Засіб для пригнічення дисфункціональної маткової кровотечі

1. Применение соединения, имеющего формулу OCH2CHj—R* 0 или" -C-Ar где Аг является фенилом, необязательно замещенным; Яг выбирают из группы, состоящей из пирролидино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата; для подавления дисфункционального маточного кровотечения. 2. Применение по п. 1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что указанное соединение является его хлористоводородной солью. 3. Применение по п. 1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что указанное .соединение применяют для профилактики. 4. Применение по п. 1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что указанное соединение представляет собой ON (I) OR где R1 и R3 независимо представля0 N он ют собой водород, -СН3, -С~С^С& алкил или его хлористоводородную соль. Дисфункциональное маточное кровотечеяие является общей клинической пробле мой а гинекологии. Любая женщина может страдать от этого в репродуктивном и более О 26771 позднем возрасте. Дисфункциональное кровотечение характеризуется меноррагией (чрезмерное циклическое кровотечение более чем или равное 80 мл/цикл) (Gleesen et a!.. Eur J. Obstet Gynecol Reprod. Bio!., 1993, 48(3), 207-214), метроррагией (ненормальная частота циклов), кровотечением в дополнение к нормальным циклам, или кровотечением без нормальных циклов. Возможные причины ненормального кровотечения многочисленны и включают физиологический переход (например, менопауза), беременность, внутриматочную карциному, или фибромиому, и таким образом диагноз дисфункциональное маточное кровотечение должен быть поставлен после тщательного исследования, чтобы исключить эти другие факторы (Galle et al., Postgrad Med , 1993, 93(2), 73-76). В большинстве случаев дисфункциональное маточное кровотечение связано с ановуляцией (Bayer et a!.. JAMA, 1993, 269(14), 1823-1828). Ановуляторное кровотечение - частое явление в пубертатном и перименопаузном периодах и обусТерапия ловлено физиологическими причинами, вероятно изменением эстрогенных уровней (Там же). Однако кровотечение может быть вызвано хронической ановуляцией как 5 следствие беспрепятственной эстрогенной секреции, вызывающей внутри маточную пролиферацию, и связано с повышенным риском внутри маточ ной карциномы {Там же). Несоответствующие эстрогенные уров10 ни, либо избыточный уровень эстрогена, либо эстроген, не компенсируемый соответствующим уровнем прогестагена (прогестерона), считаются вероятной причиной многих случаев дисфункционального 15 маточного кровотечения. Лечение ановуляторного кровотечения обычно имеет целью снижение кровотечения, и в частности остановку сильного кровотечения, предотвращение рецидива, 20 кровотечения, и предупреждение длительных осложнений (Там же). Первоначальные подходы к лечению являются лекарственными, а области и ограничения доступных вариаций сведены 25 в таблицу. Цель(Цели) Органичение (я) 1)GnRH Анонисты1 Блокирует эстрогенную секцию на уровне гипофи я -центральной нервной системы • Путем инъекции •Ускоряет остеопороз •Ограничена дооперационным применением •Побочные эффекты 2) Циклические оральные прогестагены23 Корректирует эстрогенпрогестагенное соотношение •Ограниченная эффективность •Побочные эффекты 3) Нестероидные противовоспалительные агенты Локальные внутри маточные действия •Ограниченная эффективность •Неспецифический агент •Побочные эффекты •Thomas et al., Gr. J. Obstel Gynaecol, 98(11), 1155-1159 (1991). Traser, Aust N2. J. Obstel Gynaecol, 30(4), 353-356 (1990). 3 Bonduelle, Postgrad Med. J., 67 (791), 833-836 (1991). 2 лагоприятным исходом до 20% (Fraser, Когда эти терапии не имеют успеха, Supra; Hellen, Histopathology, 1993, 22 (4), обычно показано оперативное вмешательст361-365) Значительная часть из 500,00 во. Таким оперативным вмешательством обычно является или удаление эндомет- 55 операций по удалению матки, осуществляемых ежегодно в США, проводится для рия, или удаление матки (гистерэктомия), лечения дисфункционального маточного но эти процедуры связаны со значителькровотечения (Penno, Supra) ными расходами и побочными эффектами Метод подавления дисфункционально(Thomas et al., Supra; Penno, Acta Eur Ferti, го маточного кровотечения предусмагри1990, 21 (6), 313-317), некоторые с неб 26771 вает назначение нуждающейся в этом женщине эффективного количества соединения, имеющего формулу: 5 10 где R1 и R2 независимо представляют со- 15 бой водород, -СН3, 9 0 м -С-(С,-С 6 алкил) или -С- Аг, где Аг является фенилом, возможно замещенным; R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидина, гексаметиленамино, и пиперидино; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Настоящее изобретение касается открытия, состоящего в том, что соединения формулы (1) являются полезными для подавления дисфункционального маточного кровотечения. Способы лечения, предлагаемые этим изобретением, осуществляются на практике путем назначения женщинам дозы соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которая эффективно подавляет дисфункциональное маточное кровотечение. Термин "подавление дисфункционального маточного кровотечения" включает снижение частоты и/или объема кровотечения, будь то в пределах или вне" нормального цикла, либо в отсутствии цикличности, либо в связи с ненормальной цикличностью, или подавление метроррагии. Кроме того, настоящий метод включает применение лекарства как в терапевтических, так и/или в профилактических целях, смотря по необходимости. Было показано, что ралоксифен, или хлористоводородная соль, соединения формулы (І), в которой R1 представляет собой водород, R2 - 1-пиперидинил и R3 - водород, связывает рецептор эстрогена. Первоначально полагали, что он является молекулой, имеющей функцию и фармакологию антиэстрогена в том, что он блокирует способность эстрогена активировать ткань матки и эстроген-зависимые карциномы молочной железы. И действительно, ралоксифен препятствует дейст 20 25 30 35 40 45 50 55 вие эстрогена в некоторых клетках, однако, в других типах клеток ралоксифен активирует те же самые гены, что и эстроген, и обнаруживает ту же самую фармакологию, например, остеопороз, гиперлипидемию. Теперь найдено, что уникальный профиль ралоксифена, отличающийся от профиля эстрогена, обусловлен своеобразной активацией и/или супрессией разнообразных генных функций посредством ралоксифен-эстроген рецепторного комплекса в противоположность активации и/или супрессии генов посредством эстроген-эстроген рецепторного комплекса. Поэтому, хотя ралоксифен и эстроген, конкурируя из-за него, утилизируют тот же самый рецептор, фармакологический исход генной регуляции этих двух трудно предсказуем и уникален для каждого. Обычно, соединение включают в рецептуру с общими наполнителями, растворителями и носителями, и прессуют в таблетки, или включают в рецептуру эликсиров или растворов для удобного орального применения, или вводятся внутримышечно или внутривенно. Соединения могут вводиться через кожу или интраваги-. нально, и могут входить в состав лекарственных форм с замедленным высвобождением и т.п. Соединения, используемые в способах согласно данному изобретению, могут быть изготовлены согласно существующим методикам, таким как детально описаны в патентах США №№ 4133814, 4418068 и 4380635, все они включены здесь в качестве ссылок. В общих чертах, процесс начинается с бензо[Ь]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2(4~гидроксифенил)-группу. Гидроксильные группы исходного соединения защищены, третья позиция ацилируется и с продукта снимается защита для получения соединений формулы (I). Примеры приготовления таких соединений указаны в патентах США, обсужденных выше. Термин "фенил, возможно замещенный", включает фенил или фенил, замещенный один раз или дважды С,-С6 алкилом, C t -C 4 алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором, или три(хлор- или фтор)метилом. Соединения, используемые в способах данного изобретения, образуют фармацевтически приемлемые кислотные и основные соли присоединения с разнообразными органическими и неорганическими кислотами и основаниями и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацев 26771 тической химии. Такие соли составляют также часть данного изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для получения таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобные. Могут также быть использованы соли, полученные из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые моно- и дикислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Такие фармацевтические приемлемые соли таким образом включают ацетат, фенилацетат, трифтороацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлоробензо'ат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, оацетоксибензоат, нафтален-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, р-гидроксибутират, бутен-1,4-диоат, гексин-1,4диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, никотинат, изоникотииат, нитрат, оксалат, фталат, терафталат, фосфат, вторичный кислый фосфат, первичный кислый фосфат, метафосфат,пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пи,росульфат, сульфит, бисульфит, сульфо"нат, бензол-сул ьфонат, п-бромбензолсульфонат, хлорбензол сул ьфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтан сул ьфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин2-сульфонат, п-толуол сул ьфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобные. Предпочтительной является хлористоводородная соль. 5 10 15 20 25 30 35 40 Фармацевтические приемлемые кислотные соли присоединения, как правило, 45 получают реакцией -соединения формулы (I) с эквймолярным или избыточным количеством кислоты. Реагирующие вещества обычно смешивают во взаимном растворителе таком как диэтиловый эфир или 50 бензол. Соль обычно осаждается из раствора за период от 1 ч до 10 дней и может быть выделена фильтрацией, или растворитель может быть отогнан обычными способами. 55 Основания, обычно используемые для получения солей, включают гидроокись аммония и гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты, а также алифатические и первичные, вто 8 ричные и третичные амины, алифатические диамины. Основания, особенно полезные в приготовлении солей присоединения, включают гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин. Фармацевтически приемлемые соли обычно обладают повышенными характеристиками растворимости по сравнению с соединением от которого они произведены, и таким образом являются более доступными для составления лекарств в виде жидкостей или эмульсий. Фармацевтические составы могут быть приготовлены по известным в технике методикам. Например, соединения могут быть смешаны, с обычными наполнителями, растворителями, или носителями, и сформованы в таблетки, капсулы, суспензии, порошки и тому подобное. Примеры наполнителей, растворителей и носителей, которые пригодны для таких составов, включают следующие: наполнители и инертные добавки, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремниевой кислоты, связывающие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин, и поливинил пирролидон; увлажняющие агенты такие как глицерил, дезинтегрирующие добавки, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; замедлители растворения, такие как парафин; ускорители ресорбции, такие как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активные вещества, такие как ацетиловый спирт, моностеарат глицерина, адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция и магния, и твердые полиэтиленгликоли. Соединения могут также быть введены в рецептуру эликсиров и растворов для удобного орального применения или растворов, подходящих для парентерального применения, например внутримышечным, подкожным или внутривенным путями. Вдобавок, соединения хорошо годятся для приготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением и тому подобных. Композиции могут быть составлены так, что они высвобождают активный ингредиент только или преимущественно в каком-либо конкретном участке кишечного тракта, возможно через определенный период времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков. 9 26771 10 Состав 4. Ралоксифеновая капсула, Конкретная доза соединения формулы (I), необходимая для подавления масодержащая следующие ингредиенты, мг/ точного кровотечения согласно данному /капсула: изобретению, будет зависеть от физичесРалоксифен 10 ких характеристик пациента, пути, введе- 5 Крахмал (национальный ния и родственных факторов, которые опфармакологический спраределит лечащий врач. Обычно, принятые вочник) 103 и эффективные ежедневные дозы будут Крахмальный сыпучий поприблизительно от 0,1 до 1000 мг/день и рошок 225,3 более предпочтительно от приблизитель- 10 Силиконовая жидкость но 30 до 600 мг/день. Такие дозировки 350 сСт 1,7 назначают пациенту от одного до приблиСостав 5. Ралоксифеновая капсула, зительно трех фаз каждый день. содержащая следующие ингредиенты, мг/ /капсула: Преимуществом является также то, что 15 Ралоксифе*. 50 соединение применяется оральным споКрахмал (национальный собом. Для таких целей имеются следуюфармакологический спращие оральные лекарственные формы. вочник) 150 Составы Крахмальный сыпучий Термин "активный ингредиент" отно- 20 порошок 397 сится к соединению формулы (I). Силиконовая жидкость Состав 1. Желатиновые капсулы 350 сС : 3,0 Твердые желатиновые капсулы готоСпецифические составы, приведенные вят, используя следующие ингредиенты, выше, могут быть изменены в разумных 25 пределах в соответствии с предлагаемым--/капсул а: Активный ингредиент 0,1-1000 ми вариантами. Крахмал {национальТаблеточный состав, включающий раный фармакологичеслоксифен ІОТОВЯІ, используя приведенкий справочник) 0-650 ные ниже ингредиенты. 30 Крахмальный сыпуСосгаь 6. Таблетки, содержащие слечий порошок 0-650 дующие ині редиенты, мг/таблетка: Силиконовая жидкость Ралоксифен 0,1-1000 350 сСт 0-15 Целлюлоза, микрокристалИнгредиенты смешивают, пропускают лическая 0-650 через сито № 45 меш США и фильтруют 35 Двуокись кремния, в тяжелые желатиновые капсулы. обработанная газом 0-650 Примеры составов ралоксифеновых Стеариновая кислота 0-15 капсул приведены ниже. Состав 2. Ралоксифеновая капсула, Компоненты смешивают и прессуют в содержащая следующие ингредиенты, мг/ 40 таблетки. /капсула: Альтернативно, таблетки, содержащие Ралоксифен 1 каждая 0,1-1000 мг активного ингредиенКрахмал (национальный та, готовят следующим образом. фармакологический спраСоотав 7. Таблетки, содержащие сле45 дующие ингредиенты, мг/таблетка: вочник) 112 Крахмальный сыпучий Активный ингредиент 0,1-1000 порошок 225,3 Крахмал 45 Силиконовая жидкость Целлюлоза, микрокристал350 сСт 1,7 лическая 35 Состав 3. Ралоксифеновая капсула, 50 Поливинилпирролидон содержащая следующие ингредиенты, мг/ (в виде 10%-ного раство/капсула: ра в воде) 4 Ралоксифен 5 Натрий карбоксиметил Крахмал (национальный целлюлоза 4,5 55 фармакологический спраСтеарат магния 0,5 вочник) 108 Тальк 1 Крахмальный сыпучий Активный ингредиент, крахмал и целпорошок 225,3 люлозу пропускают через сито № 45 Силиконовая жидкость меш США и тщательно перемешивают. 350 сСт 1,7 Раствор поливинилпирролидона смеши 26771 11 вают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито № 14 меш. Полученные таким образом гранулы высушивают при 50-60°С и пропускают через сито 18 меш США. Затем карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 США меш добавляют к гранулам, которые, после смешения, прессуют на таблеточной машине, получая таблетки. Суспензии, содержащие каждая 0 , 1 1000 мг лекарственного препарата на 5 мл дозу, готовят следующим образом. Состав 8. Суспензия, содержащая следующие ингредиенты, количество мг/5 мл: Активный ингредиент 0,1-1000 мг Натрий карбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мг Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Корригент На усмотрение изготовителя Красящее вещество На усмотрение изготовителя Очищенная вода До 5 мл 5 10 15 20 25 Лекарственный препарат пропускают через сито № 45 меш США и смешивают 30 с карбоксиметилцеллюлозой натрия и сиропом до образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент, и красящее вещество разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при 35 перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды для получения требуемого объема. 12 Методика испытания Для клинического изучения отбирают по крайней мере пять женщин. Женщины страдают дисфункциональным маточным кровотечением По причине идиосинкразической и субъективной природы изучение этих симптомов включает плацебоконтрольную группу, по тяжести женщины делятся на две группы, одна из которых получает активное вещество данного изобретения, а другая - плацебо. Пациентки оцениваются по характеру их дисфункционального маточного кровотечения (потеря крови, длительность, и т.д.) до начала изучения. Оценки также и/эгут включать "показатели эстрогенности", маточной биопсии, полученные путем гистологической оценки, ультразвуковым, радиографическим методами, с помощью ЯМР или методом компьютерной аксиальной томографии толщины слизистой оболочки матки. Женщины в испытуемой группе получают от 30 до 600 мг лекарства в день оральным способом. Они продолжают эту терапию в течение 3-12 месяцев. В обеих группах ведут аккуратную регистрацию состояния их дисфункционального маточного кровотечения и в конце эти результаты сравнивают. Сравнивают результаты и между членами каждой группы. Результаты каждой пациентки сравнивают с симптомами, сообщенными каждой пациенткой перед началом исследований. Полезность соединений данного изобретения иллюстрируется тем положительным влиянием, которое они оказывают на дисфункциональное маточное кровотечение пациенток. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор М.Самборська Замовлення 529 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53. Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101