Засіб для пригнічення здатності до зачаття у жінок

1 Применение соединения формулы FOCH]CH,-N или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в качестве средства для подавления способности к зачатию у женщин 2 Применение по п 1, отличающееся тем, что указанное соединение является хлористоводород ной солью 3 Применение по п 1, отличающееся тем, что назначение указанного соединения является про филактическим О Женщины, желающие предохраниться от наступления беременности, широко используют контрацептивные методы, включающие введение химических веществ Такие методы контролируют способность к зачатию через различные биологические механизмы Среди использующихся в настоящее время химических методов контропя оплодотворения наиболее важными являются методы, действующие следующим образом a) подавление овуляции путем ингибирования секреции гонадотропина, b) изменение репродуктивных путей женщин для предупреждения миграции спермы в место оп лодотворения или, если оплодотворение уже име ло место, блокирование приживления зиготы (нидации), c) сперглатоцидная активность, или d) средство, вызывающее аборт Наиболее известными, химическими контра цептивными агентами являются оральные контра цептивы Существуют два типа агентов a) эстроген в комбинации с прогестином, и b) один прогестин Контрацептивы комбинированного типа первоначально действуют путем подавления овуляции с помощью отрицательной обратной связи для пре дупреждения секреции гонадотропина (LH и FSH) гипоталамусом, изменения репродуктивных путей также могут способствовать эффекту неоплодотворения Такие изменения включают изменения в слизи шейки (которые увеличивают трудность миграции спермы) и в эндометрии (которые уменьшают вероятность нидации) Действие одного прогестина в очень низкой пероральной дозе ("минипилюли") проявляется первоначально во включении изменений в репродуктивных путях у женщин, но также может иметь место и подавление овуляции Хотя оральные контрацептивы являются высоко эффективным средством, их использование связано с неприятным побочным действием (таким как тошнота, депрессии, увеличение веса и головные боли) и повышенным риском хронических заболеваний (таких как тромбоэмболия, паралич, инфаркт миокарда, аденома печени, болезни желчного пузыря, гипертония) Также учащаются нарушения свертываемости системы крови (такие как кровотечения, кровоизлияния под кожу, аменорея) Введение одного прогестина вызывает повышение случаев изменений менструальной функции (обильные и длительные месячные) Другие химические методы предупреждения зачатия включают введение эстрогенов после по о < 27491 лового сношения (например диэтилстилбестроп, антипрогестины или этинилэстрадиол) для предупреждения нидации или введение простагландинов. действующих как средство, вызывающее аборт Оба этих метода ограничиваются экстренными ситуациями Все еще на очень ранних стадиях развития находятся иммунологические методы (вакцинация) и методы, включающие прямой контроль выделения LHRH из слизистой с помощью агонистов или антагонистов LHRH Другой группой химических контрацептивных препаратов являются местные слерматоцидные средства, такие как ноноксиноп или октоксинол. которые помещают во влагалище непосредственно до полового сношения в виде кремов, пены, желе или суппозиториев Сперматоцидное действие происходит во влагалище или в другом месте в репродуктивных путях В последнем случае сперматоцидное вещество или адсорбируется на мембранах спермы, или транспортируется в матку при ее сокращении Сперматоцидные методы совершенно ненадежны для предотвращения беременности и являются неудобными для использования Из вышеприведенного очевидно, что имеющиеся сейчас методы предотвращения зачатия не отвечают требованийм по различным причинам. Хотя большинство женщин используют практику предотвращения беременности, несмотря на ее недостаточность, в медицине существует потребность в новых методах Это изобретение предлагает методы подавления способности к зачатию у женщин, включающие введение женщинам эффективного количества соединения формулы I (I) и его фармацевтически приемлемых солей и сольватов Данное изобретение основано на том, что соединения формулы I пригодны для подавления способности к зачатию у женщин Методы, предложенные этим изобретением, включают введение женщинам ралоксифена или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в дозе, эффективной для подавления способности к зачатию Термин ингибирование способности к зачатию включает снижение способности к зачатию и, кроме того, включает снижение вероятности того, что женщина способна родить в течение введения и некоторое время поспе введения Это включает любой период времени, в течение которого уменьшается способность к зачатию По существу настоящий метод вкпючает как медицинское терапевтическое так и/или профилактическое лечение, соответственно Ралоксифен являющийся гидрохлоридом соединения формулы I, как было показано, связы вает эстрогенный рецептор и первоначально считали его мопекулой с функцией и фармакодинамикой. присущей антиэстрогенам, то есть блокирующей способность эстрогенов активировать ткани матки и экстроген-зависимый рак грудной железы Действительно, ралоксифен в некоторых клетках блокирует действие эстрогенов, однако в других типах клеток рапоксифен активирует те же гены, что и эстроген и оказывает такое ж фармакодинамическое действие, например вызывает остеопороз, гиперлипиимию. Единственным свойством, присущим только ралоксифену, но не эстрогенам, является уникальная активация и/или подавление разнообразных функций гена с помощью комплекса рецептора ралоксифен-эстроген, посредством торможения активации и/или подавления генов комплексом рецепторов ралоксифен-эстроген Поэтому, хотя ралоксифен и эстроген используются и конкурируют по одному и тому же рецептору, фармакологический результат регулирования гена этими двумя веществами нелегко предсказать и он является индивидуальным для каждого В большинстве случаев соединение смешивается с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями, прессуются в таблетки или делается в виде эликсиров или растворов для обычного перорального введения или для внутримышечного или внутривенного введения Соединения могут вводиться трансдермально или внутривагинально и могут приготовляться в виде дозированных форм с постепенным высвобождением активного вещества и т п Соединения, использующиеся в методах настоящего изобретения, могут быть получены по известным методикам, таким как описаны в патентах США № 4133814, 4418068 И 4380635, которые включены сюда в качестве ссылки В основном, исходным соединением способа является бензо[в]тиофен, содержащий 6-гидроксильную и 2-{4-гидроксилфенил) группы Гидроксильные группы исходного соединения защищают, три порции ацилируют, снимают защиту и попучают соединения формупы I Примеры получения таких соединений приведены в патентах США, упомянутых выше Соединения, использующиеся в методах настоящего изобретения образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким разнообразием органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии Такие соли также являются частью этого изобретения Обычные неорганические кислоты, используемые для образования таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную кислоту и другие подобные кислоты Соли также могут быть получены с органическими кислотами такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты Такие фармацевтически приемлемые соли таким образом включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат аскорбат, бензоат, 27491 метоксибенэоат. метилбензоат, о-ацетоксибенэоат, нафталин-2-бензоат бромид, изобутираг. фєнипбутират, (і-гидроксибутират, бутин-1 4-диоат. гексин-1,4-диоат, капринат. каприлат, хлорид циннамат, цитрат, формиат, фумэрат, гликоллат, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, гидроксималеат малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, двухэамещенный фосфат, однозамещенный фосфат, метафорфат, пирофосфат, пролиолат, пропионат, фенилпропионат салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат. бензолсульфонат, п-бромбензолсульфонат хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и другие подобные Предпочтительной сопью является гидрохлорид Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты образуются обычно реакцией соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты Реагенты обычно взаимодействуют в растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол Соли обычно высаживаются из раствора в течение приблизительно от 1 часа до 10 дней и могут быть выделены фильтрацией или отгонкой растворителя обычными способами Основания, обычно используемые для образования солей, включают гидроокись аммония и гидроокиси щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты, так же как и алифатические и первичные, вторичные и третичные амины, алифатические диамины Особенно пригодные основания для получения солей включают гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин. Фармацевтически приемлемые соли в большинстве случаев имеют более высокие характеристики растворимости в сравнении с соединениями, из которых они получены, и таким образом час'го более доступны для получения форм применения в виде жидкостей или эмульсий. Фармацевтические композиции могут быть получены по известным в данной области методикам. Например, соединения могут быть смешаны с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями и приготовлены в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков «других подобных. Примеры эксципиентов, разбавителей и носителей, пригодных для таких препаративных форм, включают следующие наполнители, такие как крахмал, сахара, маннитол и кремнийсодержащие производные, связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатина уі поливинилпирролидон, увлажняющие агенты, такие как глицерин, разрыхляющие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия, агенты для замедления растворения, такие как парафин, ускорители ресорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные агенты, такие как цетиловый спирт, моностеарат глицирина, адсорбирующие агенты, такие как каолин и бентонит; и смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли Соединения также могут приготавливаться в виде эликсиров или растворов для удобного перорального введения или как растворы для парентерального введения, например внутримышечного, подкожного или внутривенного введения Кроме того, соединения хорошо подходят для препаративных форм с постепенным высвобождением вещества и т д Композиции могут быть получены так, что они высвобождают активный ингредиент только или предпочтительно в отдельных частях кишечного тракта, возможно за некоторый период времени Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут быть приготовлены, например, из полимерного вещества или парафинов Определенные дозы соединения формулы I, необходимые для подавления способности к зачатию у женщин, согпэсыо настоящему изобретению зависят от физического состояния пациентов, способа введения и других факторов, которые оценивает лечащий врач Общепринятые эффективные суточные дозы составляют от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг/день и более обычно от приблизительно 50 до приблизительно 200 мг/день Такие дозы вводят пациентам от одного до трех раз в день Преимущественно соединение вводят перорально Для таких целей пригодны следующие пероральные формы Композиции Композиция 1: Желатиновые капсулы Твердые желатиновые капсулы получают при использовании следующих ингредиентов Ингредиенты Ралоксифен Крахмал, NF Крахмал,свободнопересыпающийся порошок Силиконовое масло, 350 сан тистокс Количество (мг/капсула) 0,1-1000 0650 0-650 0-15 Ингредиенты смешивают, просеивают через сито с размером отверстии № 45 меш US и заполняют твердые желатиновые капсулы Примеры капсульных композиций включают следующие Композиция 2: Капсулы ралоксифена Ингредиенты Количество (мг/капсула) Ралоксифен 1 Крахмал. NF 112 Крахмал, свободнопересыпающийся порошок 225,3 Силиконовое масло, 350 сантистокс 1,7 Композиция 3: Капсулы ралоксифена Ингредиенты Количество (мг/капсула) Ралоксифен 5 Крахмал, NF 108 Крахмал, свободнопересыпающийся порошок 225,3 Силиконовое масло, 350 сантистокс 1,7 27491 КОМПОЗИЦИЙ 4 Капсулы ралоксифена Ингредиенты Количество (м г/кап сула) Рапоксифен 10 Крахмал, NF 103 Крахмал,свободнопересыпающийся порошок 225,3 Силиконовое масло, 350 сантистокс 1,7 Композиция 5: Капсулы ралоксифена Ингредиенты Количество (м г/капсула) Ралоксифеи 50 Крахмал, NF 150 Крахмал, свободнопересыпающийся порошок 397 Силиконовое масло, 350 сантистокс 3,0 Специфические композиции, приведенные выше, могут быть изменены если необходимо. Композиции в виде таблеток получают при использовании следующих ингредиентов. Композиция 6: Таблетки Ингредиенты Количество (мг/таблетка) Ралоксифен 0,1-1000 Целлюлоза, микрокристаллическая 0-650 Двуокись кремния, тонкоизмельченная 0-650 Стеариновая кислота 0-15 Компоненты смешивают и прессуют в форме таблеток. Или же, таблетки, каждая содержащая 0,11000 мг активного ингредиента, приготовляют следующим образом: Композиция 7: Таблетки Ингредиенты Количество (мг/таблетка) Ралоксифен 0,1-1000 Крахмал 45 Целлюлоза, микрокристаллическая 35 Попивиниппирролидон (как 10% растаор в воде) 4 К а рбокси метил целлюлоза натрия 4,5 Стеарат магния 0,5 Тальк 1 Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито № 45 меш U S. и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с образовавшимся порошком, затем просеивают через сито с отверстиями № 14 меш U.S. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50-60°С и просеивают через сита с отверстиями № 18 меш. Карбоксиметилцеллюлозу натрия, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сита № 60 меш, добавляют к гранулам, смешивают и прессуют в таблетки на специальном оборудовании. Суспензии, содержащие каждая 0,1-1000 мг медикамента на 5 мл дозу, приготовляют следующим образом. Композиция 8; Суспензии Ингредиенты Количество (мг/5 мл) Ралоксифен 0,1-1000 мг Ка рбокси метил целлюлоз а натрия 50 мг Сироп 1,25 мг Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Отдушка по виду Краситель по виду Очищенная вода до 5 мл Активный компонент просеивают через сита № 45 меш U. S , смешивают с карбоксиметилцелпюлозой натрия и сиропом до образования однородной пасты. Отдельно смешивают раствор бензойной кислоты, отдушку, краситель, разбавляют некоторым количеством воды и прибавляют с перемешиванием к полученной ранее пасте. Нужное количество воды затем прибавляют до требуемого объема. Методика анализов Анализ 1 Группу от 5 до 50 молодых взрослых неоплодотворенных самок крыс весом 200-230 г каждая подразделяют на группы с одинаковым числом крыс. Одна группа служит в качестве контрольной группы, а другая группа является экспериментальной группой, каждая такая экспериментальная группа получает ралоксифен в определенной дозе Ралоксифен готовят в кукурузном масле так, что ежедневное введение составляло 0,1 мл растворителя. Требуемое количество ралоксифена в растворителе вводится ежедневно подкожно каждой крысе определенной группы. Или же, введение может быть, проведено через желудочный зонд или внутримышечно. Контрольная группа получает только растворитель. Введение растворителя или комбинации растворителя и ралоксифена продолжается ежедневно в течение 15 дней. На 5-ый день проведения опыта к каждой группе прибавляют одного или двух взрослых самцов крыс весом по крайней мере 250 г, половое сношение продолжается до тех пор пока на 15 день опыта самцы крыс не удаляются из группы. Каждая группа самок крыс затем выдерживается еще дополнительно 7 дней, после чего крысы умерщвляются и изучаются на присутствие жизнеспособного зародыша. Количество беременных животных к количеству животных в группе, умноженное на 100 составляет процентное соотношение беременности (PRP). Соединение считается активным, если PRP равняется от 0 до 20%, если PRP - 40%, то соединение обладает предельной активностью, если PRP - выше, то соединение неактивно. Анализ 2 Группу от 5 до 50 молодых взрослых неоплодотворенных самок крыс весом 200-230 г каждая, подразделяют на группы с одинаковым числом крыс. Одна группа служит в качестве контрольной группы, другая группа служит экспериментальной группой. Мазки из влагалища берут у самок ежедневно до тех пор, пока не найдут спермовые и вагинальные пробки, что совпадает с периодом течки и рассматривается периодом беременности. Самцы крыс удаляются и экспериментальным группам крыс вводят ралоксифен пероральным путем, внутримышечным ипи подкожным способом. Введение проводят ежедневно в течение 12 дней беременности, затем все самки крыс умерщвляются и исследуются на присутствие мест имплантации Соединение считается активным, если PRP, как указано выше, составляет 60% или ниже. Полезность соединений, здесь описанных. показана проявлением активности по крайней мере в одном из вышеприведенных анализов. 27491 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122)3-72-89 (03122)2-57-03