50 Крахмал, NF 150 Порошок крахмала, те кучий 397 Силиконовая жидкость, 350 сантисток 3,0 Вышеприведенные конкретные рецептуры могут быть изменены в разумных пределах в соответствии с приводимыми вариантами. Рецептура таблетки разрабатывается с использованием ингредиентов, указанных ниже: Рецептура 6: Таблетки Ингредиент Количество (мг/таблетка) Активный ингредиент 0,1–1000 Целлюлоза, микрокристаллическая 0–650 Диоксид кремния, мелкоизмельченный 0–650 Стеариновая кислота 0–15 Компоненты смеши вают и прессуют в таблетки. Альтернативно, таблетки, каждая содержащая 0,1–1000 мг/активного ингредиента, получают следующим образом: Рецептура 7: Таблетки Ингредиент Количество (мг/таблетка) Активный ингредиент 0,1–1000 Крахмал 45 Целлюлоза, микрокристаллическая 35 Поливинилпирролидон (в ви де 10%-ного раствора в воде) 4 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1 5 37212 триглицеридов жирных кислот, та ких как продукты, продаваемые под названием "Miglyol", изопропилмириста та, животных, минеральных и растительных масел и полисилоксанов. Композиции согласно изобретению могут также содержать загустители, такие как целлюлоза и/или производные целлюлозы. Они могут также содержать смолы, такие как ксантан, гуар или кэробгам или гуммиарабик, или альтернативно полиэтиленгликоли, бенто ны и монтмориллониты и т.п. Возможно добавлять, если необхо димо, адъювант, выбранный из антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, других консервантов, пленкообразующи х, кератолитических или комедолитических, парфюмерных и красящих ве ществ. Также могут до бавляться другие активные ингредиенты, будь то для описанных состояний или какого-либо другого состояния. Например, среди антиоксидантов могут быть упомянуты t-бутилгидрохинон, бути лированный гидроксианизол, бути лированный гидрокситолуол и a-токофрол и его производные. Галеновы формы, приго товляемые главным образом для местного применения, принимают фор му кремов, эмуль сий, гелей, дисперсий или микроэмульсий, лосьонов, сгущен ных в большей или меньшей сте пени, пропитанных подушечек, мазей или палочек, или фор му аэрозольных ре цептур в распылительной или пенной форме, или фор му куска мыла. Готовят следующие составы для местного применения: Рецептура 9: Ингредиент Гидроксипропилцеллюлоза Активный ингредиент Изопропанол, qs Рецептура 10: Ингредиент Гидроксипропилцеллюлоза Этиллактат Активный ингредиент Изопропанол, qs Рецептура 11: Ингредиент Гидроксипропилцеллюлоза Бутилированный гидрокситолуол Активный ингредиент Этанол, qs Рецептура 12: Ингредиент Рецептура 13: Ингредиент Изопропанол Активный ингредиент Триглицериды С8–С12 жирных кислот Рецептура 14: Ингредиент Этанол Этиллактат Активный ингредиент Триглицериды С8–С12 жирных кислот Рецептура 15: Ингредиент Изопропанол Аце тон Этиллактат Активный ингредиент Триглицериды С8–С12 жирных кислот Количество (мг/5 мл) 46,0 г 1,0–15 г 49,0 г Количество (мг/5 мл) 69,0 г 10,0 г 1,5–20 г 30,0 г Количество (мг/5 мл) 47,0 г 10,0 г 10,0 г 1–15 г 30,0 г Рецептура 16: Ингредиент Количество (мг/5 мл) Этанол 95,08 г Бутилированный гидрокситолуол 0,02 г Активный ингредиент 1,5–25 г Рецептуры 13, 14, 15 и 16 гото вятся в форме лосьонов. Количество (мг/5 мл) 1,5 г 1,5–30 г 100 г Рецептура 17: Ингредиент Белый вазелин Жидкий парафин Очищенный парафи новый воск Активный ингредиент Количество (мг/5 мл) 1,5 г 15,0 г 1,5–30 г 100 г Рецептура 18: Ингредиент Количество (мг/5 мл) 50,0 г 15,0 г 32,0 г 1–20 г Количество (мг/5 мл) Белый вазелин 50,0 г Жидкий парафин 13,0 г Очищенный парафи новый воск 32,0 г Активный ингредиент 1–20 г Рецептуры 17 и 18 готовятся в форме палочек. Иллюстрации применения настоящего изобрете ния будут сосредоточены на состояниях и патологиях, затрагивающи х функцию почки, печени, сосудистой систе мы и легкого; однако, настоящее изобретение никоим образом не ограничено этими показаниями. Во многих случаях благодаря наблюдению за ростом волокнистой матрицы многие состояния рассматриваются в медицине как фибриоз или фиброзные состояния, и настоящее изобретение не ограничено только патологиями или фи зиологическими состояниями, называемыми так. 1. Патология почки А. Нефротический синдром (NS) Количество (мг/5 мл) 1,0 г 0,02 г 1,5–25 г 100 г Количество (мг/5 мл) 1,5 г 0,01 г Гидроксипропилцеллюлоза Бутилированный гидрокситолуол Триглицериды С8–С12 жирных кислот 10,0 г Активный ингредиент 1,5–30 г Изопропанол, qs 100 г Рецептуры 9–12 готовятся в форме гелей. 6 37212 Наиболее общая клиническая характеристика, наблюдаемая у пациентов, страдающих нефроти ческим синдромом (NS), включает: протеинурия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия и отек. Эти ненормальные результаты клинических исследований являются прямым или косвенным следствием ненормального просачивания сывороточных белков в мочу и последующей потери путем выделения (протеинурия). Наиболее просто, это просачивание и потеря сывороточных белков может быть названа утратой гломерулярного аппарата избирательной фильтрации элементов сыворотки для выделения в мочу; однако, действительные меха низмы такой потери избирательности фильтрации разнообразны и сложны. Эти патологии, при которых происхо дит нарушение фильтрации, перечислены ниже и связаны с неполным восстановлением ущер ба, причиненного, в первую очередь, эпителию гло мерулярного аппарата. Последствия, вы зываемые потерей различных сывороточных белков, многочисленны и серьезны. Они являются примерами индукции патологии в другие органы и ткани в результате внешне не имеющего отноше ния к ней дефекта почки. Одним из главных протеинов, те ряемых при нефротическом синдроме (NS), является альбумин. Потеря альбумина в сыворотке приво дит к уменьшению онкотического давления плазмы и оказывает отрицательное влияние на силы Старлинга, действующие поперек перифе рических капилляров. Уменьшение онкоти ческого давления и дисбаланс сил Старлинга заставляют воду течь из системы циркуляции в промежуточной ткани, особенно в областя х низкого давления ткани. Такое накопление воды в этих тканях приводит к отечному состоянию, вызывая снижение эффективности и/или прекращение функции ткани. Кроме, того, вследствие меньшего эффективного объема плазмы, система реннин-ангиотензин-альдостерон активируется, приводя к удержанию соли и воды, таким образом увековечивая отечное состояние. Обычными местами, поражаемыми отеком, являются легкие и конечности. Отек часто сочетается с некото рыми типами сердечно-сосудистой и легочной недостаточности и коллапсом. Современные терапевти ческие средства для лечения отека этого происхождения неадекватны, и они включают фуросемид, этакриновую кислоту и другие петлевые диуретики и введение альбумина, содержаще го мало соли. Такое лечение сопряжено с риском вызвать острую почечную недостаточность или серьезную ги потензию. Другим важным следствием потери альбумина является несоответствующая реакция печени, выражающаяся в том, что для компенсации печень повышает уровни липопротеида низкой плотности (LDL) и холестерина. Это уве личение LDL и хо лесте рина может приводить к росту ате росклероза и других со судистых заболеваний. Лечение обычными липидопонижающи ми средствами для этого аспекта нефроти ческого синдрома часто неудовлетворительно из-за ухудшения почечной функции и последующей токсичности терапии. Потеря других сы вороточных белков связана с другими патологиями. Например, потеря основных количеств трансфер рина может приводить к некото рым типам анемии; поте ря металлосвязы вающи х белков приводит к наруше нию обмена веществ; потеря IgG приводит к повышенной восприимчивости к инфекционным возбудителям; потеря Т4 приводит к нарушению обмена веществ; потеря холекальцифе рол-связывающе го белка приводит к недостатку ви тамина Д, вторичному гипертиреозу, костной болезни, и способствуе т гипокальцемии и гипокальциурии. Другой серьезной патологией, связанной с потерей белка, является тромбоз. Более высокая потеря антитромбина III относительно прокоагулирующих белков может приводить к состоянию гиперкоагулируемости. Тромбоз и закупорка сосудистой сети к важнейшим органам, особенно к сердцу, легким и почкам, являются наиболее серьезными патологиями. В настоящее время существует большое число способов лечения этих болезней с различной степенью эффективности; однако, ситуация может еще более осложняться тем фактом, что многие из полезных лекарств уносятся альбумином в циркуляцию, таким образом уменьше ние количества альбумина при нефроти ческом синдроме изменяет фармокинетику эти х лекарств, затрудняя борьбу с патологиями. Ясно, что когда имеешь дело с таким каскадом событий, который наблюдается при нефротическом синдроме (NS), то было бы полезно рассматривать NS как источник проблемы, т.е. нормализовать фильтрационную избирательность в почке. Первичной причиной нефротического синдрома (NS) является первичная гломерулярная болезнь (Идиопатический нефроти ческий синдром). Первичная гломерулярная болезнь далее подразделяется на четыре главных типа: Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз, нулевое повреждение, болезнь базальных отростков). Очаговый и сегментный гломерулосклероз (очаговый склероз); Мембранная гломерулопатия; и Пролифе ративный гломерулонефрит (Мембранопролифе ративный гломерулонефрит, Полулун ный гломерулонефрит, "Чистый" мезангиальный пролифе ративный гломерулонефрит, Очаговый и сегментный пролиферативный гломерулонефрит). Существует много состояний и болезней, которые вызывают нефротический синдром (NS) как вто ричное заболевание. Эти соединения и болезни наносят ущерб почке, который может быть острым, повторно-острым или хроническим по своему ха рактеру: Инфекционные факторы (стрепто кокк, инфекционный эндокардит, вто ричный сифилис, сепсис, проказа, гепатит В, мононуклеоз, малярия, шисто сомоз, пневмококк, микоплазма, стафи лококки филяриатоз); Токсичность лекарства (злоупотребление героином, пробеницид, тридион, контрастные средства, проти воядия и токсины, противоартритные лекарства – золото и пенициламин); опухо левые болезни (Ходжкина, лимфо мы, лейкемии, карциномы, маланома, опухоль Вильмса); токсины окружающей среды (природные или неприродные, такие как, например, ртуть); или мультисистемные болезни (SLE, пур пура Шенлейна-Геноха, васкулит, синдром Гудпастюра, дерматомиозит, амилоидоз, ревматоидный артрит, синдром Сьогрена); Наследственно-семейные болезни (сахарный диабет, синдром Альпорта, серповидный эритроцит, болезнь Фарби); другие болезни (синд 7 37212 ром Бергера, тиреоидит, микседема, злокачественное ожирение, почечно-сосудистая гипертензия, хроническое отторжение аллотрансплантата, пчелиные укусы). Патогенез каждой из четырех главных причин нефротического синдрома приведен ниже. Центральным или способствующим патологическим событием, наблюдаемым у большинства этих причин, является недостаточная попытка восстановления повреждения, которое привело к некоторому типу нефункциональных свойств такого восстановления или к утрате критически важной архи тектуры. 1) Болезнь минимальных изменений (MCD) Патоге нез и этиология этого заболева ния неизвестны, и причина повреждения гломерулярного аппарата также неизвестна. Однако имеет место глубокая утрата архи тектуры в базальных отростках эпите лиальных клеток (подоцит). Неясно, обусловлена ли эта конкретная причина нефроти ческого синдрома пороком восстановления или нарушенной функцией подоцита. Лечение этой болезни часто включает применение глюкокортикоидов, циклофосфа мидов и хлорамбуцида, противопролиферативных и противовоспалительных лекарств, которые опасны, когда применяются в те чение продолжительного времени. 2) Очаговый и сегментный гломерулосклероз (очаговый склероз) Известно, что одной причиной этой болезни является отложение комплекса IgM и участие С3 (дополнительный фактор III, воз можное воспалительное вещество). Ответом ткани является так же, как и в случае болезни минимальных изменений, утрата архитектуры подоцитов и гиалинизация клубочков, дисфункция в производстве матрицы. Эффективного лечения этой болезни нет. 3) Мембранная гломерулопатия Известно, что причинами этой болезни являются: отложение IgG, некоторые инфекционные факторы, опухо ли, тяжелые металлы и некоторые лекарства. Возникающие в результате повреждение приводит к несплошным отложениям, напоминающим белок, на субэпителиальной стороне капиллярных стенок клубочков, количественному росту и утолщению базальной мембраны, всем дефектам матрицы. Лечение этой болезни ограничено использованием глюкокортикоидов, и это лечение спорно с точки зрения его эффективности. 4) Мембранопролифе ративный гломерулонефрит Эта группа болезней имеет общую патологию разрастания мезангиальных клеток и уве личенный синтез матрицы. Этот ответ приводит к разрушению критической архи тектуры и избирательности мембраны и ее функции. Причиной поражения является, по меньшей мере частично, отложение Ig. Лечение этой болезни глюкокортикоидами и стероидами может задержать развитие болезни, но оно неудовлетворительно. Пересадка почти также используется для лечения болезни; однако, прогноз неутеши телен. В. Острый гломерулонефрит (AGN) Острый гломерулонефрит (AGN) ха рактеризуется быстрым нача лом протеинурии, гематурии, азоте мии (недоста точная скорость гломерулярной фильтрации) и задержка соли и воды. Главные патологические последствия острого гломерулонефрита – отек, застой кровообращения и мате риальная диасто ническая гипертензия. Эти пато логии могут приводить к нарушению работы легких и сер дечно-сосудистой системы. Как указывает само назва ние, это состояние является острым по своей природе и часто быстро разрешается без значительного вмешательства; однако, оно может быть наиболее серьезным и приводить к нефроти ческому синдрому или хро ническому нефриту. Причинами AGN могут бы ть: инфекционные болезни – постстрепто кокковый гломерулонефрит, эндо кардит, сепсис, пневмококковая пневмония, брюшной тиф, вто ричный сифи лис, менингококкемия, гепатит В, мононуклеоз, эпидемический паротит, корь, вакциния, ЕСНО-вирус и вирус Коксаки; мультисистемные болезни – SLE, васкулит, пурпура Шейлейна-Геноха, синдром Гудпастюра; первичная гломерулярная болезнь; и другие источники, такие как сывороточная болезнь. Патоге нез AGN несколько отличен от патогенеза NS и недостаточно понят; однако, он часто имеет лезии и сходные картины, которые наводят на мысль, что имеет место несовершенный ответ на повреждение, как это наблюдается при нефротическом синдроме. В настоящее время лечение AGN глюкокортикоидами приносит сомнительную пользу. По-ви димому, целесообразно использовать терапию, применяемую в случае нефротического синдрома, для лечения некоторых аспектов AGN. С. Быстро прогрессирующий гло мерулонефрит (RPGN) Быстро прогрессирующий гломерулонефрит (RPGN) похож на острый гломерулонефрит (AGN) с тем исключением, что он быстро приводит к отказу почки в течение нескольких недель или месяцев. Последствия этой болезни подобны тем, которые наблюдаются при AGN. Пато генез ясно показывает обширное внекапиллярное разрастание клеток и разрушение архитектуры "полученным" образованием. Кроме того, происхо дят полимеризация фибрина и очаговые разрывы в гло мерулярных базальных мембранах. Ле чение поддерживающее и недостаточное. При этом состоянии были бы полезны средства, кото рые нормализуют эпите лиальную пролифе рацию и воспроизводство матрицы. D. Хро нический гломерулонефрит (CGN) Как видно из названия, это состояние характеризуется стойкими аномалиями и показывает прогрессирующую утрату почечной функции. Наиболее неприятное последствие CGN представляют ги пертензия и сердечно-сосудистый коллапс. Причиной болезни является обычно затяжное присутствие NS. Его пато генез отмечен разрастанием клеток, уплотнением ткани и аномалиями мембраны и матрицы. Лечение поддерживающее эффективность его недостаточна. Для лечения CGN было бы полезно средство, которое нормализует разрастание клеток и мебранно-матричную функцию. II. Па тологии печени Циppоз печени является серьезной патологией, включающей в себя попытку печеночной ткани восстановить ущерб, причиненный ей. Цирроз часто представляет собой конечную ста дию мно 8 37212 гих бо лезней, которые поражают печень, и приводит к печеночной недостаточности и отказу печени. Цирроз, подобно нефротическому синдрому, имеет признаки несовершенных восста новительных процессов, вк лючающих дефекты матрицы, клеточной пролифе рации и архитектуры. Также, во многих случаях, наблюдается на месте восстановления несоответствующая воспалительная реакция, что может приводить к дальнейшему ущербу. Цирроз, как общий термин, включает все формы хронических разлитых болезней печени, ха рактеризуемых утратой гепатоцитов, де зорганизацией и фиброзом рети кулиновой сети, дезорганизацией сетчатого ложа и дезорганизацией регенерирующи х ге патоцитов в узелки в волокнистой матрице. Ускоряющим (повреждение) событием при циррозе обычно является диффузное отмирание клеток по многим причинам, перечисленным ниже. Морфологические изменения, наведенные попыткой восстановить этот ущерб, обширны и имеют серьезные последствия. Например, утрата функциональных гепатоцитов приводит к синдрому гепати ческой недостаточности – желтухе, дисфункции центральной нервной системы (гепатическая энцефалопатия, кома), отеку и асциту и кахексии. Дезорганизация и искажение сосудистого и лимфати ческого ложа может приводить к портальной гепати ческой гипертензии и спленомегалии. Установлено, что существует че тыре основных состояния, ускоряющих повреждение, приводящее к циррозу печени: 1) Алкогольная болезнь печени и цирроз Алкогольная болезнь печени относится к спектру по вреждений пече ни и может быть связана с острым, повторным острым и хро ническим алкоголизмом. Существуют три основных компонента этой бо лезни: жировая ин фильтрация печени, алкогольный ге патит и алкоголь ный цирроз. Все три можно обнар ужить у одного и то го же пациента, и они не зави симы один от друго го. Алкогольный цирроз ха ракте ризуется наличием рубцов, поте рей гепато цитов и узелковой ре генерацией. В места х повреждения могут на хо диться фибробласты (клетки соединитель ной ткани) и коллагеновая матрица. Алкогольный цирроз также называется циррозом печени Лаэнника, микроузловым, портальным или жирным циррозом. Лечение алкогольного цирроза – поддерживающее в отношении наведенных последствий. Лечение дисфункциональной печени недостаточно, но включает воздержание от алкого ля и глюкокортикоидов. 2) Постнекротический цирроз Постнекротический цирроз является наиболее обычным типом цирроза и отмечен: обширной утратой гепатоцитов, коллапсом стромальной матрицы и фиброзом, произво дящим большие полосы соединительной ткани и неупорядоченными узелками регенерирующихся клеток, т.е. состоянием ускорения повреждения отмиранием клеток с последующим процессом восстановления, который разрушает функциональную матрицу и дезорганизует архи тектуру. В дополнение к несовершенному восста новлению гепати ческого повреж дения, часто наблюдается несоответствующая инфильтрация воспалительных одноядерных клеток, которые могут причинить дальнейшее повреждение. Постнекроти ческий цирроз также известен как токсический цирроз, крупноузелковый цирроз, постгепатический цирроз, крипто генный цирроз и дольчатый цирроз. Этиология постнекроти ческого цирроза недостаточно понята; однако, имеется серологическое свидетельство, что обычным предшественником может быть вирусный гепатит, осо бенно гепатит В и ге патитт не-А и не-В. Другие пато логии, приводящие к постнекротическому циррозу, – это хи мические токсины, например фосфор, токсины, например Amantia phalloides; инфекции, например бруцеллез; паразитические инфекции, например клонорхоз; и далеко зашедшая алкогольная болезнь печени. Дополнительно, пациенты с хроническим активным гепатитом (вирусно-инфекционного происхождения) могут прогрессировать к постнекроти ческому циррозу. Основные осложнения постнекротического цирроза подобны другим типам цирроза, особенно желтуха, асцит, боль в брюшной полости, гепатическая энцефа лопатия и портальная гипертензия. Лечение поддерживающее; лечение основной патологии, обусловленной повреждением-восстановлением, отсутствует. 3. Билиарный цирроз Патоге нез и морфо логия аналогичны таковым постнекротического цирроза, лишь крупные лезии поражают желчные прото ки в большей степени. Этиология этой болезни неизвестна; однако, поскольку это бо лезнь женщин средних лет, вполне возможно, что она содержит эндокринный компонент. Вследствие закупорки желчных протоков и последующего скопления желчных продук тов, основные проявления этой болезни заметно отличаются от др угих форм цирроза. Часто наблюдается: темная моча, зуд кожи, ксантелазма суставов и кожи, гиперпигментация, гиперлипидемия и малабсорбция раство римых в липидах витаминов. Ма лабсорбция витамина в А, К и Д приводит к остеомаляции, диарее и пурпуре. Смерть часто наступает от варикозного кровотечения, печеночной недостаточности, инфекции и хирур гических попыток открыть желчные протоки. Лечение либо поддерживающее, либо хирургическое; лечение основной печеночной патологии отсутствуе т. 4) Сердечный цирроз Сердечный цирроз вызывается хронической, серьезной правосторонней застойной сердечной недостаточностью. Эта недостаточность кровообраще ния ускоряет некроз гепатоцитов и запускает цирротический каскад. Единственное доступное лечение сердечного цирроза состоит в коррекции сердечной недостаточности, если возможно. III. Патологии сердечно-сосудистой системы Общим термином для утолще ния и отвердения стенки артерии является арте риосклероз. Атеросклероз представляет собой пятнистый узелковый тип арте риосклероза. Утолщение артериальной стенки вследствие развития атеросклеротической бляшки приводит вначале к ограничению 9 37212 потока крови. Щель или трещи на в этой бляшке вызывает развитие тромба или сгустка, который приводит к ишемии ткани. Если его не рассосать, тромб может приводить к выхо ду из строя ткани или органа и, возможно, к смерти. Примеры артериальных тромботических явлений включают удар, инфаркт миокарда и заболева ние перифе рических сосудов. Ате росклероз лежит в основе сердечно-сосудистой болезни, являющейся ведущей причиной смерти и заболеваемости в Соединенных Шта тах. Существуют три типа патологических изменений в артериях, связанных с атеросклерозом: жировые прожилки, волокнистые бляшки и осложненные бляшки. Жировые прожилки встречаются рано в жизни и состоят из скопления заполненных липидом макрофа гов (пенистые клетки) и скопившейся волокнистой ткани на инти ме (внутренняя оболочка сосудов). В общем, эти жировые прожилки сами по себе представляются не особенно опасными; однако, они могут способствовать образованию волокнистых бля шек. Волокнистые бляшки представляют собой выпуклые повреждения на интиме. Эти бляшки состоят из центральной сердцевины внеклеточного липида и остатков некротических клеток и покрыты слоем гладких мышечных клеток и богатой коллагеном внеклеточной матрицы. Это делает волокнистую бляшку очагами, местом суженного кроветока в артерии. Волокнистая бляшка характерна для прогрессирующего атеросклероза. Осложненная бляшка представляет собой обызвествленную во локнистую бляшку, место тромбоза, некроза и язв. Эта бляшка может быть местом исключительного тромбоза, который стягивает артерию и прекращает кроветок и вызывает сте ноз и недостаточность органа. Место осложненной бляшки может быть также областью ослабленной артериальной стенки, которая может лопнуть, вызвав анеруризм или кровоте чение. Одна теория, объясняющая развитие атеросклероза, характеризуется как гипоте за "ответ на повреждение". Согласно этой гипотезе, эндотелиальные клетки сосудов, выстилающие артерию, подвергаются острому, повторному острому или хроническому повреждению, приводяще му к дисфункции эндотелиальных клеток и в некоторых случаях отмиранию клеток, вследствие чего обнажаются подстилающие срединные и соединительно-тканевые ложа. Это наруше ние непрерывной системы эндотелия может вызвать адге зию и агрегацию кровяных пластинок с образованием микротромбов. Эти явления могут задействовать факторы, которые могут сти мулировать разрастание клеток, миграцию клеток и производство внеклеточных матричных соединений, все из кото рых могут внести вклад в процесс ненормального восстановления. Хотя это восстановление исправляет непосредственный разрыв системы, повторные воздействия в те чение продолжительного периода времени могут приводить к развитию ате росклеротической бляшки в этом месте, давая пример несовершенного, неэффективного и несоответствующе го восстановления ткани в ответ на первоначальное повреждение. Существует много факторов риска, которые способствуют это му атерогенному ответу, эти факторы включают: гиперлипидемию (гиперхо лестеринимию и триглицеринимию), гипертензию, курение сигарет, гиперглицемию и сахарный диабет, тучность, сидячий образ жизни, стресс и семейную историю сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время лечение атеросклероза ограничено применением лекарств, понижающи х хо лестерин и триглицерид, с целью модуляции гиперлипидемии, а также многочисленными терапиями, предназначенными для воздействия на тромбоз, связанный с атеросклерозом (т.е. аспирин). Также предписывается изменение образа жизни для исключения факторов риска, способствующи х нарушению сосудов. В настоящее время нет методов лечения, которые бы воздействовали на процесс дефектного восстановления ткани. IV. Патологии легких Общий термин "инфильтрующий" (означает диффузию внутрь и скопление в ткани тех веществ, которые являются либо чужеродными для нее, либо эндогенными веществами, которые угнетают нормальную функцию. Например, инфекции (бактериальная пневмония) вовлекают иммунные или воспалительные клетки в межальвеолярное пространство или вызывают инвазивное распространение неопластических клеток в легкое, эти клетки являются чужеродными для нормальной легочной структуры. В других случаях эндогенные вещества, та кие как гиалиновая мембрана, волокнистая матрица, разрастание нормальных альвеолярных и бронхиальных эпителиальных клеток скапливаются во внутриальвеолярном пространстве, приводя к дисфункциональным фокусам в легком. В большинстве случаев легкое способно само восстанавливаться без стойких вредных остаточных явлений; однако если повреждение является по своей природе повторным острым или хроническим, то увеличивающееся число нефункционирующи х повреждений (дефектное, неэффективное или несоответствующее восстановление) начинает вызывать недостаточность легочной функции. Пато генез этой болезни очень похож на патогенез, описанный для печени, почки и стенок сосудов. Как в случае печени и почки, первичная ткань, которая отвечает на повреждение, – это эпите лий. Ответ эпителия направлен на быстрое устранение ущерба, причиненного поверхности раздела альвеолакапилляр путем производства волокнистой матрицы (коллагеновая и гиалиновая мембрана) и гиперпластического распространения клеток. Эта новая структура, восстанавливая барьер между воздушным (альвеолярным) и циркуляционным (капиллярным) пространствами, неспособно избирательно посредничать в обмене газами с той же эффективностью, что и нормальная ткань. Основным последствием аккумулированного ущерба и недоста точности легкого является гипоксия важнейших ор ганов и их отказ. Инициирующие или предшествующие патологии диффуз ной инфильтрационной легочной болезни многочисленны и приведены в сокращенной форме: инфекции, такие как вирусные (грипп, CMV и т.д.), бактериальные (микоплазма, стрептококковые, стафи лококковые и т.д.), паразитарные (шистосомоз, Pneumocstis carinii, филариатоз и т.д.), 10 37212 грибковые (гистоплазмоз, кандидоз и т.д.); причины, связанные с профессиональной деятельностью, такие как минеральные пыли и химические пары; новообразова ния; врожденные и семейные патологии, такие как муковисцидоз; болезни обмена веществ, та кие как уремический пневмонит и гиперкальцемия; физическая травма: болезни кровообраще ния, такие как тромбоэмболический и легочный отек; иммунологические болезни, та кие как аллергическая пневмония; и коллагеновые болезни, такие как склеродермия, ревматоидный артрит, SLE и т.д. Лечение диффузной инфильтрационной легочной болезни является поддерживающим в отноше нии наведенных гипоксичных осложнений и лечением стимулирующи х заболеваний. Лечение самого процесса дефектного восстановления большей частью ограничено назначением кортикостероидов, что во многих случаях дает лишь частичный эффект, при этом необхо димо проявлять осторожность, чтобы не вызвать нежелательных последствий от применения стероидов. V. Пато логии, вызываемые восста новительной реакцией на воспалительные повреждения Воспаление является важной и благо творной реакцией орга низма, направлен ной на то, что бы уничто жить вторгшие ся пато ге ны (через иммун ную систему) и вывести из организма мертвые или не функ циональные тка ни или остатки. Однако, при некото рых обстоятельствах эта систе ма становится неконтролируе мой и воспалительные процессы повреждают нормальную ткань. Это по вреждение может приводить к реакции несо вершен ного восстановления. Часто , эта реакция де фектного во сста новления инициируе т воспаление, и воз никает порочный круг, ко то рый приво дит ко все боль шей и большей дисфунк ции. Несколько примеров это го хро нического раз руши тель ного круга приве дены выше. Др угие примеры случаев, когда болезнь, инициированная воспалением, вызывает реакцию несовер шен ного восстановления, – это мыше чная дистрофия, ск леродермия и болезнь ободочной кишки Крона. Радоксифен и избранные аналоги полезны в лечении несовершенного восстановления ткани и органов, поврежденных воспалительным процессом, и также являются предметом настоящего изобретения. Испытания Испытание I Для клинической оценки отбирают от 3 до 12 пациентов, страдающи х бо лезнями, вызывающими увеличивающиеся симпто мы нефротического синдрома. Критериями отбора этих пациентов являются: 1) предпочтительно, постклимактерические женщи ны, 2) пациенты, страдающие от болезней, часто включающи х наведение нефроти ческого синдрома в качестве части патологии болезни, например сахар ный диабет, ге патит В, пациенты Съогрена, принимающие золото для лечения ревматоидного артрита и т.д., 3) пациенты, у которых обнаруживается прогрессирующий рост протеинурии, гипоальбуминемии, гиперлипидемии и отека. Этим пациентам назначалось по 50–600 мг соединения формулы I орально в качестве ежедневной однократной или дробной дозы. Эти пациенты оставались на таком режиме лечения в течение до 12 месяцев и через соответствующие интервалы производилась оценка разви тия их протеинурии, гипоальбуминемии, гиперлипидемии или отека. За положительный результат в этом испытании принималось снижение или обратное развитие этих параметров. Испытание II Отбирают от 3 до 50 пациентов, страдающи х от болезней, о которых известно, что они наводят нефротический синдром, или принимающих лекарства, о кото рых известно, что они наводят нефротический синдром. Критерии отбора этих пациентов: 1) предпочтительно, постклимактерические женщины и 2) пациенты, кото рые ко времени начала этого клинического испытания не демонстрируют объективных признаков нефротического синдрома. Такими пациентами могли бы быть женщи ны в 45–55-летнем возрасте, страдающие сахарным диабетом, но которые еще не проявляют объективных признаков диабетических осложнений, включающи х почечную функцию. Половине этих пациентов да вали плацебо. Другой половине назначали 50–600 мг соединения формулы I, вво димых орально в день в виде однократной или дробной дозы. Эта программа лечения продолжалась 1–5 лет. Как положительный результат в этом испытании оценивается то, что к концу периода испытаний группа, принимавшая лекарство, будет иметь меньше случаев патологий, связанных с нефротическим синдромом, например гиперлипидемии, протеинурии, гипоальбуминемии или отека. Испытание III Пиромицин аминонуклеозидный (РА) нефроз у крысы является хорошо очерченной моделью почечного повреждения/восстановления ("Toxicology of the Kidney", ed. by J.B. Hook and R.S. Gioldstein, Raven Press Ltd., New York, 1993). РА на водит нефротический синдром с избирательной протеинурией, гипоальбуминемией и высоким плазменным холестерином.В течение ранних стадий болезни скорость гломерулярной фильтрации также снижена. Модель разделяет многие клинические и морфо логи ческие находки с гломерулопатией минимальных изменений и очаговым сегментным гломерулосклерозом человека. Эта модель повреждения/восстановления отличается заметным синтезом, отложением и организацией внеклеточной матрицы (ЕСМ), и начинаются исследования с целью изучения возможной полезности этой модели для идентифи кации агентов, которые могут положительно влиять на восстановление ткани. РА (6-ди метиламинопурин, 3-амин-a-рибоза) представляет собой пуриновый антагонист с анти биотической активностью. Лекарство подавляет синтез белка путем воздействия на синтез РНК на уровне рибосомы. В этой модели протеинурия начинается на пятый или седьмой день после однократной внутривенной инъекции 50–100 мг РА/кг ве са тела. Протеинурия достигает пиковых значений в среднем 300–900 мг/24 часа спустя 8– 12 дней и исчезает в течение 3 недель. Гисто логи 11 37212 ческое исследование может обнаружить умеренное набухание гломерулярных висцеральных эпителиальных клеток. Когда возникает протеинурия, эти изменения сопровождаются очаговой утратой покрывающего эпителия снаружи гломерулярной базальной мембраны. Некото рые исследо вате ли (Diamond et al., Kidney Qn ti 33 :917 (1988)) высказали до гадку, что из вестные гисто логи ческие признаки очагово го и се гментного гло мерулонефроза (FSGS) также напоминают ате росклероти ческое повреждение и могут ука зывать на анало гичный пато генез. В ате роге незе ткань внутренней стороны арте рии утолщае тся и со ставляется из васкулярных гладкомышечных кле ток (VSMC), эласти чных и коллаге новых во локон и глюкозаминоглюканов, ле жащи х ни же эндотелия. Эти утолщен ные участки внутренней сто роны артерии содержат изолирован ные макрофа го вые пенистые кле тки, и воз можно, ли пидозаполненные VSMC и на конец появляются оча ги некроза. Сходство FSCG вк лючае т мезангиаль ное расши рение с пролифе рацией мезангиаль ных клеток (MC), на копле ние мезангиальных пенисты х клеток, отложения аморфных оста тков, некроз ткани и воз можный склероз. Гломерулярные MC и VSMC весь ма близки между со бой в отношении происхож дения, микроскопической анатомии, ги стохи мии и сократи мости . Мо дель острого 14-дневного повреждения почки Используют са мок крыс Sprague Dawley с уда ленными яичниками, весом от 200 до 250 грамм. Животных помещают в мета болические клетки на время эксперимента с отбором мочи каждые 24 часа для измерения общей концентрации белка в моче и объема почечной экскреции. Крыс вначале анестезируют кетамином /(Rompun) (ксилазин) (0,2 мл 1:2 смеси, внутримышечно) и им делали внутривенную инъекцию пуромицинаминонуклеозида (РА) [75 мг/кг, Sigma, партия № 90Н4034], вводимую перорально в 2,9 мл фи зиологического раствора в течение 5-минутного периода в хвостовую ве ну, используя компактный инфузионный насос Harvard, оснащен ный 5-миллилитровым шприцем при установке насоса на 9 (приблизительно 2,9 мл/5 минут). Жи вотным вводят, начиная со дня 0 по день 13, дозы соединения формулы I или 17 а-этинил-эстрадиол (Sigma, Е–4876, партия № 112Н0765) в 20% циклодекстрине. Анализ мочи на белок: Объемы мочи от каждой крысы ежедневно записывают и о тбирают, и замораживают 1-миллилитровый образец. Для определения концентрации белка в мочи выбирают белковую пробу Пиерса ВСА. Этот метод высокочувствителен для спектрометрического определения концентрации белка. Стандартная кривая готовится путем разбавления стандартного раствора BSA (1 мг/мл, Пиерс) физиологическим фосфатным буферным раствором Дальбекко (D–PBS) (Gibco). Используя многоканальную пипетку, стандартный раствор разбавляют в отношении 1:2 в двойные лунки по всему гибкому 96-луночному планшету Фалькона 3911 Микротест III, заканчивая процедуру с окончательной концентрацией 7,81 мкг/мл. Образцы мочи о ттаи вают и внача ле разбавляют в соо тношении 1:5 в план ше та х Фа лькона, используя D–PBS. Образцы закла дывают в двой ные ячейки и повторно суспенди руют в соотноше нии 1:2 по все му планше ту. Произ водят смесь разбавлений, заканчивая процедуру с конечным разбавлением 1:320. 10 мкг каждого разбавлен ного образца отбирают из микротитрационного планше та Фа лькона, используя много канальную пипетку, и до бавляют к плоскодонному план ше ту Им мулон 2 для це лей роста и прочиты вания. Готовят рабочий реактив на белок путем соединения 50 частей реактива А(ВСА) с 1 частью реактива В(ВСА) (поставляются в аналитическом наборе Пиерса). 200 мкг рабочего реакти ва прибавляют к содержимому каждой ячейки планшета Иммулон. Планшеты закрывают и заворачивают в алюминиевую фольгу и инкубируют при 60оС в течение 30 минут. Планшеты прочитывают на автоматическом микропланшет-ри дере Био-Тек, сопряженном с персональным компьюте ром Макинтош SE/30 при спектральной поглощающей способности 570 нм. Получают и подсчитывают данные, используя программное обеспечение Дельта Софт Элайза Аналисис, версия 2,9В, поставляемое фирмой БиоТек Инструментс. Гисто логия – Подсчет GN : На 14-й день берут у животных кровь через глазную впадину, живо тных умерщвляют угле кислым газом и вынимают почки, кото рые обрабатывают для гисто логи ческого анали за. После 24-часо вой фиксации почки обрабаты вают и ук ладывают в парафин . Де лают сре зы поперечного се че ния каждой почки (приблизительно 3 мкм), окраши вают ге матокси лином и эозином, и 30 клубочков/крыса оценивают со гласно сле дующим крите риям: (1+) Поврежде но 25% почечных клубочков; повреждение минимальное; расширение матрицы отсутствуе т или не большое. (2+) Поврежде но 25–50%; повреждение уме ренное; существенное уве личе ние или уменьше ние насы щен ности клетками; воз можны сраще ния оболочки/клубочек; коллапс некото рых капиллярных по лостей; утолщен ные ба зальные мембраны; в обо лочке могут бы ть обнаружены белковые капельки. (3+) Повреждено 51–75%; повреждение существенное; даль нейший рост мезангиальной матрицы; склероз; обшир ный коллапс капиллярных по лостей с за хватом аморфного ма териала. (4+) 76– 100%; сер ьезное разруше ние; в боль шинстве случаев почечные клубочки, по-ви димому, нефунк циональны или омертве вшие; обшир ный склероз или ли зис. Полулун ное образова ние (определяемое как четы ре или более соприкасающи хся эпителиальных клетки капсулы Боумена) повы шает сче т на +1 . Общий счет на почку оп реде ляется ум ножением сте пени повреждения (от +1 до +4) на процент по чечных клубочков с той же сте пенью повреждения и сложением отдельных резуль та тов в общую сум му. Окончатель ный счет GN получают сло жением результа тов по двум почкам. Иммуногистохимия PCNA и индекс пролифе рирующих клеток (PCI) 12 37212 Идентифи кация PCNA (Ядерный анти ген пролиферирующи х клеток) – положительных пролиферирующи х клеток осуществляется с помощью моноклонального мыши ного анти-PCNA антитела (Chemicon, № МАВ424) и системы мечения биотин-стрепта видин-хрен обыкновенный-пероксидазой (KPL № 710018) с диаминобензидином в качестве хромогена. PCI определяется подсчетом положительных клеток/клубочек в каждом из 30 клубочков на почку и затем вычислением среднего PCI/крыса. Не делается различия между мезангиальным, эндотелиальным или эпителиальным типом клеток. Активность соединений формулы I иллюстрируется уменьшением повреждения почки или указанием на такое уменьшение, как определено выше. Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 13